種DPP抑制劑比較PPT.ppt

1、DPP-4抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu),Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648658, 2010.,一、氨基酰類,2、-氨基酰類,二、尿嘧啶類,維格列汀,沙格列汀,西格列汀,利格列汀,阿格列汀,1、-氨基酰類,DPP-4抑制劑的相似點(diǎn)和不同點(diǎn),Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用 臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4抑制劑的

2、吸收和分布,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.,安立澤是強(qiáng)效、持久的DPP-4酶抑制劑,1. 安立澤說明書 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514 3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2,IC50: 半數(shù)抑制濃度，Ki:抑制系數(shù)；

3、反映對(duì)DPP-4酶的抑制效力 T1/2：半數(shù)解離時(shí)間，反映與DPP-4酶的結(jié)合時(shí)間 -文獻(xiàn)未報(bào)道,DPP-4抑制劑的代謝、生物轉(zhuǎn)化和清除,2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514,1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648658.,沙格列汀一天一次給藥，有效維持全天24小時(shí)對(duì)DPP-4活性的抑制作用,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718.,西格列

4、汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期長(zhǎng)，一天一次給藥，保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性抑制作用 沙格列汀雖然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4為共價(jià)鍵結(jié)合，解離緩慢，并且代謝產(chǎn)物有活性，因此保一天一次給藥，能夠保持24小時(shí)對(duì)DPP-4活性的抑制作用 維格列汀半衰期短(2-3h)，產(chǎn)物無活性，不能保持對(duì)DPP-4酶 24小時(shí)的抑制作用,目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用 臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,DPP-4家族簡(jiǎn)介,DPP-4屬于蛋白酶家族的成員之一 另外兩個(gè)具有催化活性的DPP-4家族成員為DPP-8和DPP-9 DPP-8和DPP-9蛋白序列中分別有26

5、%和21%的氨基酸與DPP-4相同 部分臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，DPP-8和DPP-9與T-細(xì)胞活化和增殖的抑制作用相關(guān),Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,DPP-4和DPP-8、9在細(xì)胞定位不同,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,細(xì)胞核,細(xì)胞膜,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成員之一,DPP-4酶有游離、細(xì)胞膜結(jié)合2種形式，

6、廣泛分布于平滑肌與內(nèi)皮細(xì)胞，腎、肺、胰、等器官和中樞。 而DPP-8、9均定位于胞漿，DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用 尚待體內(nèi)研究驗(yàn)證,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4,FAP：成纖維細(xì)胞激活蛋白,Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 718. Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,與DPP-4相反，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8和DPP-9的親和力是很低的2 盡管在體外，維格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面

7、的選擇性稍弱， 然而，由于DPP8/9定位于細(xì)胞內(nèi)，在體內(nèi)這種抑制作用是否有顯著差別尚待驗(yàn)證1,不同DPP-4抑制劑的DPP-4選擇性受多種因素影響，可比性較差,Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,在體內(nèi)，治療劑量的DPP-4抑制劑是否能夠抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚 值得注意的是，由于未使用標(biāo)準(zhǔn)化的DPP-4酶測(cè)定方法，不同DPP-4抑制劑之間選擇性的比較可能是存在差異的 由于Ki 隨著溫度而升高，環(huán)境溫度和生理溫度可能會(huì)產(chǎn)生不同的數(shù)據(jù),臨床實(shí)踐中，并未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8和DPP-9活性抑制相

8、關(guān)的不良反應(yīng),Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.,既往動(dòng)物研究引發(fā)對(duì)DPP-8、9活性抑制的關(guān)注,既往大鼠和狗的動(dòng)物研究，DPP-8、9活性受到抑制后報(bào)告的不良反應(yīng)： 脫毛 血小板減少 脾大 胃腸道毒性 T-淋巴細(xì)胞活化減弱 多器官組織學(xué)改變 死亡,Lankas GR, et al. Diabetes. 2005;54:29882994. Kania DS, et al. Clin Ther.2011 Aug;33(8):1005-22.,近期動(dòng)物研究，抑制DPP-8和DPP-9未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng),在高劑量組，一次劑量給藥

