2型糖尿病新觀察挑戰(zhàn)與進(jìn)展講義

1、,2 型 糖 尿 病 新 觀 察挑 戰(zhàn) 與 進(jìn) 展,賈偉平,上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院,糖尿病防治面臨的挑戰(zhàn) 糖尿病治療模式的革新 TZD防治糖尿病和心血管并發(fā)癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),在全球，糖尿病患病率普遍上升 糖尿病控制的低達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀令人關(guān)注 血糖的低達(dá)標(biāo)，令并發(fā)癥危害日益顯現(xiàn),總計(jì) 3.7億,警鐘：2030年糖尿病患病率在全球普遍上升,WHO. Available at: /diabetes/facts/world_figures/en/. Last accessed: January 2005.,糖尿病治療的困境

2、,2型糖尿病診斷時(shí): 50% 的患者已經(jīng)有并發(fā)癥1 50% 的 細(xì)胞失去功能2 現(xiàn)今的治療: 2/3 的患者HbA1C不達(dá)標(biāo) 3,4,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28.,中國(guó)2型糖尿病的控制現(xiàn)狀(2003年),潘長(zhǎng)玉 中國(guó)區(qū)合作調(diào)查組.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分

3、泌分冊(cè) 2005;25(3):174-8.,HbA1C 達(dá)標(biāo)比血脂、血壓的控制更難,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,患者達(dá)標(biāo)率 (%),HbA1C 6.5%,總膽固醇 175 mg/dL,甘油三酯 150 mg/dL,收縮壓 130 mmHg,舒張壓 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,Steno-2 study,單一藥物治療無(wú)法良好地控制HbA1CUKPDS,UKPDS Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865.,HbA

4、1c與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)UKPDS,研究人群：UKPDS研究中的白人、亞裔印度人、和非洲-加勒比海人 (n = 4,585) 。 年齡、性別和民族均經(jīng)過校正。,Stratton IM, et al. Br Med J 2000;21:405412.,誤差柱 = 95% 可信限,校正后的每1000患者-年發(fā)生率,心肌梗塞,微血管并發(fā)癥,校正后的平均 HbA1C (%),20,40,60,80,5 10 11,0,0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,0,5,45,無(wú)并發(fā)癥,46.7,人均直接醫(yī)療成本的均數(shù) (千元),僅有微血管并發(fā)癥,僅有大血管并發(fā)癥,微/大血管并發(fā)癥,22

5、.3,13.3,17.7,40,35,30,25,20,15,10,5,0,患者 (),直接醫(yī)療成本 (RMB),患者比例 (%),3.726,11.842,15.373,38.580, 2.18*, 3.13.*, 9.35*,*與無(wú)并發(fā)癥相比，成本上升的倍數(shù),Tang L et al. China Diabetic Journal 2003; 11: 23841.,并發(fā)癥的日益顯現(xiàn)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大（CODIC 研究）,Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lip

6、id Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.,胰島素抵抗與細(xì)胞功能紊亂在2糖尿病進(jìn)程中的作用,糖代謝 受 損,血漿葡萄糖 (mg/dL),50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,300 ,350 ,0 ,50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病進(jìn)程（年）,相關(guān)功能(%),空腹血糖,正常,糖尿病,

7、血糖失控,胰島素抵抗,餐后血糖,胰島素分泌 （細(xì)胞功能）,臨床確診 糖尿病,微血管病變 眼 睛 腎 臟 神 經(jīng),大血管病變 缺血性心臟病 中 風(fēng) 周圍血管病變,足,高血壓,高血糖,血脂異常,凝血功能障礙,吸煙,炎癥,胰島素抵抗,胰島素抵抗與增殖性視網(wǎng)膜病變 對(duì)115例2型糖尿病患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究,Parvanova, et al. J Clin Endocrinol Metab 89:43714376, 2004,NDR：無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變；PDR：增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變；BDR：背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變。 *p0.05，與PDR相比；#p0.05，與PDR相比。,胰島素抵抗與糖尿病腎臟病變

