胰島素治療課件.ppt

1、胰島素的應(yīng)用,河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 王戰(zhàn)建,內(nèi) 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目標(biāo) 胰島素的結(jié)構(gòu)及分類 胰島素的治療,葡萄糖刺激的胰島素分泌模式：雙相分泌,0 5 100,時(shí)間 (分鐘),第一時(shí)相,第二時(shí)相,胰島素分泌,基礎(chǔ)分泌,高葡萄糖濃度,2型糖尿病患者早期就出現(xiàn)胰島素分泌 第一時(shí)相受損,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,健康者,2型糖尿病,120 100 80 60 40 20 0,30 0 30 60 90 120,時(shí)間(分鐘),30 0 30 60 90 120,時(shí)間 (分鐘),血漿胰島素 (U/ml),120 100 80

2、 60 40 20 0,20 g 葡萄糖,20 g 葡萄糖,血漿胰島素 (U/ml),2型糖尿病的病理生理學(xué)：胰島素一相分泌消失、餐時(shí)分泌不足隨空腹血糖升高而加重,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 15 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 島 素 平 均 濃 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),nmol/L,2型糖尿病自然病程,Glucose

3、(mg/dL),50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病程（年）,Relative Function (%),胰島素抵抗,-細(xì)胞功能障礙,IFG*,糖尿病,難以控制的高血糖,2000 International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota. Used with permission.,UKPDS顯示未用藥患者的自然病程,診斷時(shí)間（年）,B細(xì)胞功能(%),Adapted from UKPDS Group. Di

4、abetes. 1995;44:1249.,N = 376,診斷糖尿病時(shí)B細(xì)胞功能降低超過50% 隨著病程的延長(zhǎng)B細(xì)胞功能逐漸下降,2型糖尿病患者B細(xì)胞功能進(jìn)行性下降,2型糖尿病自然病程中細(xì)胞功能進(jìn)行性下降,診斷,飲食和運(yùn)動(dòng),口服藥物治療,胰島素+/-口服藥治療,強(qiáng)化胰島素治療,細(xì)胞功能,時(shí)間,T2DM 的自然病程中胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，意味著大多數(shù)患者 最終需要胰島素治療。,Type 2 diabetes is associated with serious complications,Diabetic Retinopathy,Leading cause of blindness in a

5、dults1,2,Diabetic Nephropathy,Leading cause of end-stage renal disease3,4,Cardiovascular Disease,Stroke,2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5,Diabetic Neuropathy,Leading cause of non-traumatic lower extremity amputations7,8,8/10 individuals with diabetes die from CV events6,1

6、UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:67

7、2676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,內(nèi) 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目標(biāo) 胰島素的結(jié)構(gòu)及分類 胰島素的治療,糖尿病治療的首要目標(biāo),全面控糖 長(zhǎng)期達(dá)標(biāo) 預(yù)防/延遲并發(fā)癥的發(fā)生,2型糖尿病控制目標(biāo),（亞太地區(qū)-中國(guó)）,良好的血糖控制與糖尿病并發(fā)癥 發(fā)生的相關(guān)情況(DCCT),Relative Risk,Mean HBA1c,DCCT Research Group, 1993,UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12,UKPDS: HbA1c 降低1%的獲益,21%,全部并發(fā)癥,14%,14%,12%,37%,糖尿病相關(guān)死亡,總死

8、亡率,心肌梗死,卒中,微血管病變,21%,內(nèi) 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目標(biāo) 胰島素的結(jié)構(gòu)及分類 胰島素的治療,胰島素的生物活性,胰島素是一種促進(jìn)合成的蛋白質(zhì)類激素 促進(jìn)： 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+進(jìn)入細(xì)胞 肝糖原、肌糖原、脂肪合成和蛋白質(zhì)合成 抑制： 糖原分解 糖異生 脂肪或蛋白質(zhì)分解 酮體產(chǎn)生,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)狀態(tài): 血糖3.9 6.1mmol/L, 分泌1u/1h 高血糖時(shí): 分泌5u/1h 低血糖時(shí):(1.67mmol/L): 停止分泌 內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50% - 60%在肝臟代謝; 門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2-3倍,靜脈的

9、3-4倍 半衰期: 內(nèi)源胰島素 5 min, 靜脈注射外源胰島素 20 min C-P: 5% 在肝臟代謝; C-P半壽期: 11.1 min; C-P外周血濃度是胰島素的5倍,胰島素的分類,動(dòng)物胰島素： 豬胰島素中有1個(gè)氨基酸不同（B30 蘇-丙氨酸） 牛胰島素中有3個(gè)氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體。 A8（蘇-丙）A10（異亮-頡）B30（蘇-丙） 半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。 生物基因工程合成人胰島素：利用生物基因工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。 胰島素類似物 速效

10、類似物 Insulin Lispro、 Insulin Aspart 特慢類似物 Insulin Glargine、Insulin Detemir,按藥效時(shí)間長(zhǎng)短分類,超短效：注射后15分鐘起作用，高峰濃度1- 2小時(shí)（優(yōu)泌樂、諾和銳）。 短效（速效）：注射后30分鐘起作用，高峰濃度2-4小時(shí)，持續(xù)5-8小時(shí)（普通胰島素、諾和靈、優(yōu)泌林、甘舒霖等）。 中效（低魚精蛋白鋅胰島素）：注射后2-4小時(shí)起效，高峰濃度6-12小時(shí)，持續(xù)24-28小時(shí)（諾和靈N、優(yōu)泌林N）。 長(zhǎng)效（魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素）：注射后4-6小時(shí)起效，高峰濃度4-20小時(shí)，持續(xù)24-36小時(shí) 預(yù)混：將短效與中效預(yù)先混合，

