藥物化學(xué)chap3a-DMPK

1、Chapter 3.藥物代謝動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK )，40%的受試化合物因不合適的藥物性質(zhì)(吸收不完全、代謝過(guò)快或廣泛，分布不合理等)而中止，導(dǎo)致藥效作用的三個(gè)重要相、接觸劑量、劑型破壞藥物溶出，產(chǎn)生藥理藥物性的游離藥物、代謝失活失活產(chǎn)物、失活產(chǎn)物、運(yùn)輸形態(tài)、組織結(jié)合、排泄、療效、刺激、引起副作用的作用部位、毒性副作用、刺激生物利用度(bioavailability ) :藥物被體內(nèi)吸收到全身的程度后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量與接觸劑量的比、相同劑型的吸收程度和療效脂溶性與pKa相關(guān)，3.1結(jié)構(gòu)與吸收(Absorption )，被動(dòng)擴(kuò)散：多種藥物，logP主動(dòng)運(yùn)輸：運(yùn)輸?shù)鞍祝呒?jí)化學(xué)專一性，如甲基

2、多巴，氟尿嘧啶易化擴(kuò)散：葡萄糖，B12，methotrexate內(nèi)核酸，粗多糖， 蛋白質(zhì)可以作為藥物特異性載體的模板孔擴(kuò)散： 100Da絡(luò)離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：磺酸鹽、季銨鹽與內(nèi)因性物質(zhì)結(jié)合形成中性絡(luò)離子對(duì)復(fù)合物，后被動(dòng)擴(kuò)散、消化道吸收：口腔：親脂性藥物可以舌下含服，可以被口腔黏膜吸收，直接血液循環(huán)胃：弱酸性藥物水楊酸類， 游離酸小腸： Digoxin (進(jìn)入肝腸循環(huán))、促進(jìn)膽汁分泌細(xì)胞、解毒、可經(jīng)口吸收的Lipinski類藥物5原則(RO5)、經(jīng)口藥物： MW=500 clogp=5h donors=5hacceptors=PSA=6070 for cns (to cross bbbs Bronste

3、d-Lowry理論：產(chǎn)生h酸、接受h的堿性藥物多為弱酸性或弱堿性，能在人體pH 7.4環(huán)境中部分解離，解離度中化合物的解離常數(shù)pKa與介質(zhì)解離度小的藥物易經(jīng)胞質(zhì)膜吸收，大姨媽pH、弱酸性藥物在胃液(pH=1)中解離度容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5 )在胃中有99%分子型弱堿性藥物在腸道(pH=78 )。 入腸后吸收良好而完全絡(luò)離子化的化合物，如季銨鹽不容易被胃腸吸收，不進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，引入季銨能降低中樞副作用，一般具有最佳解離度的藥物，最佳活性基于pKa和解離度，合理地設(shè)置和修訂藥物， 3.2作用于結(jié)構(gòu)和分布(Distribution )、Ecothiopate iodide中樞

4、外，硫代磷脂復(fù)合物抑制中樞和周邊膽堿酯酶，季銨化合物不易通過(guò)BBB，絡(luò)離子化合物腸內(nèi)吸收慢，腎臟快，Butter yellow，致癌強(qiáng)Methyl orange:是沒(méi)有致癌作用的hard to penetrate cell membrane，藥物被吸收進(jìn)入血液，通過(guò)血液和各組織之間的屏障輸送到各組織。 必須使藥物分布在靶器官，必要的時(shí)間停留。影響因素：靶位親脂性與藥物親脂性藥物的解離度血清及組織成分的結(jié)合程度，肝臟的首次作用，親脂性大而和解度小的易分布于CNS，3.3結(jié)構(gòu)與清除(Excretion )，1 .藥物為腎排泄(尿)血管球過(guò)濾(游離態(tài)藥物)，專一性近端小管的自主分泌細(xì)胞(和loggi