8、,微量蛋白尿是糖尿病腎病的早期表現(xiàn)特征，預(yù)示著腎內(nèi)皮的損害。 胰島素抵抗與內(nèi)皮功能紊亂呈正相關(guān)。 在2型糖尿病患者中，微量蛋白尿與胰島素抵抗強(qiáng)烈相關(guān)。,Frank Pistrosch, et al. Diabetes 2005;54:2206-11.,胰島素抵抗與心血管疾病密 切 相 關(guān),出現(xiàn)于 80%以上的2型糖尿病患者中 1 大約可以使心血管疾病的危險(xiǎn)性增加2倍2 2型糖尿病患者中發(fā)生的冠心病事件幾乎有半數(shù)與胰島素抵抗相關(guān)2,IR,1. Haflner SM,et al.Circulation 2000;101:975-980. 2. Stritton D,et al.AmJ Man Ca

9、re 2001;7:765-73.,CVD,心血管風(fēng)險(xiǎn)隨胰島素抵抗的增加而增加,Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184.,Qt五分位 本圖經(jīng)年齡、性別、血壓、血脂等校正。,IR與8年心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)研究,胰島素抵抗與慢性心力衰竭,JACC美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志報(bào)道了德國(guó)柏林Charit 醫(yī)學(xué)院的Wolfram Doehner及其同事的研究， 結(jié)果提示： 胰島素抵抗可能參與了慢性心力衰竭的病理生理學(xué)改變 胰島素抵抗提高了慢性心力衰竭患者的死亡率 胰島素抵抗是慢性心力衰竭患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素,Wolfram Doehner,et al. J

10、Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,研究設(shè)計(jì),研究目的： 為了明確胰島素抵抗作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，在加速慢性 心力衰竭進(jìn)程中的作用。 研究對(duì)象： 105名慢性心力衰竭的男性患者 平均年齡 62歲，臨床病情穩(wěn)定 平均NYHA功能分級(jí) 2.6， 左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為28， 最大耗氧量（VO2）為18.2ml/kg/min。 檢測(cè)方法： 應(yīng)用微小模型測(cè)定靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)中的葡萄糖和胰島素的動(dòng)力學(xué)特征來(lái)評(píng)估胰島素的敏感性。,Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,胰島素

11、敏感性影響LEVF 46(6):1019-26,P0.05,P0.05,低SI即SI均值(1.82 min-1 U mL-1104); n=52 高SI即SI均值(1.82 min-1 U mL-1104); n=53,SI低的患者LEVF和最大VO2低，心功能則較差。,胰島素敏感性與NYHA心功能分級(jí)呈反比,與對(duì)照組相比， *p0.05 ， *p0.005。,Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,糖尿病防治面臨的挑戰(zhàn) 糖尿病治療模式的革新 TZD防治糖尿病和心血管并發(fā)癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),糖尿病治療模式的革新

12、積極而理性,治療達(dá)標(biāo),糖尿病控制指南： HbA1C,ADA (US)1 HbA1c 7%,IDF (Europe)3 HbA1c 6.5%,CDA (Canada)4 HbA1c 7%,NICE (UK)5 HbA1c 6.57.5%,AACE (US)2 HbA1c 6.5%,ALAD (Latin America)6 HbA1c 67%,APPG (Asia Pacific)7 HbA1c 6.5%,Australia8 HbA1c 7%,1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15S34. 2A

13、merican Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1S152. 5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http:/www.n

14、.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1. 7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.,Control To Goal Consensus Recommendations on Management Strategy治療達(dá)標(biāo)，全球?qū)＜夜沧R(shí),全球項(xiàng)目,2004年6月在英國(guó)、意大利、西班牙、德國(guó)、哥倫比亞、美國(guó)、加拿大、澳大利亞以及韓國(guó)等九個(gè)國(guó)家啟動(dòng) 該項(xiàng)目旨在 革新傳

15、統(tǒng)治療理念 宣傳強(qiáng)化血糖控制的重要性 提高血糖達(dá)標(biāo)率 降低糖尿病導(dǎo)致的心血管疾病發(fā)生率,糖尿病治療達(dá)標(biāo)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是什么?,HbA1C,微血管 并發(fā)癥,大血管 并發(fā)癥,HbA1C,37%,14%,HbA1C的下降可減少并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),糖尿病相關(guān) 的死亡,21%,1%,Stratton IM, et al. Br Med J 20003;21:405412.,糖尿病治療達(dá)標(biāo),全球?qū)＜夜沧R(shí)建議:,理想的血糖控制目標(biāo) 定義為HbA1C6.5%*,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355., 6.5%,*注：在無(wú)法監(jiān)測(cè)HbA1C 時(shí)，可

16、用空腹血糖110 mg/dL(6.0mmol/L)來(lái)替代,應(yīng)該多久測(cè)一次 HbA1C ?,全球?qū)＜夜沧R(shí)建議:,除了常規(guī)自我監(jiān)測(cè)血糖外， 應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次HbA1C,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,2型糖尿病診斷時(shí): 50% 的患者已經(jīng)有并發(fā)癥1 50% 的 細(xì)胞失去功能2 現(xiàn)今的治療: 2/3 的患者HbA1C不達(dá)標(biāo) 3,4 80%的2型糖尿病患者存在 胰島素抵抗,對(duì)2型糖尿病要進(jìn)行早期強(qiáng)化治療,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Dia

17、betes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012.,達(dá)到良好血糖控制的絆腳石,缺乏明確的血糖良好控制的定義,缺乏專業(yè)醫(yī)護(hù)梯隊(duì),高血糖的控制與高血壓、 脂代謝紊亂關(guān)系復(fù)雜,血糖監(jiān)測(cè)不充分,7,6,9,8,HbA1 (%),10,單一口服 降塘藥*治療,飲食和 鍛煉,口服降糖藥 聯(lián)合治療,口服降糖

18、藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥 劑量上調(diào),糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,保守的傳統(tǒng)的階梯式降糖治療,HbA1 = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1 = 7%,積極血糖控制：早期聯(lián)合治療,口服降糖藥 +基礎(chǔ)胰島素,口服降糖藥 +每日多次胰島素注射,飲食和 鍛煉,單一口服 降塘藥*治療,單一口服降糖藥 劑量上調(diào),口服降糖藥 聯(lián)合治療,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1 (%),10,起效點(diǎn):,HbA1= 7%,HbA1 = 6.5%,更早的治療達(dá)標(biāo) 最小劑量的聯(lián)合應(yīng)用幾種藥物，而不是使用單一的藥物劑量遞增，將

19、會(huì)減少副作用 可以使用不同作用機(jī)制的口服降糖藥 可延緩疾病的進(jìn)展,早期聯(lián)合治療的潛在益處,UKPDS研究中， 僅近25%的患者接受單藥治療 9年后血糖達(dá)標(biāo)，其余的均需要聯(lián)合藥物治療。,早期聯(lián)合治療方案,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果沒有條件檢測(cè)HbA1c） 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,如果3個(gè)月后 HbA1 6.5%* 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,如果診斷時(shí) HbA1 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時(shí) HbA1 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用單一藥物治療,診斷后的月數(shù),6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 Hb

20、A1 6.5% 的標(biāo)準(zhǔn)*,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,藥物聯(lián)合治療的理想組成是什么?,全球?qū)＜夜沧R(shí)建議:,Agent B,Agent A,選用不同作用機(jī)制的 口服抗糖尿病藥物 來(lái)進(jìn)行聯(lián)合治療,改善血糖治療,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,降糖藥的選擇: 有效性,= 水平降低,= 水平升高,= 無(wú)明顯作用,胰島素 促泌劑,二甲雙胍,TZDs*,對(duì) FPG/HbA1的作用1,對(duì)血漿胰島素的作用1,2,對(duì)胰島素抵抗的作用3,對(duì)胰島素分泌的

21、作用4,有效性,胰島素,降糖藥,-糖苷酶 抑制劑,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA 109 (Suppl. 2):S265S287.,*TZDs =噻唑烷二酮,= 單一治療中不常見,降糖藥的選用：安全性與耐受性,= 治療相關(guān)的不良事件,安全性和耐受性,體重增加1,2,胃腸道副作用1,

22、乳酸性酸中毒1,水腫3,降糖藥,-糖苷酶 抑制劑,TZDs*,胰島素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.,*TZDs =噻唑烷二酮,胰島素 促泌劑,二甲雙胍,糖尿病治療模式的革新,全球?qū)＜夜沧R(shí)建議:,應(yīng)清楚潛在的病理生理機(jī)制， 減輕胰島素抵抗 保護(hù)細(xì)胞功能,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,Ada

23、pted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.,超重與肥胖型糖尿病的自然病程和口服藥物治療,口服糖尿病藥物聯(lián)合的策略,理性化聯(lián)合（rational combination）： 藥物之間的作用機(jī)制互補(bǔ)，針

24、對(duì)糖尿病的多種缺陷 積極聯(lián)合（provactive approach）： 早期聯(lián)合，發(fā)揮藥物聯(lián)合之間最大的治療潛力 以達(dá)標(biāo)為驅(qū)動(dòng)力，用 HbA1C作為血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)” 減緩糖尿病的進(jìn)程： 保護(hù)-細(xì)胞 同時(shí)減少大、小血管病變的危險(xiǎn)性： 超越“血糖中心”模式，降低胰島素抵抗與降糖并舉,強(qiáng)化控制血糖達(dá)標(biāo)10點(diǎn)建議,1. 將理想的血糖控制目標(biāo)定義為HbA1C6.5%* 2. 每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次HbA1C，除自我監(jiān)測(cè)血糖外 3. 積極控制高血糖、血脂紊亂及高血壓，以取得最好的病情控制 4. 盡可能推薦所有新診斷的患者到糖尿病?？?5. 潛在的病理生理變化包括胰島素抵抗 6. 積極治療患者，以期在6個(gè)月

25、內(nèi)達(dá)到將HbA1C控制到6.5%的目標(biāo) 7. 治療3個(gè)月后如患者達(dá)不到HbA1C6.5%的目標(biāo)，則應(yīng)考慮聯(lián)合治療 8. 如新診斷的患者HbA1C9%，則應(yīng)立即給予聯(lián)合治療或注射胰島素 9. 用不同作用機(jī)制的口服抗糖尿病藥物進(jìn)行聯(lián)合治療 10. 聯(lián)合多學(xué)科在相同的理念下分工協(xié)作，努力讓患者得到良好的血糖控制，實(shí)現(xiàn)糖尿病的管理目標(biāo),*注：在無(wú)法監(jiān)測(cè)HbA1C 時(shí)，可用空腹血糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L)來(lái)替代,糖尿病防治面臨的挑戰(zhàn) 糖尿病治療模式的革新 TZD防治糖尿病和心血管并發(fā)癥的循證 醫(yī)學(xué)證據(jù),從臨床研究到循證醫(yī)學(xué)的視角看TZD、糖尿病和心血管并發(fā)癥的關(guān)聯(lián),Adapted

26、from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.,糖尿病程 (年),血漿葡萄糖 (mg/dl),20,10,0,10,20,30,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,相關(guān)功能,肥胖,IGT,糖尿病,(未控制),什么是治療的目標(biāo)?,設(shè)法改變糖尿病的疾病進(jìn)程,2型糖尿病循證醫(yī)學(xué)概覽,微血管并發(fā)癥,T2DM 能否預(yù)防?,能否減緩-細(xì)胞功能喪失 以及疾病進(jìn)展?,能否降低2型糖尿病患者的CVD危險(xiǎn)因素？,10,0,10

