《無菌液體制劑》PPT課件

1、第七章 無菌液體制劑,學(xué)習(xí)要求：,掌握無菌液體制劑的含義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求、常用輔料種類與作用，制備方法與技術(shù) 掌握熱原的性質(zhì)、污染途徑、除去方法及其檢查方法 熟悉無菌液體制劑質(zhì)量控制項(xiàng)目，崗位潔凈度與工藝要求，掌握常見問題及處理方法 了解相關(guān)設(shè)備結(jié)構(gòu)與工作原理,第一節(jié) 概 述,一、無菌制劑的定義與分類：p121 限菌制劑 無菌制劑 無菌制劑包括：注射用制劑（水針劑、輸液、粉針劑）；眼用制劑；植入型制劑；創(chuàng)面用制劑,二、注射劑概述,注射劑，又稱為針劑，系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳劑液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。,注射劑特點(diǎn),藥效迅速、作用可靠 適用于不宜口

2、服的藥物 適用于不能口服進(jìn)食的病人 可產(chǎn)生局部定位作用 使用不便且注射疼痛 生產(chǎn)過程復(fù)雜,注射劑的質(zhì)量要求,無菌 成品中不含活的微生物及芽孢 無熱原 澄明度 不得有肉眼可見的混濁或異物 pH：與血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范圍內(nèi) 滲透壓：與血漿滲透壓相等或接近 安全性：無刺激、毒副作用 穩(wěn)定性 降壓物質(zhì) 其它：含量、色澤、裝量等應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定,注射劑的分類,溶液型 混懸型 乳劑型 注射用無菌粉末,注射劑的給藥途徑,皮內(nèi)注射劑 注射于表皮和真皮之間 皮下注射劑 注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi) 肌肉注射劑 靜脈注射劑 不能添加抑菌劑，直接注入血管，起效最快，用作急救 脊椎腔注射劑

3、 直接注入脊椎液中，滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等， 其他 動(dòng)脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)注射等,三 熱原,熱原的發(fā)現(xiàn) 醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時(shí)，常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、休克、嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡，這種癥狀稱為熱原反應(yīng) 為提高藥品質(zhì)量和用藥安全，人們對(duì)熱原進(jìn)行了廣泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原的方法。 在1942年美國藥典首先將家兔熱原檢查項(xiàng)收入藥典成為法定方法，中國藥典1953年版開始收載該方法。,什么是熱原？,目前國內(nèi)外仍未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但從國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道都普遍認(rèn)為：它是指細(xì)菌內(nèi)毒素的脂多糖。 嚴(yán)格地講，不是每一種熱原都具有脂多糖的結(jié)構(gòu)，但所有已

4、知的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性。 歐洲藥典委員會(huì)副主席 J.Van Noordwijk,熱原的組成,細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖和微量蛋白的復(fù)合物，它不是細(xì)菌或細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，而是細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。,熱原的性質(zhì),耐熱性:180 加熱 34小時(shí)，250加熱3045min或650加熱1min可徹底破壞熱原 不揮發(fā)性:本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)可隨水蒸氣霧帶入蒸餾水中 水溶性 濾過性：體積?。?5 m），能通過濾器，可用活性炭或石棉濾器吸附 能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑破壞 其他：超聲波和陰樹脂也能破壞和吸附熱原,污染熱原的途徑,溶劑 原料 容器和設(shè)

5、備 制備過程及生產(chǎn)環(huán)境 臨床輸液器具,除去熱原的方法器具中熱原,高溫法 250加熱30min以上 酸堿法 玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液或2%NaOH處理；砂濾棒用H2O2洗滌,除去熱原的方法藥液中熱原,吸附法 配液時(shí)加入0.1-0.5%的針用活性炭，煮沸、攪拌并過濾 離子交換法 陰離子交換樹脂、陽離子交換樹脂 超濾法 膜孔315nm可除去細(xì)菌與熱原。 反滲透法 最根本的方法是嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，減少微生物污染及產(chǎn)生熱原的機(jī)會(huì),熱原檢查方法 家兔發(fā)熱檢查法,本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。 缺點(diǎn) 操作

6、繁瑣 有時(shí)兔體溫會(huì)被藥物的藥理活性干擾 費(fèi)用昂貴，一種藥物試驗(yàn)費(fèi)用280元 個(gè)體差異大,熱原檢查方法 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法,用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的機(jī)理，判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。 內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。,中華鱟國家二級(jí)保護(hù)動(dòng)物,鱟的血液為藍(lán)色，用其提取的鱟試劑對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)靈敏。在一萬噸蒸餾水中如果含一克內(nèi)毒素鱟試劑也能把它檢測出來。,四 注射劑的附加劑,注射劑的溶劑 注射用水： 注射用油 重點(diǎn)關(guān)注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值不大于0.1,其他注射用溶劑,乙醇 可與水、甘油、丙二醇以任意比例混合 含量10%時(shí)肌內(nèi)注射有疼痛感