5、on ) 無(wú)血液恢復(fù))依賴于脂溶性、pKa和尿液的pH，藥物濃度差為2 .藥物通過(guò)膽汁排泄(糞便)，具有極性化學(xué)基，分子量高(300Da )，R1=H，CH3，n=15 R3=COOH。 結(jié)構(gòu)變化的過(guò)程：藥物代謝(生物轉(zhuǎn)化) phasei : functionalizationreaction，在酶催化下，對(duì)藥物分子通過(guò)氧化、還原、水解作用導(dǎo)入或暴露極性化學(xué)基，對(duì)羥基化學(xué)基、羧基化學(xué)基、氨基化學(xué)基、 生成巰基化學(xué)基等位相3360 functionalizationreaction的位相產(chǎn)物和系統(tǒng)內(nèi)因性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等)經(jīng)過(guò)共價(jià)鍵，形成極性大、容易溶于水、容易排出體外

6、的軛。相關(guān)的酶催化劑氧化酶催化劑(黃素脫氫酶):烷烴類、芳香族化合物環(huán)氧化烯烴、鹵代苯； N-氧胺類； 脫氫氧醚硫醚； 細(xì)胞色素P450二功能氧化酶催化劑(氧化還原)還原酶催化劑：氫化、脫氧、電子取得醛還原酶水解酶催化劑：酯類化合物、酰胺的水解作用等：芳構(gòu)化酶催化劑、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶、3.4.1芳香環(huán)與烯烴的氧化物化、CYP450， 芳香環(huán)親電取代反應(yīng)原理(電子奧爾特殘奧位吸電子間位)空間阻礙小的部位的2個(gè)苯環(huán)同一只氧化一個(gè)，不同的是氧化電子云豐富的芳香環(huán)，與烯烴一樣，產(chǎn)生突然變異，對(duì)diethylstilbestrol、親電試劑、Aflatoxin B1黃曲霉毒素， 引起肝癌，

7、引起3.4.2飽和烴的二次末端碳(w-1氧化)在云同步中發(fā)生，與ibuprofen、sp2碳原子(C=C，C=O )相鄰的c、為你安diazepam、馬西莫搖鏡頭temazepam的睡眠、抗不安等。 n脫烴、脫胺、Propranolol普萘洛爾non-selectivebblockertreathypertension、anxietyandpanicbannedinolympics， 關(guān)西甲惡嗪Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用是由于中毒的原因，醇和醛的氧化，取代了苯乙烯，苯乙烯，嗎啡morphine，相應(yīng)的羰基化合物(醛，羧酸) ch3ch2oh3choch3choooh苯乙醛大量蓄積的細(xì)胞

8、球毒性、引起肝臟毒性的CH3OH HCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，毒性大于乙醇，對(duì)含3.4.5化合物的氧化、脫烷基化學(xué)基、 6 -甲基吡咯烷酮抗腫瘤藥、活性、脫硫(c )抗精神異常藥理活性2X、3.4.6還原反應(yīng)、C=O的還原C-OH、甲基吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮活性代謝物、t1/2=19h、立體專一性為手性烴化學(xué)基， 還原成S-配位醛氧化的氮雜環(huán)酮抗微生物劑、偶氮還原N=N NH2、磺酰丙烯、磺酰丙烯酸、5 -氨基硅酸、協(xié)同作用、3.4.7水解作用反應(yīng)。 地芬酯類化合物Diphenoxylate拉肚子止藥，Diphenoxylic acid拉肚子止藥5X，3.4.8相biotr

9、ansformation，相:氧化、還原、水解作用極性化學(xué)基的相:相的產(chǎn)物與內(nèi)源性分子結(jié)合容易排出體外的產(chǎn)物Conjugation:內(nèi)因性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase II共通的特征：1)內(nèi)因性物質(zhì)活性化Phase I代謝產(chǎn)物可結(jié)合(轉(zhuǎn)換酶催化劑)的化學(xué)基：羥基化學(xué)基、羧基化學(xué)基、氨基化學(xué)基、巰基化學(xué)基， 1、葡萄糖醛酸磁軛(最普遍)、葡萄糖醛酸活化型、UDP磁軛MW300膽汁腸糞便由腸中水解作用酶水解Phase I代謝物吸收肝腸循環(huán)后，蓄積中毒的大部分磁軛水溶性增加，容易排出體外，活性降低。 例外：?jiǎn)岱?6-葡萄糖苷鎮(zhèn)痛活性45X，2 .硫酸酯類化合物化磁軛，哺乳類缺乏硫酸源，磁軛反應(yīng)葡萄糖苷酸單酯類化合物化RN-OH，RCONOH磁軛硫酸酯類化合物脫離c毒性增加，eg、成人鄰葡萄糖