05-巴比妥類藥物的分析

1、藥物結(jié)構(gòu)與分析方法 巴比妥類藥物的分析Analysis of Barbiturates,“巴比妥”，于1864年由A. Von Baeyer 合成;1903年1月，巴比妥申請專利保護(hù)，并由拜爾制藥公司開始生產(chǎn)和銷售，商品名“佛羅那”； 1911年，拜爾公司生產(chǎn)藥效更佳催眠藥“苯巴比妥”，商品名“魯米那”（Luminal）； 1923年，美國Eli Lilly公司科學(xué)家合成出異戊巴比妥（阿米妥Amytal）； 1929年，美國肖恩爾（Shonle）合成“司可巴比妥鈉”（速可眠Seconal）。,巴比妥類藥物的發(fā)展史,Contents,巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式,巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)： 母核部分

2、，即巴比妥酸的環(huán)狀丙二酰脲結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)是巴比妥類藥物的共性部分，可用于與其他類藥物相區(qū)別； 取代基部分，即R1和R2，根據(jù)取代基的不同形成各種具體的巴比妥類藥物，具有不同的理化性質(zhì)，可用于各種巴比妥類藥物之間的相互區(qū)別。,巴比妥類藥物的分析,酮型 keto-form,烯醇型 enol-form,巴比妥類藥物的弱酸性,理化性質(zhì),1、與銀鹽的反應(yīng),理化性質(zhì),丙二酰脲類鑒別反應(yīng),2、與銅鹽的反應(yīng),丙二酰脲類鑒別反應(yīng),銅鹽反應(yīng)產(chǎn)物,*硫代巴比妥生成綠色沉淀,巴比妥類呈紫堇色 或生成紫色沉淀,理化性質(zhì),丙二酰脲類的鑒別反應(yīng)ChP2010（附錄）,取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10ml，振搖2

3、min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。 取供試品約50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加銅吡啶試液1ml，即顯紫色或生成紫色沉淀。,特殊取代基或元素反應(yīng),苯環(huán)反應(yīng),不飽和烴反應(yīng),硫元素的反應(yīng),理化性質(zhì),（一）不飽和取代基的反應(yīng)-司可巴比妥鈉,（二）芳香取代基的反應(yīng)-苯巴比妥,（三）硫元素的反應(yīng),典型藥物,苯巴比妥,鎮(zhèn)靜催眠藥、抗驚厥藥，ChP2010收載苯巴比妥、苯巴比妥片、苯巴比妥鈉及注射用苯巴比妥鈉。,苯巴比妥的生產(chǎn)工藝,苯巴比妥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),苯巴比妥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),苯巴比妥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),苯巴比妥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),專

4、屬鑒別試驗(yàn) 苯環(huán)取代反應(yīng) 與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng) 顯橙黃色 橙紅色 與甲醛-硫酸反應(yīng) 接界面顯玫瑰紅色 紅外光譜 本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集227圖）一致。 一般鑒別試驗(yàn) 丙二酰脲類的鑒別試驗(yàn)（ChP2010附錄） 銀鹽反應(yīng);銅鹽反應(yīng),鑒別,酸度 乙醇溶液的澄清度 有關(guān)物質(zhì) 中性或堿性物質(zhì) 干燥失重 水分及其他揮發(fā)性物質(zhì) 熾灼殘?jiān)?非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì),檢查,特殊雜質(zhì),苯巴比妥特殊雜質(zhì)的來源,酸度,檢查方法： 取本品0.20g，加水10ml，煮沸攪拌1分鐘，放冷， 濾過，取濾液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得顯紅色。,中間體乙基化不完全時(shí)，會(huì)與尿素縮合產(chǎn)生苯基丙二酰脲雜質(zhì)，能使甲基橙

5、指示劑顯紅色。,乙醇溶液的澄清度,檢查方法： 取本品1.0g，加乙醇5ml，加熱回流3分鐘，溶液應(yīng)澄清。,利用苯巴比妥酸雜質(zhì)在乙醇溶液中溶解度小的性質(zhì)進(jìn)行檢查，嚴(yán)格控制其限量。,有關(guān)物質(zhì),檢查方法：取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法（附錄 D）試驗(yàn)，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水（25:75）為流動(dòng)相，檢測波長為220nm;理論板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2500，苯巴比妥峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對(duì)照溶液5l注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成

