嬰幼兒食物過(guò)敏及牛奶蛋白過(guò)敏的預(yù)防和診治ppt課件

1、.,1,嬰幼兒食物過(guò)敏 及牛奶蛋白過(guò)敏的預(yù)防和診治,.,2,過(guò)敏的流行病學(xué)趨勢(shì)及嬰兒 期常見(jiàn)過(guò)敏原 過(guò)敏的發(fā)病機(jī)理 過(guò)敏預(yù)防 過(guò)敏預(yù)防總體建議 CMPA的診斷和治療,內(nèi)容,.,3,過(guò)敏 全球性的健康問(wèn)題,過(guò)敏：位于全球疾病的第六位，WHO 哮喘：3億 特應(yīng)性皮炎：30%（2歲以下的兒童） 美國(guó)每年特應(yīng)性皮炎醫(yī)藥費(fèi)用：3億6千4百萬(wàn)美元 食物過(guò)敏發(fā)生率:4-6%兒童 中國(guó)和發(fā)達(dá)國(guó)家一樣也呈快速上升趨勢(shì),.,4,30%,20%,30%,10%,30%,15%,Lancet 1998;351:1225,5%,兒 童 哮 喘 與 過(guò) 敏-國(guó)際流行病學(xué)研究,.,5,兒童過(guò)敏人數(shù)急劇增加-1,近幾十年西方

2、工業(yè)國(guó)家兒童特應(yīng)性皮炎的流行狀況,Elchenfield 2003,.,6,上海市0歲14歲兒童支氣管哮喘患病率10 年內(nèi)上升了153%,上海醫(yī)學(xué)會(huì)兒科呼吸組. 上海市0 歲14 歲兒童支氣管哮喘患病情況調(diào)查. 臨床兒科雜志, 2002, 20(3): 146-149,兒童過(guò)敏人數(shù)急劇增加-2,.,7,過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎,特應(yīng)性疾病的自然歷程（根據(jù)Grab和Wahn1991年的研究結(jié)果）,早期阻斷過(guò)敏歷程非常重要！,過(guò)敏歷程,食物過(guò)敏的 胃腸道癥狀,特應(yīng)性皮炎,支氣管哮喘,食物過(guò)敏的胃腸道癥狀和特應(yīng)性皮炎是過(guò)敏歷程的早期癥狀,.,8,易導(dǎo)致過(guò)敏的過(guò)敏原,5種最常見(jiàn)的過(guò)敏原(90%),其他,牛奶 大

3、豆 小麥 花生 / 堅(jiān)果 雞蛋,牛乳是嬰兒最常接觸和致敏的抗原 大多數(shù)普通配方由牛乳改進(jìn)而來(lái),.,9,食物過(guò)敏交叉反應(yīng),同類食物交叉反應(yīng) 對(duì)牛奶過(guò)敏, 對(duì)羊奶、馬奶也可能過(guò)敏 對(duì)雞蛋過(guò)敏，對(duì)鴨蛋、鵝蛋也可能過(guò)敏 不同類食物交叉過(guò)敏 對(duì)牛奶過(guò)敏，40%會(huì)對(duì)豆蛋白過(guò)敏（歐洲） 因此，當(dāng)嬰兒發(fā)生食物過(guò)敏時(shí)， 食物替代是不安全的,.,10,IgE誘導(dǎo)過(guò)敏的簡(jiǎn)化機(jī)理，致敏階段與發(fā)敏階段（APC=抗原提呈細(xì)胞，Th2=T輔助細(xì)胞-2淋巴 B=B淋巴細(xì)胞；TCR=T細(xì)胞抗原受體；IL-4=白細(xì)胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）,過(guò)敏的機(jī)制:致敏階段和發(fā)敏階段,無(wú)臨床癥狀,.,11,過(guò)敏發(fā)生的進(jìn)展,出生時(shí),T