7、覺 一般只用作靜脈注射，可起到對(duì)難溶藥物的增溶作用 甘油 常與乙醇、丙二醇、水同用 可增加一些藥物溶解度,丙二醇 能溶解多種揮發(fā)油 可供肌肉、靜脈給藥 聚乙二醇(PEG) 能與水、乙醇混合 增加藥物溶解度,二、注射劑的附加劑,增加主藥的溶解度(增溶劑、助溶劑) 防止主藥氧化(抗氧化劑) 抑制微生物生長(抑菌劑) 調(diào)節(jié)pH(pH調(diào)節(jié)劑) 調(diào)節(jié)滲透壓(滲透壓調(diào)節(jié)劑) 局部止痛劑 助混懸和乳化劑 延效劑,(一)滲透壓調(diào)節(jié)劑,等滲溶液：指與血漿或淚液具有相同滲透壓溶液；相當(dāng)于0.9%氯化鈉注射液 供靜脈注射的大劑量注射液，應(yīng)調(diào)整為等滲或偏高滲，避免溶血現(xiàn)象 常用：氯化鈉、葡萄糖調(diào)節(jié)等滲,調(diào)節(jié)等滲的計(jì)算

8、方法：冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法,依據(jù)：冰點(diǎn)相同的稀溶液都具有相等的滲透壓 血漿和淚液的冰點(diǎn)均為-0.52,冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法,低滲溶液調(diào)整為等滲溶液， 需要加入等滲調(diào)節(jié)劑的量為： W=（0.52a）/b V/100 a：未經(jīng)調(diào)整的低滲溶液的冰點(diǎn)降低數(shù) b：等滲調(diào)節(jié)劑1%水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù) V：所配低滲溶液的體積數(shù),例題：,配制2%鹽酸普魯卡因注射液200ml，需加多少氯化鈉，使成為等滲溶液？ 解：查表知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)降低為0.12，1%氯化鈉溶液冰點(diǎn)降低為0.58 ，則需加入的氯化鈉的量為： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g 答：略,氯化鈉等滲當(dāng)量法,氯化鈉等滲當(dāng)量，

9、指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量 如硼酸的E值是0.47，即1g的硼酸溶液中能產(chǎn)生的滲透壓與0.47g的氯化鈉在溶液中產(chǎn)生的滲透壓相等 低滲溶液調(diào)整為等滲溶液，需要加入等滲劑的量為： W=0.009VC V E C：藥物百分濃度 E：氯化鈉等滲當(dāng)量 V：所配溶液的體積,例題,配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml，問需加氯化鈉多少克使成等滲溶液？ 解答：查表知鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，已知需配制鹽酸普魯卡因注射液的濃度為2% ，體積為150ml，則需加入的氯化鈉的量為： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g) 答：略,練習(xí)題,配制3%硫酸阿托品注射液2

10、00ml，需加多少氯化鈉，使成為等滲溶液？ （用冰點(diǎn)降低法和氯化鈉等滲當(dāng)量法兩種方法解答） 配制2鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，需加入多少克無水葡萄糖？,等張溶液,等張溶液：是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念 等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念 如果藥物分子不能透過細(xì)胞膜時(shí)，等滲和等張相等 等滲溶液注入體內(nèi)可能溶血，而等張溶液注入體內(nèi)一定不產(chǎn)生溶血,(二)pH值調(diào)整劑,調(diào)節(jié)pH目的：增加注射劑穩(wěn)定性；減少注射液對(duì)機(jī)體刺激性；加速機(jī)體組織對(duì)藥物的吸收 常用：鹽酸、H2SO4、枸櫞酸及其鹽、NaOH、NaHCO3、磷酸鹽,（三）抑菌劑,只用于皮下或肌內(nèi)注射劑，靜脈或

11、脊椎注射劑不能加抑菌劑 常用種類： 酚類 醇類 尼泊金酯類（對(duì)羥基苯甲酸酯類）,（四）防止主藥氧化的附加劑,抗氧劑：本身為還原劑；常用維生素E、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉 通惰性氣體：CO2常用于偏酸性藥液；N2任何藥液；須高純度 金屬螯合劑：與注射劑中的金屬離子絡(luò)合，減弱其對(duì)藥物氧化的催化作用；常用依地酸二鈉EDTA-2Na,（五）增加主藥溶液度的附加劑,表面活性劑 膽汁 甘油 助溶劑：多為一些低分子的化合物,（六）局部止痛劑 2%苯甲醇 0.5%三氯叔丁醇 1%鹽酸普魯卡因 幫助主藥混懸和乳化用的附加劑 如助懸劑、乳化劑,第二節(jié) 小容量注射劑,小容量注射劑也稱水針劑，指裝