6、分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各5l,分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。,中性或堿性雜質(zhì),中間體副產(chǎn)物 2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲或分解產(chǎn)物等雜質(zhì)，不溶于NaOH TS 而溶于醚;而苯巴比妥具有酸性，溶于NaOH TS。提取重量法測定雜質(zhì)含量。,檢查方法： 取本品1.0g，置分液漏斗中，加氫氧化鈉試液10ml溶解后，加水5ml與乙醚25ml，振搖1分鐘，分取醚層，用水振搖洗滌3次，每次5ml，取醚

7、液經(jīng)干燥濾紙濾過，濾液置105恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在105干燥1小時(shí)，遺留殘?jiān)坏眠^3mg。,熾灼殘?jiān)?不得過0.1。 （ChP2010附錄 N）,干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過1.0。 （ChP2010附錄 L）,檢查,含量測定,銀量法,溴量法,紫外-可見分光光度法,高效液相色譜法,銀量法 ChP2010測定苯巴比妥 取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40ml使溶解，再加新制的3%無水碳酸鈉溶液15ml，照電位滴定法（附錄VIIA），用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于23.22mg的C12H12N2O3。,銀量法 C

8、hP2010測定異戊巴比妥 取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40ml使溶解，再加新制的3%無水碳酸鈉溶液15ml，照電位滴定法（附錄VIIA），用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于22.63mg的C11H18N2O3。,溴量法 ChP2010測定司可巴比妥鈉 取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加鹽酸5ml，立即密塞并振搖1分鐘，在暗處靜置15分鐘后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10ml，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mo/L）滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，

9、加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于13.01mg的C12H17N2 NaO3。,紫外-可見分光光度法 ChP2010測定注射用硫噴妥鈉 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于硫噴妥鈉0.25g)，置500ml量瓶中，加水使硫噴妥鈉溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用0.4% 氫氧化鈉溶液定量稀釋制成每1ml中約含5g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄A），在304nm的波長處測定吸光度； 另取硫噴妥對(duì)照品，精密稱定，用0.4%氫氧化鈉溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5g的溶液，同法測定。

10、 根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。每1mg的硫噴妥鈉相當(dāng)于1.091mg的C11H17N2NaO2S。,高效液相色譜法 ChP2010測定苯巴比妥片 照高效液相色譜法（ChP2010 附錄 D）測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水（30：70）為流動(dòng)相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2000，苯巴比妥與相鄰色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。 測定法 取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于苯巴比妥30mg），置50ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理20分鐘使苯巴比妥溶解，放冷，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置10m

11、l量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取苯巴比妥對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含苯巴比妥60g的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。,巴比妥類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì) 與分析方法的關(guān)聯(lián) *共性：母核（丙二酰脲）反應(yīng) 1、弱酸性（二級(jí)電離）-鑒別 / 檢查 2、重金屬離子反應(yīng) 銀鹽-鑒別 / 銀量法 銅鹽-鑒別,分析方法,*個(gè)性：取代基反應(yīng) 1、司可巴比妥（-CH2CH=CH2） 碘/溴加成反應(yīng) -鑒別 / 溴量法 2、苯巴比妥（- C6H5） 亞硝基化反應(yīng)（橙紅色）-鑒別 甲醛-硫酸反應(yīng)（玫瑰紅色）-鑒別 3、硫噴

12、妥鈉 -C-SNa （PbS）-鑒別 4、硫噴妥鈉 UV光譜特征-含量測定,ChP2010收載巴比妥類藥物分析方法,典型文獻(xiàn)研讀,1. 胡家熾，黃欽鳴，凌大奎. 國產(chǎn)異戊巴比妥的雜質(zhì)分離和結(jié)構(gòu)分析.藥物分析雜志，1994,14（2）：3-5. 2. 蓋 軻，鄭阿利，荔瑞琴，等. 毛細(xì)管電色譜法測定氨茶堿和魯米那片劑中茶堿和苯巴比妥的含量.分析化學(xué)，1999,27（1）：97-100. 3. 胡德福，王 飛. 高效液相色譜法測定苯巴比妥片的含量.中國藥業(yè)，2004,13（5）：35-36. 4. 趙海香，邱月明，汪麗萍，等. 氣相色譜-質(zhì)譜同時(shí)測定豬肉中3種巴比妥藥物殘留.分析化學(xué)，2005,33（6）：777-780. 5. 薛恒躍，王玉蘭，于黎明，等. 中藥制劑中添加化學(xué)藥品苯巴比妥的檢測方法研究.時(shí)珍國醫(yī)國藥，200