11、可一次注射，且起效快（30分鐘），持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16-20小時(shí)。 市場(chǎng)有：30/70（諾和靈30R、諾和銳30） 50/50（諾和靈50R、優(yōu)泌樂50） 25/75（優(yōu)泌樂25）,按胰島素純度分類,結(jié)晶胰島素 純度95%。具有致敏性與抗原性，久用后可引起過敏反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素抗體等。（RI，CZI，NPH，PZI） 純化胰島素 單峰胰島素：純度達(dá)98% 結(jié)晶胰島素進(jìn)行層析剔除含胰蛋白酶的A峰與胰島素原的B峰 單組分胰島素：純度在99%以上（MC） 單峰胰島素經(jīng)離子交換樹脂處理（SP） 人單組分胰島素 結(jié)構(gòu)、功能與人體內(nèi)生胰島素完全一致。故免疫原性最小，效果更好。（HM）,胰島素的分子結(jié)構(gòu),Pro,

12、Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,速效胰島素,Lispro ：B鏈28位脯氨酸與第29位上賴氨酸對(duì)調(diào),Aspart： B鏈28位氨基酸替換為天門冬氨酸,-Asp,Pro,Asp,Thr,gly,Tyr,Ph

13、e,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,甘精胰島素(Glargine),Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,

14、Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Gly,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Arg+,Arg+,Glargine 是 Glycine(甘氨酸)和 Arginine(精氨酸)的組合,內(nèi) 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目標(biāo) 胰島素的結(jié)構(gòu)及分類 胰島素的治療,胰島素適應(yīng)癥,1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥無(wú)效者 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)、心梗等) 嚴(yán)重全身性疾

15、病 (如結(jié)核病) 肝腎功能衰竭 妊娠期糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增 多癥,慢性鈣化性胰腺炎等）,IDF 2005 Global Guideline for Type 2 Diabetes Glucose control: insulin therapy,Initiate insulin therapy before poor glucose control develops, generally when HbA1c has deteriorated to 7.5 % on maximal oral agents. IDF, 2005,在血糖控制欠佳之前就開始胰島素治療

16、，一般是在使用最大劑量口服藥物而HbA1c 仍 7.5%。,基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式,時(shí) 間,餐時(shí)胰島素分泌,基礎(chǔ)胰島素: 分泌占全部胰島素分泌的40-50%，其主要的生理作用是調(diào)節(jié)肝臟的葡萄糖輸出速度 餐時(shí)胰島素: 主要生理作用為抑制肝臟葡萄糖的輸出和促進(jìn)進(jìn)餐時(shí)吸收的葡萄糖的利用和儲(chǔ)存,胰島素劑型的選擇,空腹血糖升高： 睡前應(yīng)用“基礎(chǔ)”胰島素，同時(shí)白天應(yīng)用口服藥，可在晚餐或睡前選用甘精胰島素或NPH 餐后高血糖： 選用速效胰島素，如：Lispro 或Aspart等 空腹和餐后血糖均升高： 選用速效和甘精胰島素聯(lián)合應(yīng)用,胰島素治療方法分類,胰島素常規(guī)治療 胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療 胰島

17、素強(qiáng)化治療 胰島素靜脈治療,1型糖尿病或晚期2型糖尿病的胰島素 常規(guī)治療,胰島素 注射時(shí)間 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前(10-11pm) 方案1 NPH或甘精胰島素 方案2 RI或IA+NPH RI或IA+NPH 方案3 預(yù)混胰島素 預(yù)混胰島素 方案4 NPH NPH,胰島素聯(lián)合治療,指征： 口服降糖藥血糖控制不佳 嚴(yán)重胰島素抵抗（胰島素療效差）繼續(xù)使用口服降糖藥 注意事項(xiàng)： 晚10點(diǎn)后使用中效胰島素或全天應(yīng)用一次長(zhǎng)效胰島素 （甘精胰島素） 初始劑量為0.2 IU/kg 監(jiān)測(cè)血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個(gè)體化),胰島素強(qiáng)化治療,適應(yīng)癥:

18、 1型糖尿病 妊娠期糖尿病 2型糖尿病病人應(yīng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到良好的血糖控制,可考慮強(qiáng)化治療 妊娠合并糖尿病,1型糖尿病或晚期2型糖尿病 胰島素強(qiáng)化治療方案,胰島素注射裝置,Real-Time Insulin Pump System,動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀,正常人動(dòng)態(tài)血糖曲線圖,T1DM，女，18歲 （病程3年）,動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)更容易發(fā)現(xiàn)糖尿病全天血糖的變化特點(diǎn),葡萄糖 mmol/L,四點(diǎn)指血監(jiān)測(cè)-無(wú)低血糖,某2型糖尿病患者,一日兩針胰島素治療,CGMS動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè),某2型糖尿病患者,一日兩針胰島素治療,低血糖,某1型糖尿病患者, MDI治療 CGMS監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)夜間低血糖及多發(fā)低血糖,凌晨1：005：00,CGMS能發(fā)現(xiàn)低血糖發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間,低血糖曲線下面積,Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care，2003，26: