血漿置換對MODS的治療作用 麻醉科#知識參考

1、血漿置換對MODS的治療作用南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科SICU楊哲綜述陳仲清考校多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS )是指機體受到嚴(yán)重損傷、休克、感染后，同時或依次出現(xiàn)兩個以上系統(tǒng)功能衰竭或衰竭的臨床綜合征。 那個死亡率一直很高。 據(jù)文獻報道【1】:MODS僅涉及兩個器官，死亡率達到50%的肺和腎臟，死亡率達到80%的4個以上的器官涉及，死亡率接近100%。 因此，研究MODS的有效治療措施成為當(dāng)務(wù)之急。 近年來，越來越多的臨床醫(yī)生關(guān)注血液凈化技術(shù)。 本文現(xiàn)在就其理論依據(jù)和應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述1、MODS的發(fā)病機制MODS的發(fā)病機制非常

2、復(fù)雜，早期有感染說：細菌釋放大量內(nèi)毒素，結(jié)合脂蛋白激活巨噬細胞，釋放大量炎癥介質(zhì)和細胞因子，引起機體過度炎癥反應(yīng)。 腸道細菌重排說：腸粘膜對缺血灌注不足敏感，創(chuàng)傷、休克等損傷腸粘膜，滲透性上升，腸內(nèi)細菌繁殖失控，細菌和內(nèi)毒素重排侵入腸間膜淋巴結(jié)和門靜脈循環(huán)，誘發(fā)細胞損害。 微循環(huán)學(xué)說等。 目前比較公認的是Bone的免疫失衡說【2】，也就是說MODS是機體炎癥和抗炎反應(yīng)失衡的結(jié)果。 生物受到嚴(yán)重打擊(如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克)時，細菌、內(nèi)毒素以及缺血再灌注損傷等可激活單核巨噬細胞系、淋巴細胞、白血球，合成、分泌大量細胞因子，形成細胞網(wǎng)絡(luò)，并相互作用，形成細胞因子臨床癥狀【3】即發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征

3、(systemicinflammationresponsesyndrome，SIRS )。 另一方面，炎癥促進因子能誘發(fā)機體代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensaforyantiinflammatoryresponsesyndrome，CARS )，其目的是降低炎癥促進因子的合成，限制炎癥，恢復(fù)體內(nèi)自穩(wěn)定性，穩(wěn)定環(huán)境。 在炎癥初期，兩者處于相互制約的動態(tài)平衡中，此時生物反應(yīng)也是有利的。 但是，如果炎癥控制不良，SIRS和CARS的平衡就會被破壞。 如果炎癥反應(yīng)持續(xù)存在且占優(yōu)勢，則表現(xiàn)為SIRS，出現(xiàn)休克、凋亡，如果抗炎反應(yīng)占優(yōu)勢，則免疫功能受到嚴(yán)重抑制，有可能無法控制的感染，甚至危及生命。 任

4、何表現(xiàn)都是炎癥反應(yīng)失控的結(jié)果，給自己的組織帶來損害，遠離臟器，引起MODS。 因此，SIRS可被認為是MODS的某一階段或全過程，而MODS是SIRS/CARS不平衡進行性加權(quán)的最終結(jié)果。近年來，對MODS病理生理變化的認識突破是大量細胞因子和相關(guān)炎癥介質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。 其中TNF、IL-6、IL-12【4】被認為是最重要的炎癥促進因子，TNF- IL-1 IL-6是細胞因子級聯(lián)反應(yīng)的基本過程【5】。 研究顯示，重癥敗血癥患者體內(nèi)TNF、IL-1、IL-6水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)6，以及內(nèi)毒素不僅使TNF、IL-6、IL-8、組織纖溶酶原濃度上升，還使血管內(nèi)皮細胞受損，形成外源性血液凝固系統(tǒng) 7，

5、8 因此，人們一直在尋找能有效去除或拮抗相關(guān)炎癥細胞和媒體的物質(zhì)，以降低體液中的水平，阻斷SIRS的發(fā)展。 但是，細胞因子種類多，作用復(fù)雜，迄今合成的各種抗體常常只能在一定程度上切斷酶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的某種途徑，因此近20年來，人們對通過體外技術(shù)直接去除炎性介質(zhì)的方法越來越感興趣。 其中血液凈化是近年來在SIRS/MODS治療領(lǐng)域發(fā)展起來的具有理論和實踐雙重意義的新技術(shù)：血液透析、血液過濾、血漿置換、免疫吸附等。 特別是血漿置換比其他血液凈化方式更多地應(yīng)用于敗血癥和MODS的治療。2 .血漿置換概要血漿置換是血液凈化技術(shù)的一部分，用膜過濾或離心泵將全血分成細胞成分和血漿，將血球送入患者體內(nèi)，代替丟棄血

6、漿，用等量的膠體、蛋白、新鮮凍結(jié)血漿等分離的血漿去除相關(guān)病原因子。 1914年，Abel首次提出血漿分離(plasmomerheresis )一詞。 1878年，瑞典De Laval研制出一種開放的關(guān)聯(lián)性乳脂分離裝置，無疑給當(dāng)時的乳制品生產(chǎn)帶來了革命。 隨著血漿乳制品的應(yīng)用大幅增加，受到乳脂分離裝置的啟發(fā)，Cohn于1948年研制出世界上第一臺離心式血漿分離機“9”。一般分離血漿有兩種情況：從健康人的身體中提取血漿進行儲藏，以備緊急急救。 通過分離廢棄患者血漿，或進一步進行凈化處理后送回患者，取出血漿中特定的病原因子，達到治療目的。 血漿置換根據(jù)其分離方法分為膜式和離心式。 前者通過控制膜的孔

7、徑大小和形狀來實現(xiàn)分離，不會失去細胞成分，但去除物質(zhì)受膜的特定篩系數(shù)限制，要求高血液流速(100150ml/min )。 后者根據(jù)血液中各成分的比重和密度，在離心力的作用下可以有效地除去血漿成分，可用于細胞成分的分離，但由于容易失去細胞成分，需要用檸檬酸鹽抗凝固。 近年來，血漿置換又發(fā)展了幾種新技術(shù)，如雙重過濾技術(shù)(DFPP )。 這是一種被稱為雙重過濾血漿置換的技術(shù)，指血液過濾和血漿過濾。 前者實現(xiàn)了從血液中分離血漿的工序，后者通過從血漿中分離保持蛋白，丟棄含有球蛋白的血漿，達到了排除病原因子的目的；冷凝過濾-冷凝凝聚蛋白； 熱過濾低密度脂蛋白； 蛋白質(zhì)a的吸附； 免疫吸附； 血液透析和血漿

8、置換等。目前，許多疾病已將血漿置換作為一線治療方案，如血栓性血小板減少性紫癜、抗腎小球基膜疾病、冷凝球蛋白血癥、重癥肌無力、藥物中毒、新生兒溶血性疾病等。 近年來，國外關(guān)注血漿置換對MODS的治療，并進行了一些研究。3、血漿置換治療MODS的理論基礎(chǔ)細胞因子的大部分是分子量為10000-30000的中分子物質(zhì)，血液透析的去除作用限于分子量為5000以下的溶質(zhì)，不能去除與更大的分子量和蛋白質(zhì)結(jié)合的溶質(zhì)，但后者出現(xiàn)在很多疾病，例如自身免疫性疾病的抗體(IgG、IgM等)、免疫復(fù)合體等中，這是眾所周知的因此，血漿置換和血液過濾成為一條新路。 血液過濾溶質(zhì)去除是模擬腎小球的過濾作用，以對流方式輸送，過