4、h2 過(guò)敏,Th1 耐受,Th 調(diào)節(jié),.,12,大分子抗原,腸道屏障功能不成熟,.,13,嬰兒免疫應(yīng)答不平衡,出生后增強(qiáng)Th1的優(yōu)勢(shì)和/或削弱Th2優(yōu)勢(shì)，有利于減低過(guò)敏的發(fā)生,.,14,過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)與遺傳因素,嬰兒發(fā)生過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)與遺傳史的關(guān)系,（Croner1992）,.,15,母乳喂養(yǎng) 低敏嬰兒配方奶粉 母親 (及嬰兒) 的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 推遲嬰兒引入固體食物的時(shí)間：六個(gè)月后添 加輔食,一級(jí)預(yù)防的營(yíng)養(yǎng)措施,.,16,母乳喂養(yǎng) 最佳過(guò)敏預(yù)防措施,.,17,母乳喂養(yǎng)可以預(yù)防過(guò)敏,Saarinen U, Breastfeeding as prophylaxis afgainst atopic dis

5、ease: prospective follow up study utile 17years old. Lacet. 1995;346;1065-69,母乳喂養(yǎng)明顯降低特應(yīng)性皮炎和呼吸道過(guò)敏發(fā)病率,年,.,18,母乳與過(guò)敏預(yù)防,母乳喂養(yǎng)需至 少4個(gè)月以上才 會(huì)對(duì)預(yù)防過(guò)敏 產(chǎn)生作用,.,19,“不能純母乳喂養(yǎng)，怎么辦？”,產(chǎn)房,過(guò) 敏,Host, 1988,應(yīng)選擇低敏水解配方，越早越好！,.,20,母乳喂養(yǎng) 低敏嬰兒配方奶粉 母體 (及嬰兒) 的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 推遲嬰兒引入固體食物的時(shí)間：六個(gè)月后添 加輔食,一級(jí)預(yù)防的營(yíng)養(yǎng)措施,.,21,致敏潛力 Potential for Hypersensit

6、ivity,蛋白質(zhì)分子大小和致敏性,免疫系統(tǒng) Immune System,.,22,如何降低蛋白質(zhì)的致敏性?,加熱處理-打斷構(gòu)象性抗原決定基 Heat treatment 酶解處理-打斷順序性抗原決定基 Enzymatic hydrolysis,.,23,根據(jù)酶水解、超高溫、超濾的程度，可分為： 適度水解配方 (pHF)：保留部分抗原性（致敏性） 完全水解配方 (eHF)：幾乎沒(méi)有抗原性（致敏性） 根據(jù)蛋白質(zhì)來(lái)源，可分為： 乳清蛋白或酪蛋白水解產(chǎn)物,低敏蛋白水解產(chǎn)物,.,24,適度水解/完全水解的不同作用,完全水解 eHF,.,25,各試驗(yàn)組1周歲時(shí)致敏反應(yīng)的發(fā)生率 (n=904),百分比,A

7、ccepted for publication , JACI,適度水解乳清蛋白配方 可誘導(dǎo)口服免疫耐受,.,26,適度水解乳清蛋白配方 vs 牛奶配方的預(yù)防過(guò)敏研究,特應(yīng)性皮炎的累積發(fā)病率,.,27,母乳喂養(yǎng) 低敏嬰兒配方奶粉 母體 (及嬰兒) 的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 推遲嬰兒引入固體食物的時(shí)間：六個(gè)月后添 加輔食,一級(jí)預(yù)防的營(yíng)養(yǎng)措施,.,28,益生菌的特點(diǎn),非致病性 不會(huì)被機(jī)械消化過(guò)程所破壞 不會(huì)被胃酸和膽汁消化 可以粘附于腸道上皮或在腸道內(nèi)形成細(xì)菌集落 對(duì)宿主有一定益處,Teitelbaum JE and Walker WA. Ann Rev Nutr 2002;22:107-138.,.,29,厭

