兒童EB病毒感染--兒科業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)

1、兒童EB病毒感染,永清縣人民醫(yī)院兒科,1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系觀察到病毒顆粒，稱為Epstein-Barr病毒（EBV），又名人類皰疹病毒4型（HHV-4）。 EBV屬于-皰疹病毒亞科淋巴淺隱病毒屬，是雙鏈DNA病毒。 宿主：人類,病毒結(jié)構(gòu),EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)細(xì)胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn)， 主要侵犯B細(xì)胞。,感染機制,目前還未完全闡明 主要感染B細(xì)胞 一般認(rèn)為EBV通過相關(guān)病毒蛋白吸附于B細(xì)胞表面，從而感染并轉(zhuǎn)化B細(xì)胞

2、。轉(zhuǎn)化后的B細(xì)胞引起CTL的免疫應(yīng)答。CTL的免疫應(yīng)答EB病毒感染，臨床發(fā)病的主要原因。,6,EBV的增殖性感染,病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡 增殖性感染相關(guān)抗原 EBV早期抗原（EA） 非結(jié)構(gòu)蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣殼抗原（VCA） 與病毒DNA組成EBV的核衣殼 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）,7,EBV非增殖性感染,包括： 潛伏感染 惡性轉(zhuǎn)化 潛伏感染相關(guān)抗原 EBV核抗原（EBNA） 感染和轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞核內(nèi)均可檢出 潛伏感染膜蛋白（LMP） 潛伏感染B細(xì)胞的表面抗原,EB病毒僅能在B淋巴細(xì)胞中增殖，可使其轉(zhuǎn)化，能長期傳代。被病毒感染的細(xì)胞具有EBV的基因組

3、，并可產(chǎn)生各種抗原，已確定的有：EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣殼抗原（VCA），淋巴細(xì)胞識別膜抗原(LYDMA）,免疫性,人體感染EBV后能誘生抗EBNA抗體，抗EA抗體，抗VCA抗體及抗MA抗體。已證明抗MA抗原的抗體能中和EBV。上述體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻不能消滅病毒的潛伏感染。一般認(rèn)為細(xì)胞免疫(如T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒反應(yīng))對病毒活化的“監(jiān)視”和清除轉(zhuǎn)化的B淋細(xì)胞起關(guān)鍵作用。,10,致病性,EB病毒在人群中廣泛感染 我國35歲兒童感染率達(dá)90%以上 主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染 EB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞 感染B細(xì)胞進(jìn)

4、入血循環(huán)可造成全身性感染 病毒可長期潛伏,EBV相關(guān)疾病,(一)非腫瘤性疾病 (二)腫瘤性疾病 (三)其它疾病,非腫瘤性疾病,1傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectionmononucleosis.IM) 是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病 典型癥狀：發(fā)熱、咽痛、皮疹、肝脾淋巴結(jié) 腫大 ，外周血單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞顯著增多，其中多為異形淋巴細(xì)胞。 免疫缺陷患者可發(fā)生致死性IM，75%的患兒在出生后數(shù)周死于IM，幸存者易患者惡性淋巴瘤和低免疫球蛋白血癥。,2慢性活動性EB病毒感染（Chronic active EBV infection） 由EB病毒引起的淋巴組織增殖性疾病 繼發(fā)于原發(fā)EB病毒

5、感染 外周血中檢測到高EBV-DNA載量和異常的EBV抗體，受損組織內(nèi)檢測到EBV編碼的RNA和蛋白 沒有已知的免疫缺陷,3、X性連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征（XLP） 是一種罕見的與X染色體相關(guān)的免疫缺陷性疾病，僅見于男孩 。,4病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞增多癥 這是一種反應(yīng)性組織細(xì)胞增多癥。 主要臨床表現(xiàn)：高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大。 肝功能異常，凝血障礙，外周血常規(guī)全血細(xì)胞減少、無異形淋巴細(xì)胞，骨髓中吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象多見。血清學(xué)檢查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高,但抗EBNA抗體缺乏。,腫瘤性疾病,EBV致瘤譜大，可引起多種淋巴瘤 淋巴瘤類:Burkitts淋巴瘤，霍奇金病，非霍