9、濾膜被阻斷范圍內(nèi)的所有溶質(zhì)以相同的速度橫穿過濾器【10】，其過濾量與跨膜壓力和血漿中濃度有關(guān)，主要是分子量在15000-20000之間的物質(zhì)去除力強。 TNF是重要的細胞因子【11】，是相對分子量為54000的三聚體，比膜的截止量大，難以去除，而且很多細胞因子本身具有高的內(nèi)生去除率，半衰期短(6-7min健康成人)【12，13】。 因此，不難想象血液過濾只能除去持續(xù)流血的炎癥性介質(zhì)的一部分。 Sander等【14】最近的臨床研究認為，連續(xù)血液過濾可以增加血漿il-6的去除，而TNF沒有變化，過濾過程中il-6和TNF不下降，因此血液過濾不能有效減少細胞因子的水平。 增加介質(zhì)去除率的兩種方法【1

10、5】:增加血液過濾的置換量，即增加高流量的血液過濾增大膜的孔徑和透過性，改善其吸附能力，但蛋白容易丟失，血液過濾在去除炎癥因子的同時，還應(yīng)引起關(guān)注。 結(jié)合內(nèi)毒素和蛋白質(zhì)的物質(zhì)只能通過血漿置換去除。相比之下，大多數(shù)血漿置換膜的截止值為3000103，可以過濾80%以上的高分子物質(zhì)。 因為分子量在過濾膜阻斷點以下的所有炎性介質(zhì)，能除去內(nèi)毒素和代謝產(chǎn)物【16，17】，同時從健康的供體中獲得新鮮血漿，包括多種蛋白酶抑制劑、免疫球蛋白、血液凝固因子，炎癥/可以恢復(fù)抗炎系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的平衡【18】，衰竭器官功能恢復(fù)，細胞膜滲透壓重建，體液再分布，血管外液體轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，回心血量增加。 一些研究者希望通過血

11、漿置換去除抑制因子，刺激免疫功能的恢復(fù)。血漿置換在MODS中的應(yīng)用動物實驗表明，血漿置換能有效去除循環(huán)中的炎癥因子，但與改善血流動力學(xué)指標(biāo)、提高生存率的關(guān)系不明確。 Busund et al【20】從感染性休克動物模型來看，血漿置換組血液中的內(nèi)毒素水平、TNF、IL-1濃度明顯低于對照組，各項血流動力學(xué)指標(biāo)和存活率明顯改善，感染性休克早期的循環(huán)抑制與高水平TNF、IL-6有關(guān)但是Natanson et al【21】在感染性休克犬給予血漿置換后，出現(xiàn)循環(huán)抑制，整體死亡率達到80%。 Busund R【22】試驗豬分為四組： I感染血漿置換n=8； 感染未治療N=8； 感染血漿灌注n=14； 未感

12、染血漿灌注n=7。 血漿處理組(，)在治療開始2-5min內(nèi)迅速出現(xiàn)循環(huán)衰竭，組呈持續(xù)感染狀態(tài)，組沒有變化，提示感染性休克動物利用血漿置換后病情迅速惡化，可能與血漿離子鈣水平急劇下降有關(guān)。人類大多數(shù)血漿置換用于敗血癥、MODS的研究是案例和臨床總結(jié)的回顧性報道，研究人員以以前的病例為對照，研究時間跨度大、樣品量少、結(jié)論差異大，其可靠性值得探討。Reeves et al【23】的多中心、向前、隨機對照實驗證實，持續(xù)血漿置換確實可以降低炎癥介質(zhì)水平，包括c反應(yīng)蛋白、補體C3等，但IL-6、凝血惡鬼B2、白血球集團刺激因子等其他物質(zhì)不受到影響同時雖然減少了器官衰竭的數(shù)量，但死亡率處理組和對照組之間無

13、顯著差異。 Berlot et al 【24】將血漿置換成一組感染患者，心率、PCWP、外周血管阻力穩(wěn)定，心率輸出指數(shù)、心臟指數(shù)、左心室功指數(shù)明顯上升，供氧增加。 這種變化對血流動力學(xué)差的患者很顯著。 Mok and Butt【25】也認為血漿置換明顯改善腦膜炎感染患者的循環(huán)功能，體循環(huán)阻力比對照組明顯降低。 無論是成人還是兒童感染病例，許多試驗都顯示各項血流動力學(xué)指標(biāo)的整體改善。Dr Stegmayr【29】在他的回顧性研究中為大量血漿置換提供了治療MODS的數(shù)據(jù)，但缺乏隨機對照。 實驗涉及76名患者，平均APAECH得分為21分，處于MODS或DIC的進展期，常規(guī)治療不能緩解病情的發(fā)展。