8、氧菌，無(wú)活力，革蘭氏陽(yáng)性彎曲桿菌 產(chǎn)酸：醋酸和乳酸 pH = 5.5時(shí)生長(zhǎng)受抑 不被腸道消化，在糞便中存在 母乳喂養(yǎng)的嬰兒的微生物群中大部分是雙歧桿菌,雙歧桿菌,雙歧桿菌,Nomenclature - B. lactis also: B. animalis sub-species lactis, B. bifidum, strain Bb12,.,30,益生菌預(yù)防特應(yīng)性皮炎,Kalliomki M., et al. Lancet 2001; 357:1076-1079. Kalliomki M., et al. Lancet 2003; 361:1869-1871.,RR=0.51 CI (0

9、.32-0.84),RR=0.57 CI (0.33-0.97),* P0.05,*,*,.,31,益生菌治療特應(yīng)性皮炎,* P = 0.01 compared to EHF; SCORAD range in parenthesis,Isolauri E., et al. Clin Exp Allergy 2000;30:1604-1610.,*,(4.5 - 18.2),(0.1 - 8.7),(0.0 - 3.8),*,.,32,雙歧桿菌的安全性,含雙歧桿菌B.lactis 的嬰兒配方:15年，30個(gè)國(guó)家 15項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象1800多名嬰兒，半數(shù)接受了雙歧桿菌B.lactis 從出生

10、開(kāi)始給嬰兒喂養(yǎng)含雙歧桿菌B.lactis 的配方奶被認(rèn)為是安全的 (Generally Regarded as Safe，GRAS) 美國(guó)FDA，歐洲EFSSA，法國(guó)AFSSA已經(jīng)批準(zhǔn)其使用于初生嬰兒配方 其用量和質(zhì)量控制不同于其他添加物,.,33,母乳喂養(yǎng) 低敏嬰兒配方奶粉 母體 (及嬰兒) 的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 推遲嬰兒引入固體食物的時(shí)間：六個(gè)月后添 加輔食,一級(jí)預(yù)防的營(yíng)養(yǎng)措施,.,34,4個(gè)月前不添加固體食物 4-6個(gè)月無(wú)研究 6個(gè)月后存在爭(zhēng)議 APP 建議（過(guò)敏高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒） 延遲添加固體食物至6個(gè)月后 延遲高致敏食物的引入至一歲以后,固體食物引入與過(guò)敏預(yù)防,有證據(jù)證明早期引入固體食物可能增加濕

11、疹的風(fēng)險(xiǎn),.,35,純母乳喂養(yǎng)至少6個(gè)月 如不能母乳喂養(yǎng)或母乳不足，建議至少?gòu)某錾?個(gè)月使用適度水解配方 6個(gè)月后引入固體食物,過(guò)敏預(yù)防總體建議,牛奶蛋白過(guò)敏（CMPA）的診斷與 治療,陳同辛 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所,在嬰兒和低齡兒童CMPA/I是最常見(jiàn)的食物不良反應(yīng) 5%-15%兒童存在著疑似CMPA/I的癥狀 發(fā)病率實(shí)際為2%-3%（激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果）,牛奶蛋白過(guò)敏或不耐受（CMPA/I）發(fā)生率,兒童牛奶蛋白過(guò)敏和不耐受（CMPA/I）與特應(yīng)性疾病的臨床過(guò)程,1749嬰兒（1年中出生）,117（6.7%）CMPA/I疑似癥狀,39（2.2%）（1.5-2.9%）

12、確診CMPA/I,78未確診CMPA/I,9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMP,Fig. 1. Prospective study of 1-year birth cohort from 1985 in Odense, Denmark. CMP, cows milk protein; CMPA/I, cows milk protein allergy/intolerance. Some 117/1749 (6.7%) had symptoms suggestive of cows milk protein allergy/intolerance (CMPA/I) dur

13、ing the first year of life. Based on controlled milk eliminations and challenge procedure the diagnosis of CMPA/I was confirmed in 39/117, resulting in a 1-year incidence of CMPA/I of 2.2% with 95% confidence interval of 1.52.9%. Nine of 39 infants with CMPA/I were confirmed to react against cows mi