6、奇金淋巴瘤等； 上皮性腫瘤類：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大腸癌等； 新近研究發(fā)現(xiàn)在胸腺瘤、膽管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以檢測出EBV。,傳染性單核細(xì)胞 增多癥,Infectious mononucleosis,1. 定義,由EB病毒引起的一種急性或亞急性淋巴細(xì)胞良性增生的傳染病。,2. 流行病學(xué),傳染源： 患者、隱性感染者、攜帶者 傳播途徑: 唾液傳播，偶爾輸血感染,流行病學(xué),兩個流行病學(xué)特點 在發(fā)達(dá)國家，有兩個感染高峰 第一個：學(xué)齡前1-6歲 第二個：青春期和青年14-20歲，最終80%-90%成人被感染 在發(fā)展中國家感染發(fā)生早，兩歲時90%血清陽轉(zhuǎn)。,3.發(fā)病機理,EB 咽喉部 血液

7、全身 病毒 淋巴結(jié) 病毒血癥 淋巴系統(tǒng) B細(xì)胞 T胞毒性 B細(xì)胞 EBV受體 防御反應(yīng) 效應(yīng)細(xì)胞 （EBV感染） (表面抗原改變） （CTL） （異常淋巴細(xì)胞）,唾液,侵 犯,形細(xì)胞 細(xì)成,破 壞,累及,3. 發(fā)病機理,從感染EBV到首發(fā)癥狀出現(xiàn)，潛伏期大約30-50天。 在口咽部上皮細(xì)胞、扁桃體腺窩上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中的病毒增殖感染導(dǎo)致病毒復(fù)制和高水平的唾液傳播，感染B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身感染 EBV感染1年后，病毒復(fù)制和唾液傳播水平會下降，但會持續(xù)終身,3. 發(fā)病機理,EBV在B淋巴細(xì)胞中潛伏感染，導(dǎo)致全身的感染，同時可以終身潛伏感染在B淋巴細(xì)胞中，因為在潛伏感染狀態(tài)下，B淋巴細(xì)胞僅

8、表達(dá)很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫監(jiān)視細(xì)胞的監(jiān)視。 傳染性單核細(xì)胞增多癥的CD4+和CD8+T細(xì)胞對EBV免疫反應(yīng)十分強烈，細(xì)胞免疫反應(yīng)可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。,4. 病理,表現(xiàn)為淋巴組織的良性增生 1.肝臟：間質(zhì)性改變 2.脾臟：脾竇及脾髓內(nèi)充滿變異淋巴細(xì)胞 3.淋巴結(jié)：淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞高度增生 4.其他：神經(jīng)系統(tǒng)、心、腎、肺、皮膚 （異常的多形性淋巴細(xì)胞浸潤）,5. 臨床表現(xiàn)潛伏期3050天，兒童515天,（1）發(fā)熱：約1周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。 （2）咽峽炎： 50有灰白色滲出物，25上腭有瘀點，部分病例合并鏈球菌感染。 （3）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴

9、結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。 （4）脾臟腫大：50的病例可伴脾大，持續(xù)23周。 (5)肝臟腫大：發(fā)生率約1015。 （6）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。 （7）其他：50病例可有眼瞼水腫。 （8）呼吸不暢，打鼾，咽痛明顯，口氣特別重。,并發(fā)癥,1.神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是早期傳染性單核細(xì)胞增多癥死亡的首要因素。被波及時主要表現(xiàn)為急性腦膜炎、神經(jīng)根炎、腦干腦炎等，其發(fā)生率約1%， 通常發(fā)生于起病后13 周；臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、失眠、驚厥、昏迷、偏癱、腦膜刺激征等。偶可出現(xiàn)急性小腦綜合征、橫貫性脊髓炎，表現(xiàn)為言語不清、眼球震顫、步態(tài)蹣跚、共濟(jì)失調(diào)、截癱等。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

10、的雖病情較重，但大多數(shù)患者可完全恢復(fù)，且很少留后遺癥。 傳染性單核細(xì)胞增多癥偶可因抑制免疫而激活潛在的麻疹病毒，導(dǎo)致亞急性硬化性全腦炎,并發(fā)癥,2.呼吸系統(tǒng) 約占5%，主要為肺門淋巴結(jié)腫大和肺部出現(xiàn)斑點狀陰影，少數(shù)伴胸腔積液?；颊呖沙霈F(xiàn)干咳，抗菌藥物治療無效，病理變化與其他病毒性肺炎相似，一般在14 周內(nèi)自行消退。 3.心血管系統(tǒng) 并發(fā)心肌炎時心電圖示T 倒置、低平及P-R 間閉期延長，并可致猝死，尸檢發(fā)現(xiàn)心肌纖維呈嚴(yán)重壞死性炎癥改變。,并發(fā)癥,4,。腎臟：可累及腎實質(zhì)與間質(zhì)，急性腎炎的發(fā)生率可高達(dá)13%，臨床表現(xiàn)似一般腎炎，主要表現(xiàn)為迅速出現(xiàn)的水腫、尿中出現(xiàn)蛋白、顆粒管型和細(xì)胞管型，尚可引起

11、一過性尿素氮、肌酸酐升高，但急性腎功能衰竭罕見，腎臟病變一般可逆，預(yù)后良好。,并發(fā)癥,5.腮腺腫大 多見于病程1 周左右，為雙側(cè)性，伴中度壓痛，不化膿，約1周消退。其他并發(fā)癥尚有胃腸道出血、心包炎、冠脈增寬，溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、繼發(fā)感染、脾破裂等。 6.其他 約30%患者可并發(fā)咽峽部溶血性鏈球菌感染。脾破裂發(fā)生率約0.2%，通常多見于疾病的1021 天內(nèi)。約6%的患者并發(fā)心肌炎。,6. 實驗室檢查,1.外周血象 WBC總數(shù)升高，淋巴細(xì)胞增多50%,血小板計數(shù)常見減少。異常淋巴細(xì)胞大于10%或絕對值大于1.0109/L,2.血清學(xué)檢查：,EB病毒標(biāo)志物檢測 1. 嗜異性凝集試

12、驗 ：IgM型嗜異性抗體，可凝集綿羊或馬紅細(xì)胞，效價高于1：64，經(jīng)豚鼠腎吸收后仍陽性可診斷。一般5歲 多為陰性。 2. EB病毒抗體測定 ：特異性VCA IgM和EA IgG檢測 EB病毒分離與檢測 Southern印跡法；原位雜交；聚合酶鏈反應(yīng)（EBV-DNA）,抗原antigen 抗體antibody 核心抗原（EBNA） 在疾病早期出現(xiàn)，并長期存在 膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的中和抗體， 其高峰出現(xiàn)雖然較晚，但以后可 持續(xù)終生 早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽性率 衣殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽性率最高，急性 期可首先出現(xiàn)，并很快達(dá)高滴定度， 是傳單患者急性期

13、診斷的重要指標(biāo)， 以后在數(shù)周內(nèi)消失。IgG抗體在發(fā)病 兩星期達(dá)高峰，以后以低水平存在持 續(xù)終生，雖不能作為近期感染指標(biāo)， 但可用作流行病學(xué)調(diào)查。 淋巴細(xì)胞決定膜抗原（LYDMA）,實驗室檢查,半數(shù)以上患者可出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的異常，一般于病程第1 周即見升高，第2 周達(dá)高峰，5 周內(nèi)可降至正常。 有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的尚可出現(xiàn)腦脊液改變，主要表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)的增多(每微升數(shù)十至數(shù)百個)，以淋巴細(xì)胞為主，也可發(fā)現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞，糖和氯化物變化不大，蛋白可略升高。,診斷指南,西方發(fā)達(dá)國家應(yīng)用較多的是1975年Hoaglands提出的標(biāo)準(zhǔn)： （1）臨床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)??； （2）外周血淋巴細(xì)