14、進行血漿置換(離心技術(shù))治療直到MODS和DIC得到緩解。 結(jié)果總體住院存活率達82%，明顯高于傳統(tǒng)同種患者采用常規(guī)治療方法的存活率(20% )。j.Schmidt【30】將43例敗血癥患者分為兩組，19例采用血漿置換持續(xù)靜脈靜脈血液過濾聯(lián)合治療，24例作為對照組。 治療組48小時后心臟指數(shù)明顯高于對照組(P0.01 )，器官衰竭持續(xù)時間明顯低于對照組(P0.05 )。 兩組間死亡率、APACHE評分無顯著差異，但治療組對單一和兩個器官損害病例死亡率均能顯著降低(分別為0%、17% )，P 25分一般情況極差，通常面臨嚴(yán)重的感染，再次證明此時采取體外治療措施可能晚了。 因此，掌握治療時機和治療

15、應(yīng)該持續(xù)多久是特別重要的。為了驗證血漿置換對重癥感染和感染性休克患者的治療作用，Rolf Busund及其同事進行了第一階段大樣品、前瞻性、隨機對照試驗【31】。 將106例患者隨機分為血漿置換組、對照組，比較其28日存活率、APACHE評分。 結(jié)果顯示，血漿置換組接受機械通氣的比率低于對照組(46%:67% )，28日死亡率分別為33.3%，53.8%(P=0.05 )，在修正基本特征后，兩者的顯著差異減少(P=0.07 )。 兩組Apache得分次日下降，治療組更明顯。 腹部感染患者(占整體的46% )，后來檢查的血漿置換組死亡率明顯低于對照組(33%:69% )，但作者未提供進一步的分析

16、說明。另外，也有結(jié)論認為，Brunner et al【32】血漿置換的使用越頻繁，患者越容易引起急性呼吸窘迫綜合征，預(yù)后極差。 Ataman et al【33】的回顧性研究顯示，血漿置換只會使中心靜脈壓過度降低，其他指標(biāo)不變。5、血漿置換的評價目前的研究雖然不足以明確客觀評價血漿置換的療效，但在MODS/SIRS的治療中應(yīng)用得比其他血液凈化方式多。 和其他治療措施一樣，血漿置換也有并發(fā)癥和限度，包括發(fā)熱、過敏反應(yīng)、出血、凝血障礙、循環(huán)系統(tǒng)過載和不足、技術(shù)手段、與替代液體相關(guān)的并發(fā)癥等。 拋棄血漿必然降低患者血漿膠質(zhì)滲透壓，失去體液平衡，減少血液容量不足和導(dǎo)致低血壓的凝血因子，使用抗凝血劑導(dǎo)致出

17、血，不能長時間連續(xù)操作等，同時也去除了炎癥因子。盡管排列了很多，通過認真的技術(shù)處理還能把并發(fā)癥抑制到最小限度。 一組治療Guillain Barre綜合征的報道顯示，傳統(tǒng)方法與血漿置換治療相比，感染、心率異常和其他并發(fā)癥無顯著差異。最近，人們傾向于將血液灌流透析等各種血液凈化治療與MODS/SIRS治療結(jié)合使用，灌注吸附各種特異性和非特異性毒素，能解決電解質(zhì)和酸堿平衡問題的配對過濾透析吸附； 血液透析過濾； 及前述血漿置換持續(xù)靜脈靜脈靜脈血液過濾等。不同的血液凈化技術(shù)具有獨特的炎癥介質(zhì)去除特征，聯(lián)合應(yīng)用是今后MODS/SIRS治療的必然流程。 在該技術(shù)普及之前，首先應(yīng)該進行多中心、前瞻性、大樣本、隨機對照研究。 開始治療的最佳時期、治療量的選擇、不同生物膜的影響等問題尚待研究。References1. Smail N、Messiah A、E