14、lk protein in human milk, corresponding to 0.5% of the birth cohort (95% confidence interval of 0.20.9%),Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的預(yù)后（1）,Host A, et al. Clinical

15、course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,CMPA/I的預(yù)后（2）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15):

16、2328,CMPA/I的預(yù)后（3）,Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,Fig1 疑似食物過(guò)敏患兒的臨床評(píng)估,病史,發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、喂養(yǎng)史、輔食添加時(shí)間、食物或其他因素所致的相關(guān)癥狀、家族或個(gè)體特應(yīng)性疾病史,體格檢查,檢查食物過(guò)敏的體征、與相關(guān)疾病鑒別,篩查試驗(yàn),血清總IgE、嗜酸細(xì)胞、血清特異性IgE、SPT、斑

17、貼試驗(yàn)、膳食回避試驗(yàn),診斷確定,對(duì)照的口服激發(fā)試驗(yàn),*必要行胃腸病學(xué)試驗(yàn) （內(nèi)窺鏡、組織學(xué)、炎性標(biāo)記、胃腸動(dòng)力）,Canani RB,et al. The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 20: 584-589,牛乳蛋白過(guò)敏的表現(xiàn) (CMPA),大多數(shù)牛乳蛋白過(guò)敏嬰兒在1月齡之內(nèi)出現(xiàn)癥狀,大多數(shù)嬰兒有二種或更多的癥狀 癥狀: 嘔吐, 胃腸道癥狀: 食用后最快1-2小時(shí) 腹瀉: 食用后2-6 小時(shí),Host et al., Allergy 1990,食物過(guò)敏: 癥狀,急性過(guò)敏綜合征 !,喘息 哮喘 咳嗽 鼻炎,濕

18、疹 搔癢 皮疹 蕁麻疹 水腫 干燥,腹瀉 直腸出血 嘔吐 拒食 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩 反流 便秘 腹痛,口腔過(guò)敏綜合征 咽/ 唇 /舌 水腫 / 搔癢,特應(yīng)性皮炎（AD）與CMPA/I,單純AD（平均年齡17.6m） : CMPA/I發(fā)生率37%（20/54例） 1 歲內(nèi)CMPA/I兒童 : AD發(fā)生率40%-50 %,Novembre E. Allergy 2001;56(Suppl 67):105-8,吞咽困難，嘔血，黑便 反芻，惡心/噯氣 弓腰，心動(dòng)過(guò)緩 呃逆， SANDIFERS 綜合征 吸入，喉炎/喘鳴 感染，聲嘶,腹瀉， 血便， 鼻炎 鼻粘膜充血， 過(guò)敏癥 便秘，濕疹/皮炎 血管性水腫，

19、嘴唇水腫 蕁麻疹/搔癢,易激惹 腸絞痛 拒食 生長(zhǎng)發(fā)育障礙 嘔吐 反流 缺鐵性貧血 呼吸暫停/嬰兒猝死綜合 征 喘息 睡眠障礙,胃食管返流,牛奶蛋白過(guò)敏,胃食管返流和牛奶蛋白過(guò)敏,Salvatore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患兒會(huì)出現(xiàn)牛奶蛋白過(guò)敏的癥狀,食物蛋白不耐受對(duì)反流性食管炎嬰兒的影響,19例CMPA/I嬰兒 （平均年齡5月）：9 例食管炎、9例胃/十二指腸炎性 AAF治療3個(gè)月，2周內(nèi)癥狀緩解 激發(fā)試驗(yàn)：12/19 不耐受普通嬰兒奶粉,牛奶蛋白過(guò)敏,嬰兒腸痙攣,胃食管返流癥,食物過(guò)敏嬰兒的胃食

