帕金森病及其藥物治療

1、帕金森病及其藥物治療,主要內(nèi)容,概念,帕金森?。≒arkinsons disease，PD），又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 。其主要病理改變?yōu)橐院谫|(zhì)部位為主的多巴胺能神經(jīng)元的進行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi)路易氏包涵體的形成。,病因,發(fā)病機制,尾-殼核,尾核,黑質(zhì),DA能神經(jīng),Ach能神經(jīng),脊髓前角運動神經(jīng)元,DA,Ach,抑制,興奮,相互調(diào)節(jié) 動態(tài)平衡,黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢,基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),震顫,強直,運動遲緩,姿勢步態(tài)異常,協(xié)調(diào)肌與拮抗 肌有節(jié)律交替收縮 靜止性震顫 搓丸樣動作,協(xié)調(diào)肌和拮抗

2、 肌張力均增高 鉛管樣強直 齒輪樣強直 面具臉,肌肉強直，感到肢體僵硬無力 自主運動減少 小寫癥,協(xié)調(diào)運動障礙 猿猴狀姿勢 起步困難 慌張步態(tài),藥物治療,-13級定義為早期， -35級定義為中晚期。 第3班指南分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。,早期帕金森病的治療,疾病一旦發(fā)生將隨著時間的推移而漸進性加重，有證據(jù)提示在疾病早期階段的病程進展較后期階段要快。因此，一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達

3、到療效最佳、維持時間更長而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標。 早期帕金森?。涸绨l(fā)型、晚發(fā)型（時間）,早發(fā)型患者,在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇： 非麥角類激動劑； -抑制劑； 金剛烷胺； 復方左旋多巴； 復方左旋多巴 兒茶酚-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。 若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案、或；若患者由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案；若因特殊工作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則可首選方案或；也可在小劑量應(yīng)用方案、或時，同時小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案。 對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽

4、堿能藥，如苯海索,晚發(fā)型或有伴智能減退的患者,一般首選復方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，具有較多的副作用。,中晚期帕金森病的治療,晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復雜，其中有疾病本身的進展，也有藥物副作用或運動并發(fā)癥的因素參與其中。 對中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運動癥狀；另一方面要妥善處理一些運動并發(fā)癥和非運動癥狀。,運動并發(fā)癥,運動并發(fā)癥：癥狀波動和異動癥 癥狀波動的處理原則,不增加 總劑量,延長作用時間,若已用DR激動劑可嘗試換用另一種,對紋狀體產(chǎn)生持續(xù) 行D

5、A能刺激,避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障有影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥,運動并發(fā)癥,異動癥的治療：又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。 劑峰異動癥：減少每次復方左旋多巴的劑量；若患者是單用復方左旋多巴，可適當減少劑量，同時加用激動劑，或加用comt抑制劑；加用金剛烷胺；加用非典型抗精神病藥如氯氮平；若使用復方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。,異動癥的治療,對雙相異動癥（包括劑初異動癥和劑末異動癥）： 若在使用復方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動癥；加用長半衰期的激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期

6、的comt抑制劑，可以緩解劑末異動癥,異動癥的治療,對晨起肌張力障礙的處理方法： 睡前加用復方左旋多巴控釋片或長效激動劑，或在起床前服用復方左旋多巴常釋劑或水溶劑。,治療藥物分類,抗PD藥,擬多巴胺類藥,MAO-B抑制藥,多巴胺受體激動藥,促多巴胺釋放藥,COMT抑制藥,抗膽堿藥,（一）擬多巴胺類藥左旋多巴,99%在外周 DA 不良反應(yīng) 左旋多巴 1%進入中樞 DA 抗PD作用 特點：1.輕癥較好，重癥較差 2.對肌肉僵直，運動困難療效好，其次震顫 3.對吩噻嗪類（如氯丙嗪）所致的PD無效 4.起效慢（2-3周），最大療效1-6個月 5.劑末現(xiàn)象,脫羧酶,腸、肝,左旋多巴的不良反應(yīng),早期 1.

7、胃腸道反應(yīng) 原因：DA直接刺激胃腸道，興奮延腦嘔吐中樞的D2受體 治療：D2受體阻斷藥多潘立酮（嗎丁啉） 2.心血管反應(yīng)（低血壓，頭暈，心律失常） 原因：作用于血管壁DA受體，擴血管 興奮心臟1受體 治療：受體阻斷藥,左旋多巴的不良反應(yīng),長期 1.運動過多癥 原因：服用大量L-D，DA受體過度興奮 治療：DA受體拮抗藥等 2.開-關(guān)現(xiàn)象 原因：PD發(fā)展導致DA貯存能力下降 治療：L-DA抑制藥緩釋劑等 3.精神癥狀（失眠、焦慮、抑郁） 原因：DA過度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體 治療：非經(jīng)典安定劑氯氮平等,左旋多巴與其他藥物相互作用,與VB6合用：外周不良反應(yīng)加重（多巴脫羧酶的輔酶） 不能與抗精

8、神病藥合用（阻斷DA受體） 與MAO-B抑制劑合用：L-D作用增強 與MAO-A抑制劑：避免合用，可引起高血壓危象，心律失常,復方左旋多巴,L -D+外周脫羧酶抑制劑 卡比多巴，芐絲肼 DA增效藥 提高DA濃度 減少左旋多巴用量 增強左旋多巴療效 減輕外周不良反應(yīng),（二）多巴胺受體激動藥,機制：分子結(jié)構(gòu)與DA相似，能直接 刺激DA受體。,多巴胺受體激動藥,特點： 年齡65歲且認知功能正?；颊呤走x 與左旋多巴合用可減少運動并發(fā)癥 缺點： 更易發(fā)生神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng) 半年內(nèi)療效與左旋多巴相當，但此后不如左旋多巴。,（三）促多巴胺釋放藥,金剛烷胺 作用機制： 1.促進L-DA進入腦循環(huán) 2.促進

9、多巴胺能神經(jīng)元釋放 3.抑制多巴胺的再攝取 4.直接激動多巴胺受體,金剛烷胺,給藥方法 100-200mg，qd- tid，以100mg/d起始，逐漸加量 超過上述劑量無更大的改善，且有增加副作用的可能 腎功能損害者應(yīng)減少劑量 不良反應(yīng) 中樞性：精神錯亂，眩暈，失眠，嘔吐 周圍性：網(wǎng)狀青斑，口干，便秘,（四）MAO-B抑制藥,司來吉蘭 降低腦內(nèi)DA降解，提高腦內(nèi)DA濃度 減少自由基，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD 對MAO-A無作用，不產(chǎn)生高血壓危象 與左旋多巴合用： 減少左旋多巴劑量30左右 降低外周不良反應(yīng) 使開關(guān)現(xiàn)象減少，甚至消失 有利于緩解癥狀，延長生命,（五）COMT抑制藥,代表藥物：恩他卡朋（200mg） 特點： 1 作為復方左旋多巴制劑的輔助用藥 2 與復方左旋多巴同時服用 3 用于存在“劑末現(xiàn)象”的PD患者,（六）抗膽堿藥,機制：阻斷中樞M受體 Ach Ach DA相對平衡 抗震顫麻痹,苯海索（安坦）,特點： 作用弱于阿托品，左旋多巴和金剛烷胺 用于不能耐受左旋多巴的患者 對震顫療效好，對僵直及運動遲緩差 對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效 用