9、后24小時(shí)血藥濃度為5729nM，分別比DPP-8和DPP-9抑制系數(shù)高7倍和60倍，然而： 毒性研究期間，無動(dòng)物死亡 未發(fā)現(xiàn)脾大和血小板減少，血紅蛋白濃度與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 未發(fā)現(xiàn)脫毛和胃腸道炎癥侵潤,*P0.05 vs. 對(duì)照組；*P0.01 vs。對(duì)照組,Burkey BF, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 10571061,CD-1小鼠(每組每性別各20只)或Wistar大鼠(每組每性別各10只)強(qiáng)制給予維格列汀，小鼠劑量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠劑量(50、250、900mg/kg

10、/d)，干預(yù)13周 第12周檢測(cè)血藥濃度，第13周評(píng)估藥物毒性作用,DPP-4選擇性 結(jié)論,體外研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)DPP-8、9的親和性遠(yuǎn)低于DPP-4，不同DPP-4抑制劑之間可比性較差 DPP-4和DPP-8、9的細(xì)胞定位不同 治療劑量的DPP-4抑制劑是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚 臨床實(shí)踐中，未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與DPP-8、9活性抑制相關(guān)的不良反應(yīng) 近期的動(dòng)物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng),目錄,基礎(chǔ)研究篇 PK/PD DPP-4選擇性 藥物間相互作用 臨床研究篇 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,體外研究顯示，沙格列汀只是P-糖蛋白

11、的底物，既不是P-糖蛋白的抑制劑，也不是其誘導(dǎo)劑。 因此，與經(jīng)該酶代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，沙格列汀不會(huì)改變這些藥物的代謝清除率,沙格列汀不是P450酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑，只是P450酶的底物,沙格列汀說明書,Su H, et al. Drug Metab Dispos.2012 ;40(7):1345-56.,沙格列汀不會(huì)明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué),沙格列汀說明書,沙格列汀,在健康志愿者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中：,二甲雙胍,地高辛,辛伐他汀,地爾硫卓,酮康唑,沙格列汀未明顯改善上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué),沙格列汀與CYP450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑合用的劑量推薦,應(yīng)將沙格

12、列汀劑量限制在2.5mg,沙格列汀說明書,僅與CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑(如酮康唑) 合用時(shí),與CYP3A4/5酶誘導(dǎo)劑(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制劑(如地爾硫卓)合用時(shí),不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 降糖療效 安全性(低血糖，體重增加) 心血管終點(diǎn) 特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,沙格列汀與其他DPP-4抑制劑的降糖療效相當(dāng),*校正后HbA1c自基線的平均變化 數(shù)據(jù)有限,od：每天一次；bid：每天兩次,Roberta Baetta, et al. Drugs. 2011; 71 (11): 1441-1467.,數(shù)據(jù)來源于至少

13、17個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)，納入超過10000名成年患者，試驗(yàn)周期為12-104周。 數(shù)據(jù)來源于超過20個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入超過20000名患者，試驗(yàn)周期為12-104周。 數(shù)據(jù)來源于10個(gè)臨床試驗(yàn)，納入超過7000名患者，試驗(yàn)周期為12-76周。 數(shù)據(jù)來源于6個(gè)26周的臨床試驗(yàn)，納入2894名患者。 數(shù)據(jù)來源于4個(gè)三期臨床試驗(yàn)，納入患者數(shù)及試驗(yàn)周期未提及。,薈萃分析：沙格列汀與西格列汀降低HbA1c療效相當(dāng),K. R. Gerrald, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14: 481492.,支持 治療,支持 對(duì)照,單一療法及聯(lián)合療法 聯(lián)