20、管返流性疾病、腸痙攣和便秘,CMPA/I或食物過(guò)敏可能導(dǎo)致嬰兒胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘 這些疾病的嬰兒常常對(duì)低敏奶粉或母親飲食回避有反應(yīng) 需要進(jìn)一步明確嬰兒腸道食物過(guò)敏的機(jī)制和臨床指標(biāo),最常為IgE識(shí)別: 酪蛋白和-乳球蛋白 所有牛乳蛋白都是潛在的過(guò)敏原 75% 牛乳蛋白過(guò)敏的患者對(duì)幾種蛋白都致敏,牛乳,乳清蛋白 20%,酪蛋白 80%,Wal, Ann.Allergy Asthma Immunol., 2002,牛乳蛋白過(guò)敏原,體內(nèi)、外過(guò)敏原檢測(cè),皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）：新鮮或完整CMP提取液 血清特異性IgE水平檢測(cè)：RAST 斑貼試驗(yàn)（APT）：非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng) 食物激發(fā)試驗(yàn)

21、：金標(biāo)準(zhǔn),皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）,風(fēng)團(tuán)3mm，伴有皮膚潮紅 風(fēng)團(tuán)陰性對(duì)照的風(fēng)團(tuán)3mm，且陽(yáng)性對(duì)照風(fēng)團(tuán)50% 風(fēng)團(tuán)8mm（牛奶蛋白過(guò)敏100 %特異性）,Karila C. Arch Pediatr 2002;9(Suppl 3):338 343；Sporik R. Clin Exp Allergy 2000;30:1540-6；Sicherer SH. Am Fam Physician 1999;59:415-24.,對(duì)IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的檢測(cè) 何為陽(yáng)性 ?,* SPT陽(yáng)性代表機(jī)體已被致敏，臨床尚并不一定過(guò)敏 * 敏感性高：3mm，95%可除外IgE介導(dǎo)的過(guò)敏 * 特異性低：陽(yáng)性反映對(duì)于激發(fā)

22、試驗(yàn)的預(yù)期不確定,RAST 特異性IgE檢測(cè),特異性強(qiáng)，敏感性差 高陰性預(yù)測(cè)值 低陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，通常不如皮膚試驗(yàn)敏感 優(yōu)點(diǎn)：,Sicherer SH. Am Fam Physician 1999;59:415-24,不受藥物和過(guò)敏癥狀影響 可排除皮膚假陽(yáng)性結(jié)果 用于嚴(yán)重皮炎不能做皮試者,Canani RB,et al. The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 20: 584-589,特異性IgE水平與激發(fā)試驗(yàn)存在相關(guān)性，可預(yù)測(cè)激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果（95%）,診斷性食物激發(fā)試驗(yàn),（膳食回避和激發(fā)試驗(yàn)是診斷食物過(guò)敏的金標(biāo)準(zhǔn)

23、）,激發(fā)之前首先應(yīng)回避可能引起過(guò)敏的食物或根據(jù)特異性IgE預(yù)期值確定是否性激發(fā)試驗(yàn) 方法（CPMA）：,先滴1滴在口唇（15 min） 然后改為口服，并逐漸增加劑量： 0.51.03.0103050100ml/30 min 結(jié)束后觀察2 hr 無(wú)反應(yīng)后250ml/d，持續(xù)1w 以疑似癥狀是否再現(xiàn)為陽(yáng)性,對(duì)于牛奶過(guò)敏的嬰兒和兒童必需有一種替代配方,預(yù)防牛乳過(guò)敏的最新方案,科學(xué)與消費(fèi)者益處,益處,一級(jí)預(yù)防: “高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒” (長(zhǎng)期預(yù)防) 二級(jí)預(yù)防/治療,科學(xué)理論,適度水解蛋白配方誘導(dǎo)免疫口服耐受 完全水解蛋白配方避免激活肥大細(xì)胞,應(yīng)用,適度水解蛋白配方 (pHF),完全水解蛋白配方 (eHF),蛋