27、,20,IGT,2型糖尿病,CVD,糖尿病病程 (年),大血管并發(fā)癥,DDP Reseach Group. N Eng J Med. 2002;346:393-403.,強(qiáng)化生活方式和藥物干預(yù)可延緩及預(yù)防糖尿病的發(fā)生(DPP研究 1996-1999 ),Troglitazone阻止50%以上的高危人群進(jìn)展為2型糖尿病,Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:27962803.,糖尿病患者的比例,0.5,0.6,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,實(shí)驗(yàn)的時(shí)間 (月),10,0,20,30,40,50,60,安慰劑,Troglitazone* 400 mg/

28、天,P = 0.009,噻唑烷二酮防止女性高危人群進(jìn)展為2型糖尿病,患者 (%),100,篩選,80,60,40,20,0,第12周,篩選,第12周,安慰劑,羅格列酮 8 mg/天,IGT,100%,IGT,89%,T2DM,11%,IGT,100%,NGT,44%,IGT,56%,TZD可延緩IGT進(jìn)展為T2DM?,Bennett SM, et al. Diabet Med 2004; 21:415422.,DREAM,Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication 雷米普利和羅格列酮治療降低糖

29、尿病發(fā)生的評(píng)估試驗(yàn),羅格列酮和首要終點(diǎn),羅格列酮對(duì)血糖的影響,HR 1.71; P 0.0001,HR 1.83; P 0.0001,HR 0.38; P 0.0001,羅格列酮,安慰劑,糖尿病,0.03,0.0002,0.009,0.0004,0.002,羅格列酮亞組分析: 首要終點(diǎn),P (Heterogeneity),全部結(jié)果,Favours Rosiglitazone,Favours Placebo,P0.0001,P0.0001,P=NS,臀圍 (cm),腰圍 (cm),羅格列酮對(duì)腰臀圍的影響,腰臀比,年,年,羅格列酮對(duì)心血管的影響,LOG HR (95% CI),14 (0.5%)

30、vs. 2 (0.1%); P=0.01,HR 1.37 (0.97-1.94): P=0.08,結(jié) 論,羅格列酮8 mg/天可使 IGT / IFG 人群新發(fā)糖尿病降低60% 促使70%受試者的FPG 和 2h血糖恢復(fù)正常 在全球各個(gè)地區(qū)均有效 消除了由體重增加帶來(lái)的糖尿病上升風(fēng)險(xiǎn) 使體重上升增加 3%, 但是對(duì)腰臀比的影響是有益的 降低 ALT,可適當(dāng)降低收縮壓和舒張壓 增加充血性心力衰竭（CHF）的風(fēng)險(xiǎn) 由于相關(guān)事件太少，以至于無(wú)法得出其對(duì)心血管事件和死亡的影響的結(jié)論 用羅格列酮每治療1000名患者3年, 就能預(yù)防144例 DM ，同時(shí)可增加 4例 CHF,結(jié) 論,DREAM試驗(yàn)的結(jié)論,

31、羅格列酮對(duì)預(yù)防糖尿病和恢復(fù)血糖是確實(shí)有益的 雷米普利有使血糖恢復(fù)的作用 關(guān)于這些藥物對(duì)血糖影響的耐久性正在進(jìn)行評(píng)估中,DREAM Slides: www.phri.ca/dream 2 DREAM Papers: NEJM 44:12491258 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854854865,UKPDS：傳統(tǒng)治療無(wú)法持續(xù)控制T2DM,羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲 單藥治療長(zhǎng)期控制血糖的比較,所有研究藥物根據(jù)研究方案所定義的加量步驟進(jìn)行劑量遞增直至達(dá)到最佳效應(yīng)。 當(dāng)FPG140mg/dL時(shí)，研究者必須上調(diào)藥物劑量,研究流程,新近診斷(3年)的2型糖尿病 既往未接受口服