12、量小于50ml的注射劑，通常采用濕熱滅菌法制備。,安瓿劑生產(chǎn)工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分,安 瓿 清 洗,裝 箱,印 字 包 裝,燈 檢,甩 干 擦 瓶,滅 菌 檢 漏,灌 封,干 燥 滅 菌,原輔 料預(yù) 處理,安 瓿 割 圓,入 庫,配 液,初 濾,精 濾,安 瓿 質(zhì) 檢,半 成 品 質(zhì) 檢,印 包 質(zhì) 檢,成 品 質(zhì) 檢,自 來 水,原 水 處 理,蒸 餾,純 水,注 射 用 水,按GMP原則生產(chǎn)環(huán)境劃分三個(gè)區(qū)域,一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū) 核心：潔凈度和菌落數(shù) 一般生產(chǎn)區(qū)：外部清洗、滅菌檢查、異物檢查、包裝 控制區(qū)：稱料、濃配、安瓿的洗滌與烘干 潔凈區(qū)：稀配與灌封 進(jìn)入潔凈區(qū)重點(diǎn)是流程遵守,一

13、、安瓿的洗滌,注射劑容器的種類和式樣：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等 GMP的明確規(guī)定禁止使用直徑安瓿?，F(xiàn)在易折安瓿廣泛使用。 一般藥物使用無色容器，對(duì)光敏感藥物使用棕色瓶。,（一）安瓿的質(zhì)量要求與檢查,安瓿玻璃透明，便于檢查澄明度、雜質(zhì)及變質(zhì)情況； 應(yīng)具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數(shù) 有一定的物理強(qiáng)度 化學(xué)穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥液的pH； 熔點(diǎn)較低，易溶封，并不得產(chǎn)生滲透現(xiàn)象； 不得有氣泡、麻點(diǎn)、砂粒、粗細(xì)不均及條紋等,安瓿的選擇,中性玻璃：低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。 含鋇玻璃：耐堿性能好 含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液

14、侵蝕,安瓿的檢查,物理檢查：外觀、潔凈度、耐熱性 化學(xué)檢查：耐酸、耐堿性能、中性檢查、裝藥試驗(yàn),（二）安瓿的洗滌技術(shù)及設(shè)備 1、安瓿的洗滌方法 甩水洗滌法 灌水蒸煮甩水（反復(fù)三次） 汽水噴射洗滌法 氣-水-氣-水-氣（4-8次） 關(guān)鍵：洗滌水和空氣的過濾，可用焦炭、泡沫塑料、微孔濾膜過濾 超聲波洗滌法：潔凈度高，速度快特點(diǎn),安瓿的洗滌必要時(shí) 用去離子水、蒸餾水或稀酸溶液以100蒸煮30分鐘，除去瓶上的灰塵和砂粒，使玻璃表面的硅酸鹽水解、游離堿和金屬離子溶解,安瓿的洗滌設(shè)備,氣水噴射式子安瓿洗瓶機(jī)組 超聲波安瓿洗瓶機(jī)組,（三）安瓿洗滌崗位潔凈度要求,P130 10萬級(jí)、正壓、1826、4565,

15、（四）安瓿洗滌崗位職責(zé),規(guī)程執(zhí)行 安全使用與保養(yǎng) 狀態(tài)檢查 生產(chǎn)指令與實(shí)物核對(duì) 確保運(yùn)轉(zhuǎn)正常 狀態(tài)標(biāo)識(shí) 記錄及時(shí)完整 清場（SOP）,（五）安瓿洗滌操作過程,8 水針洗瓶崗位示范操作錄像 啟動(dòng)前準(zhǔn)備 正常啟動(dòng) 機(jī)器走空 清潔保養(yǎng)機(jī)器 工藝要點(diǎn)與質(zhì)量控制：P131 水壓、潔凈度、破損率,二 安瓿的干燥滅菌,潔凈度要求 1萬級(jí)、正壓、1826、4565 常用設(shè)備 烘箱與隧道式烘箱 崗位職責(zé) 規(guī)程執(zhí)行、安全使用與保養(yǎng)、狀態(tài)檢查、生產(chǎn)指令與實(shí)物核對(duì)、確保運(yùn)轉(zhuǎn)正常、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、記錄及時(shí)完整、清場（SOP）（和洗滌一樣） 干燥滅菌過程,生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制 干燥滅菌質(zhì)量控制 速度控制 外觀 干燥程度 可見異物 無菌檢查,三 配液與過濾,7 水針配液崗位示范操作錄像 潔凈度要求：1萬級(jí)、1826、4565 常用技術(shù)與設(shè)備 濃配與稀配 加熱與攪拌 鈦濾器、微孔濾膜 醋酸纖維素膜、聚丙烯膜、聚四氟乙烯膜,配液與過濾操作過程,濃配罐操作過程 稀配罐操作過程 配液缸保養(yǎng) 微孔濾膜濾器操作過程 看各操作過程，分析工作中容易出現(xiàn)什么問題？ 問題思考：如何保持配液罐無菌？濃配罐添加炭粉后，如何清洗？,四 灌封,潔凈度要求 常用設(shè)備 灌封崗位職責(zé) 灌封操作過程 看錄像：9 小容量水針劑灌封崗位示范操作,五 檢漏與滅菌,1、滅菌 對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下，一般 15ml安瓿：流通蒸