24、白質(zhì)水解片段,完整牛奶蛋白,pHF,eHF,氨基酸,致敏性,作為嬰兒的唯一食物來(lái)源不能提供足夠的營(yíng)養(yǎng) (Vandenplas et al., Arch Dis Child, 2008) 此外, 由于存在交叉過(guò)敏的危險(xiǎn)- 不建議用于已被證實(shí)或懷疑為牛奶過(guò)敏的嬰兒,食物過(guò)敏的治療,大豆蛋白配方:,沒(méi)被改良的哺乳動(dòng)物和豆與米類奶制品,可能的致敏原 牛奶過(guò)敏的嬰兒對(duì)大豆蛋白有過(guò)敏反應(yīng) (Klemola et al, J Pediatr, 2002) 通常不建議使用于嬰兒和兒童,單純母乳喂養(yǎng) 嬰幼兒牛奶蛋白過(guò)敏（CMPA） 的診斷和治療方案,適用于兒科全科醫(yī)師和初級(jí)保健機(jī)構(gòu)醫(yī)師,Vandenplas Y

25、, Koletzko S, Isolauri E, ed al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infants. Arch Dis Child, 2007, 92(10): 902-908,疑似CMPA,臨床評(píng)估：臨床表現(xiàn)、家族史（危險(xiǎn)因素）,疑似輕、中度CMPA,疑似重度CMPA,表現(xiàn)為下述一個(gè)或多個(gè)癥狀： 胃腸道：頻繁反流、嘔吐、腹瀉、便秘(伴有或不伴有肛周皮疹) 、血便、缺鐵性貧血 皮膚：特應(yīng)性皮炎 全身：持續(xù)性不適或腹痛（哭泣或易激惹3h/d）至少持續(xù)3d/w，連續(xù)

26、持續(xù)3w 其他：少見(jiàn),疑似CMPA,臨床評(píng)估：臨床表現(xiàn)、家族史（危險(xiǎn)因素）,疑似輕、中度CMPA,疑似重度CMPA,繼續(xù)母乳喂養(yǎng)： 但母親膳食回避：不攝入CMP 2w（伴有特應(yīng)性皮炎或過(guò)敏性結(jié)腸炎者應(yīng)達(dá)4w），同時(shí)補(bǔ)充鈣劑，不食用雞蛋,癥狀有改善,癥狀無(wú)改善,母親恢復(fù)正常膳食（可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)）和（或）考慮其他（過(guò)敏的）診斷,疑似輕、中度CMPA,疑似重度CMPA,繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，但母親膳食回避,癥狀有改善,癥狀無(wú)改善,重新攝入CMP,癥狀再現(xiàn)： 母親繼續(xù)膳食回避 補(bǔ)充鈣劑,癥狀未再現(xiàn)： 重新攝入雞蛋并隨訪觀察,轉(zhuǎn)奶后應(yīng)食用eHF，并且固體食物中不含CMP，持續(xù)年齡到912m大小，但持續(xù)時(shí)間至少需

27、6m,疑似CMPA,臨床評(píng)估：臨床表現(xiàn)、家族史（危險(xiǎn)因素）,疑似輕、中度CMPA,疑似重度CMPA,表現(xiàn)為下述一個(gè)或多個(gè)癥狀： 胃腸道：由于腹瀉或反流、嘔吐所致的發(fā)育不良，拒奶、中到大量的便血所致血紅蛋白降低，蛋白丟失性腸病 皮膚：重度特應(yīng)性皮炎伴發(fā)育不良,由兒科?？漆t(yī)師進(jìn)行診治，同時(shí)母親應(yīng)膳食回避（無(wú)CMP）并補(bǔ)充鈣劑,牛奶配方奶粉喂養(yǎng) 嬰幼兒牛奶蛋白過(guò)敏（CMPA） 的診斷和治療方案,適用于兒科全科醫(yī)師和初級(jí)保健機(jī)構(gòu)醫(yī)師,Vandenplas Y, Koletzko S, Isolauri E, ed al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infants. A