32、降糖藥或胰島素治療 篩選時(shí) FPG126-240mg/dL (7-13.3mmol/L) 第2次隨訪FPG126-180mg/dL (7-10mmol/L),篩選期,隨機(jī)化/基線,飲食/運(yùn)動(dòng) 強(qiáng) 化,導(dǎo)入期 4 周,篩選前期,FPG 126-240 mg/dL,單藥治療 失敗,長(zhǎng)期觀察 F/U,研究 結(jié)束,治療期* 4-6 年,二甲雙胍,格列苯脲,羅格列酮,空腹血糖180mg/dl (10mmol/l) 藥物最大劑量或最大耐受劑量治療6周后 需復(fù)查空腹血糖確認(rèn) 或 在獨(dú)立的、盲態(tài)下對(duì)患者進(jìn)行判定: 未進(jìn)行復(fù)查 由于治療效果不佳退出研究 使用非研究規(guī)定的降糖治療,主要終點(diǎn): 單藥治療失敗,空腹血

33、糖140mg/dl (7.8mmol/l) 單藥治療下HbA1c7% 患者血糖水平,胰島素敏感性以及細(xì)胞功能等,次要終點(diǎn),單藥治療失敗累積發(fā)生率(FPG180mg/dl),時(shí)間 (年),0,1,2,3,4,5,Percent,0,10,20,30,40,格列本脲,二甲雙胍,羅格列酮,羅格列酮 vs 二甲雙胍降低32%單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn) , P0.001 羅格列酮 vs 格列本脲降低63%單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn) , P0.001,1078 1076 958,1207 1205 1114,1393 1397 1337,957 950 781,844 818 617,324 311 218,病例數(shù) 羅格列酮

34、 二甲雙胍 格列本脲,基線FPG140mg/dl的患者FPG140mg/dl的累積發(fā)生率,時(shí)間 (年),0,1,2,3,4,5,Percent,0,10,20,30,40,格列本脲,二甲雙胍,羅格列酮,羅格列酮 vs 二甲雙胍降低 36% 危險(xiǎn) , P=0.002 羅格列酮 vs 格列本脲降低 62% 危險(xiǎn) , P0.001,393 403 343,445 456 412,511 520 480,351 348 264,295 296 200,107 112 63,病例數(shù) 羅格列酮 二甲雙胍 格列本脲,單藥治療失敗亞組分析,有利于 羅格列酮,有利于 二甲雙胍,有利于 格列本脲,有利于 羅格列酮

35、,危險(xiǎn)比（95 CI）,危險(xiǎn)比（95 CI）,總體比較,亞組比較,年齡（歲）,腰圍（cm）,性別,差別 P0.05,BMI（kg/m2）,空腹血糖控制水平,羅格列酮 vs 二甲雙胍9.8 (12.7 to 7.0), P0.001 羅格列酮 vs 格列本脲17.4 (20.4 to 14.5), P0.001,格列本脲,二甲雙胍,羅格列酮,HbA1c 控制水平,%,0,6.0,8.0,7.0,6.5,7.5,羅格列酮,格列本脲,二甲雙胍,羅格列酮 vs 二甲雙胍0.13 (0.22 to 0.05), P=0.002 羅格列酮 vs 格列本脲0.42 (0.50 to 0.33), P0.00

36、1,持久控制血糖的作用比較(HbA1c 7%平均時(shí)間),羅格列酮,0,20,40,60,二甲雙胍,格列本脲,月,60 月,45 月,33 月,結(jié) 論,ADOPT研究告訴我們什么?,起始單用噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮)延 緩高血糖狀態(tài)進(jìn)一步惡化的作用是否優(yōu)于 二甲雙胍和磺脲類藥物 ? 答案當(dāng)然是肯定的,起始單用羅格列酮延緩高血糖狀態(tài)的惡化 優(yōu)于二甲雙胍或磺脲類藥物，表現(xiàn)在: FPG180mg/dl的患者少 FPG140mg/dl的患者少 HbA1c7%的患者少,對(duì)血糖的作用,羅格列酮和二甲雙胍的比較,總體上,羅格列酮比二甲雙胍更有效 (可降低32%的單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn)) 亞組分析顯示在以下人群中較