14、合療法,均值(95% CI),一項(xiàng)三期臨床、多中心、隨機(jī)雙盲、非劣效性研究，入選801例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列汀 5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治療18周，比較這兩種藥物的有效性,沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍 降低HbA1C的療效不劣于西格列汀,Andr J. Scheen, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540549.,校正后HbA1c自基線的平均變化 (%),HbA1c自基線的平均變化 (%),沙格列汀或西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療前8周出現(xiàn)HbA1C降低，并一直保持到研究結(jié)束,時(shí)間(周),組

15、間差異0.09%95%Cl (-0.01%,0.20%),沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍療效不劣于西格列汀聯(lián)合二甲雙胍,若組間差異的95%CI 兩端的上限0.3%，則結(jié)論為非劣效,Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀 與其他DPP-4抑制劑降低HbA1c療效相當(dāng),DPP-4抑制劑降低HbA1c約為0.5-1.0%,二甲雙胍控制不佳的患者加用沙格列汀與其他DPP-4抑制劑降低FPG療效相當(dāng),DPP-4抑制劑降低FPG約為15-30mg/dl(0.83-1.67

16、mmol/l),Michael A Nauck, et al. Journal of Diabetes Investigation. 2010; 1: 24-36.,沙格列汀有效降低FPG，療效與其他DPP-4抑制劑相當(dāng),1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天,1500mg/天+100mg/天,1500mg/天+50mg/天,1500mg/天+100mg/天,1847mg/天+12.5mg/天,1847mg/天+25mg/天,1500mg/天+2.5mg/天,1500mg/天+5mg/天,1500mg/天+10mg/天,1500m

17、g/天,1500mg/天, 8.0 7.7 9.3 8.4 7.9 7.9,基線HbA1c(%),1500mg/天,1500mg/天,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的頭對(duì)頭研究概要,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E

18、, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,二甲

19、雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的降糖療效,Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66. Matthews DR, et al. D

20、iabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,SU類單藥控制不佳的患者加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的研究信息概要,Hermansen K, et al. Diabetes Obes M

21、etab.2007Sep;9(5):733-45. Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab.2008Nov;10(11):1047-56. Chacra AR, et al. Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res.2011Apr;8(2):150-9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab.2009

22、Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,SU類單藥控制不佳的患者加用DPP-4抑制劑vs.SU滴定劑量的療效,Hermansen K, et al. Diabetes Obes Metab.2007Sep;9(5):733-45. Kobayashi K, et al. Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21. Garber AJ, et al. Diabetes Obes Metab.2008Nov;10(11):1047-56. Chacra AR, et al

23、. Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.,Chacra AR, et al. Diab Vasc Dis Res.2011Apr;8(2):150-9. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):167-76. Lewin AJ, et al. Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 降糖療效 安全性(低血糖，體重增加) 心血管終點(diǎn) 特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,二甲雙胍單藥控制不佳的T2D

24、M患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類低血糖發(fā)生率,低血糖發(fā)生率(%),Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66. Matthews DR, et al. Di

25、abetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類對(duì)體重的影響,體重自基線的變化(kg),Nauck MA ,et al. Diabe

26、tes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205. Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76. Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66. Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.,Filozof C,et al. D

27、iabet Med.2010Mar;27(3):318-26. Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on file Gallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.,目錄,基礎(chǔ)研究篇 臨床研究篇 降糖療效 安全性(低血糖，體重增加) 心血管終點(diǎn) 特殊人群治療的有效性與安全性 全球獲批情況及中國適應(yīng)癥比較,新型降糖藥物的主要CV研究,DPP4抑制劑CV研究概要,Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2.,SAVOR和EXAMINE研究主要終點(diǎn),Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2. White WB,et al. N Engl J Med. 2013 Sep 2.,SAVOR,EXAMINE,DPP-4抑制劑與CVD的薈萃分析,Monami M, et al. Diabetes Obes Metab.