14、胞比例50和異型淋巴細(xì)胞比例10； （3）血清嗜異凝集抗體陽性。,診斷指南,上述標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群是1030歲的IM病例。我國IM發(fā)病的高峰年齡在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，其血清嗜異凝集抗體常常陰性，而外周血異型淋巴細(xì)胞比例10的病例在學(xué)齡前兒童IM中只有41.8,診斷指南,（1）下列臨床癥狀中的3項：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大： （2）下列4條實驗室檢查中任一項： 抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性； 抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。 嗜異凝集抗體陽性。 外周血異型淋巴細(xì)胞比例10。 同時

15、滿足以上2條者可以診斷為EBV-IM,8. 鑒別診斷,化膿性扁桃體炎：鏈球菌、MP等 類傳染性單核細(xì)胞增多癥：多與CMV、弓形體有關(guān) 病毒性肝炎 川崎病 惡性組織細(xì)胞病,傳單與其他疾病鑒別,GABHS感染,1975年通過研究500例傳染性單核細(xì)胞增多癥的報告1發(fā)現(xiàn)，30的患者存在A組-溶血性鏈球菌（GABHS）咽炎，0.2存在扁桃體周圍膿腫，0.2存在脾破裂，和0.2存在風(fēng)濕熱。 1976年及1983年另外兩個通過研究超過100名傳染性單核細(xì)胞增多癥患者的報告2發(fā)現(xiàn)GABHS咽炎率只有3%至4。 1.Hoagland RJ. Infectious mononucleosis. Prim Car

16、e 1975;2:295-307. 2. Chretien JH, Esswein JG. How frequent is bacterial superinfection of the pharynx in infectious mononucleosis? Observations on incidence, recognition, and management with antibiotics. Clin Pediatr Phila 1976;15:424-7. Merriam SC, Keeling RP. Beta-hemolytic streptococcal pharyngit

17、is: uncommon in infectious mononucleosis. South Med J 1983;76:575-6.）,9.治療,多呈自限性，預(yù)后良好，治療的主體是支持治療，包括充分水化，非類固醇消炎藥或?qū)σ阴０被?，和潤喉糖或噴霧劑。3 支持療法：休息、營養(yǎng)支持 抗生素：提示存在GABHS感染 阿莫西林和氨芐西林-麻疹樣皮疹 腎上腺皮質(zhì)激素:嚴(yán)重咽部水腫影響呼吸 丙種球蛋白 抗病毒治療：更昔洛韋 防治并發(fā)癥：脾大、肝大、脾破裂、肝功能異常、慢性疲勞 3. MARK H. EBELL. Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis.

18、 American Family Physician.October 1, 2004 Volume 70, Number 7 4.蔣建軍.更昔洛韋治療傳染性單核細(xì)胞增多癥32例臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.9.2005.vol15.number9,慢性活動性EBV感染(CAEBV),原發(fā)感染后EBV進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無明顯免疫缺陷的個體，原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動性復(fù)制、不進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次激活并且大量復(fù)制、機體再次進(jìn)入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為IM癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預(yù)后較差，部分最后并發(fā)淋巴瘤。,慢性活動性EBV感染(CAEBV),臨床特點：CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括HLH、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。,慢性活動性EBV感染(CAEBV),診斷指南：診斷CAEBV可參考如下標(biāo)準(zhǔn)： 1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細(xì)胞增多癥類似癥狀和體征：一段來說，下述癥狀持續(xù)3