37、為明顯: 老年患者(50歲) 肥胖患者(腰圍110cm),羅格列酮和格列本脲的比較,總體上,羅格列酮比格列本脲更有效 (可降低63%的單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn)) 亞組分析顯示在以下人群中較明顯: 老年患者(50歲) 女性患者 肥胖患者(BMI30kg/m2),其他治療能否預(yù)防新診斷的2型糖尿病患者的疾病進(jìn)展？,ADOPT,UKPDS 傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物不能 （二甲雙胍、磺酰脲類） 改善2型糖尿病患者的-細(xì)胞功能,T2DM 能否預(yù)防?,能否減緩-細(xì)胞功能喪失 以及疾病進(jìn)展?,能否降低2型糖尿病患者的CVD危險(xiǎn)因素？,其他治療能否更為有效地預(yù)防 IGT/IFG發(fā)展為2型糖尿病?,DREAM,DPP 生活方

38、式的干預(yù)/二甲雙胍能降低高危患者發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn),糖尿病病程 (年),微血管并發(fā)癥,10,0,10,20,IGT,2型糖尿病,CVD,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病循證醫(yī)學(xué)概覽,12月合并心血管事件的發(fā)生率 (%),0,10,20,30,40,增敏劑,非增敏劑,50,60,Kao JA, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:37A. Data from control to goal.,增加胰島素敏感性能減少2型糖尿病的心血管事件,PROactive：前瞻性吡格列酮對(duì)大血管事件作用的臨床研究,前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究。 由歐洲包括英國(guó)、

39、法國(guó)、德國(guó)、意大利、丹麥、荷蘭及澳大利亞等19個(gè)國(guó)家參與 5238名2型糖尿病患者隨機(jī)分為二組： 安慰劑組n=2633 吡格列酮組n=2605 初始劑量15 mg qd，逐漸增至45 mg qd，最短治療2.5年。 二組受試者均維持原治療方案進(jìn)行降糖、控制飲食、調(diào)脂 及抗血栓等不變,Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,PROactive：對(duì)主要終點(diǎn)無(wú)顯著影響,Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,5238 5018 4786 4619 44334268 693 (228),0 6

40、12 18 2430 36,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,N at risk:,安慰劑 (572 例)吡格列酮 (514 例),P = 0.095,KaplanMeier 事件*發(fā)生率,隨機(jī)化后的時(shí)間 (月),* 主要終點(diǎn)： 全因死亡、非致死性心肌梗塞、卒中、 急性冠脈綜合癥、冠狀動(dòng)脈介入治療、下肢（踝關(guān)節(jié)以上）截肢。,HR=0.90 (CI 0.80-1.02),*死亡、心梗（除外無(wú)痛性）或中風(fēng),Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256

41、),隨機(jī)化后的時(shí)間 (月),0 6 12 18 24 30 36,No. at risk:,0.15,0.10,0.05,0.0,KaplanMeier 事件發(fā)生率,安慰劑 (n = 358)吡格列酮 (n = 301),P = 0.0273,16%,相對(duì)危險(xiǎn),PROactive: 顯著降低次要終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn),吡格列酮與安慰劑相比： 危險(xiǎn)度：0.84； 95% CI: 0.720.98,Plutzky J et al. J Diabetes Complications 2002; 16: 4015.,改善內(nèi)皮功能,減少LDL氧化,抗炎作用,減少泡沫細(xì)胞形成,降低斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn),降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),馬來(lái)酸羅格列酮潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,RECORD研究（羅格列酮對(duì)糖尿病患者心血管事件結(jié)果和血糖調(diào)節(jié)的評(píng)價(jià)）,設(shè)計(jì) 隨機(jī)、開放、平行研究 (歐洲/澳大利亞/新西蘭) 人群 2型糖尿病 HbA1c 7% 和 9%, 已經(jīng)使用了最大劑量單一 藥物或最大耐受劑量血糖未得到控制 (磺脲類或二甲雙胍) 終點(diǎn) 主要終點(diǎn)心血管原因死亡或和心血管原因住院 次要終點(diǎn)血糖控制及復(fù)合心血管事件終點(diǎn)時(shí)間等 進(jìn)行狀態(tài) 全部入組,EASD Munich 2004,Beck-Nielsen H, et al. Diabetolo