阿片類(lèi)依賴機(jī)制2011-2.ppt

1、阿片類(lèi)成癮生理病理機(jī)制,2,思考題,吸毒行為與哪些因素有關(guān)？ 藥物依賴機(jī)制及戒斷癥狀產(chǎn)生機(jī)制？ 成癮與哪些腦結(jié)構(gòu)有關(guān)？ 戒斷癥狀的出現(xiàn)與哪些腦結(jié)構(gòu)有關(guān)？ 成癮主要與哪2類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)？ 與戒斷癥狀表達(dá)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)主要有哪些？,3,成癮性疾病 依賴戒斷,4,正常人體內(nèi)阿片肽神經(jīng)元可產(chǎn)生衡量的內(nèi)源性阿片肽通過(guò)阿片肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)體內(nèi)其他多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（NE系統(tǒng)、DA系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)、Ach系統(tǒng)、G蛋白系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)、垂體性腺系統(tǒng)、甲狀腺系統(tǒng)等一系列神經(jīng)體液免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)保持正常體內(nèi)功能的平衡。,5,6,阿片類(lèi)藥物依賴者長(zhǎng)期大量使用外源性阿片類(lèi)物質(zhì)-阿片受體，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制，抑制內(nèi)源性阿片肽的分泌；

2、同時(shí)，外源性阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)阿片受體和內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)影響上述各個(gè)系統(tǒng)，使各系統(tǒng)的功能在依靠足量的內(nèi)、外源性阿片類(lèi)物質(zhì)的基礎(chǔ)上才能維持平衡。,7,8,阿片類(lèi)藥物依賴者突然中斷外源性阿片類(lèi)物質(zhì)的攝入，阿片類(lèi)藥物依賴者此時(shí)體內(nèi)的內(nèi)源性阿片肽嚴(yán)重不足，阿片受體及其內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)不能調(diào)節(jié)各系統(tǒng)的變化-戒斷癥狀。,9,10,成癮性疾病 獎(jiǎng)賞效應(yīng),11,主要由多巴胺能神經(jīng)元組成，不同藥物通過(guò)影響多巴胺的釋放產(chǎn)生獎(jiǎng)賞作用 中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）是物質(zhì)獎(jiǎng)賞的解剖學(xué)基礎(chǔ),腦獎(jiǎng)賞環(huán)路,12,小鼠獎(jiǎng)賞給藥模型,13,研究發(fā)現(xiàn)，藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)是藥物通過(guò)CNS中相應(yīng)的受體和影響有關(guān)的遞質(zhì)釋放而實(shí)現(xiàn)。多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)占據(jù)

3、最重要的地位。 阿片類(lèi)物質(zhì)可能通過(guò)內(nèi)啡肽激活腹側(cè)被蓋區(qū)，最后興奮通過(guò)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到伏隔核。,14,成癮性疾病 神經(jīng)遞質(zhì)-受體系統(tǒng),15,與依賴相關(guān),內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng) 多巴胺能系統(tǒng) 5HT系統(tǒng),16,阿片肽系統(tǒng),-受體，配體為-內(nèi)啡肽。主要與鎮(zhèn)痛、欣快、呼吸抑制有關(guān)。 -受體，配體為強(qiáng)啡肽。主要與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、煩躁不安有關(guān)。 -受體，配體為腦啡肽，可能與欣快和情緒反應(yīng)有關(guān)。,17,阿片肽系統(tǒng),-內(nèi)啡肽和腦啡肽作用于和受體產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)致欣快與滿足感，從而產(chǎn)生藥物依賴；而強(qiáng)啡肽作用與受體產(chǎn)生嫌惡作用。 阿片類(lèi)物質(zhì)直接或間接地通過(guò)多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)獎(jiǎng)賞效應(yīng)。,18,多巴胺能系統(tǒng),中腦邊緣多巴

4、胺系統(tǒng)由VTA的多巴胺能神經(jīng)元和它們的主要投射區(qū)域伏隔核所組成，它幾乎參與了所有成癮藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。 凡能增強(qiáng)多巴胺功能的藥物，就能增強(qiáng)獎(jiǎng)賞效應(yīng)；反之則減弱獎(jiǎng)賞效應(yīng)。,19,20,5-HT系統(tǒng),減弱5-HT功能的藥物能阻斷嗎啡形成的位置偏好。 許多研究表明阿片類(lèi)藥物的耐受和依賴作用與5-HT活性變化有關(guān) 。,21,與戒斷癥狀表達(dá)相關(guān),去甲腎上腺素能系統(tǒng) 膽堿能系統(tǒng),22,去甲腎上腺素能系統(tǒng),涉及阿片軀體戒斷癥狀的表達(dá)。 嗎啡的急性應(yīng)用能降低神經(jīng)元外去甲腎上腺素水平，而在阿片戒斷時(shí)幾個(gè)腦區(qū)有神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加。 藍(lán)斑是大腦去甲腎上腺素的主要核團(tuán)，它在嗎啡軀體依賴和戒斷反應(yīng)中的作用被認(rèn)為主要與cAMP途徑有關(guān)，嗎啡的長(zhǎng)期應(yīng)用使藍(lán)斑核對(duì)抑制作用發(fā)生耐受，以此作為對(duì)持續(xù)抑制的補(bǔ)償反應(yīng)，而使cAMP上調(diào)；當(dāng)撤藥時(shí)，上調(diào)的cAMP途徑缺乏對(duì)抗，導(dǎo)致神經(jīng)元的戒斷性激活，促使NE的分泌增多。,23,膽堿能系統(tǒng),參與調(diào)控一部分阿片戒斷癥狀。 依賴時(shí)，機(jī)體乙酰膽酰含量減少；戒斷時(shí)，乙酰膽堿含量增加。 膽堿能激動(dòng)劑加劇阿片戒斷癥狀，而N、M受體阻滯劑