抗心律失常藥物的研究進(jìn)展

1、,第十章 抗心律失常藥物研究進(jìn)展,Chapter 10 The progress of antiarrhythmic drug,第一節(jié) 抗心律失常藥物的作用原理,臨床絕大多數(shù)的抗心律失常藥物均是通過(guò)影響心肌電興奮時(shí)程中的不同時(shí)相的離子通道和離子流，使其電生理特性的興奮性、傳導(dǎo)性等產(chǎn)生變化而起作用。雖然各種藥物所針對(duì)的離子通道和離子流，以及其作用強(qiáng)度均有不同，但是就其總的藥理學(xué)機(jī)制來(lái)說(shuō)，具有如下幾個(gè)特點(diǎn)：,一、選擇性抑制作用,抗心律失常藥物主要是選擇性地作用于已經(jīng)出現(xiàn)可誘致心律失常發(fā)生的病態(tài)（如缺血、牽拉等）組織細(xì)胞，而對(duì)正常組織細(xì)胞作用偏弱。,二、受體調(diào)節(jié)作用,藥物與可興奮膜的通道受體（如鈉通

2、道）結(jié)合的親和力以及其后所產(chǎn)生的效應(yīng)，受到跨膜電位或影響離子流量的閘門(mén)位置所調(diào)節(jié)。以鈉通道為例，它在整個(gè)心動(dòng)周期中呈現(xiàn)備用（靜息）、開(kāi)放（激活）及關(guān)閉（失活）三種不同狀態(tài)，這三種不同狀態(tài)隨著心動(dòng)周期的改變而循環(huán)變化著。,一般地說(shuō)， 藥物（如膜穩(wěn)定劑等）在鈉通道開(kāi)放時(shí)，與受體的結(jié)合能力最強(qiáng)，因此這時(shí)所呈現(xiàn)的鈉通道阻滯作用最強(qiáng)； 當(dāng)鈉通道受體處于失活時(shí)（相當(dāng)于動(dòng)作電位的平臺(tái)期），藥物與受體的結(jié)合能力亦很強(qiáng)； 在舒張期時(shí)，鈉通道受體處于備用狀態(tài)，藥物對(duì)受體的親和力明顯下降，藥物從受體上解脫出來(lái)。,二、受體調(diào)節(jié)作用,不同的藥物對(duì)鈉通道受體的結(jié)合和解脫速率亦不一樣。 一般認(rèn)為以利多卡因代表的b類(lèi)膜穩(wěn)定劑

3、的動(dòng)力學(xué)速率最快，約發(fā)生在1秒鐘左右；而以氟卡尼為代表的c類(lèi)膜穩(wěn)定劑的動(dòng)力學(xué)速率最慢，約發(fā)生在16秒鐘左右；以奎尼丁為代表的a類(lèi)膜穩(wěn)定劑則處于中間為510秒鐘。因此，心搏頻率越高則藥物發(fā)生的通道阻斷作用越強(qiáng)（即所謂藥物應(yīng)用依從性特點(diǎn)），同理，不同藥物所呈現(xiàn)的所謂電壓依從性和時(shí)間依從性特點(diǎn)也是由此而產(chǎn)生。,三、西西里策略,Sicillian Gambit原意為國(guó)際象棋中的一種開(kāi)局法，作者引用此詞是為了表示他們提出一種抗心律失常藥物分類(lèi)及治療學(xué)的新概念，而第一次會(huì)議正是在西西里的Taormina城召開(kāi)。西西里策略的基本內(nèi)容即“治病求本”。根據(jù)這一策略，當(dāng)醫(yī)生治療心律失常時(shí)，必須先弄清產(chǎn)生該種心律失

4、常的機(jī)制和部位（解剖上或功能上的），找出其易糾正參數(shù)(vulnerable factor),再針對(duì)此參數(shù)給藥。,例如，一位陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速病人，必須明確是何種機(jī)制，如為房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速者，其發(fā)生部位可以是房室結(jié)（慢通道）或旁路（快或慢通道），其易糾正參數(shù)在于改變房室結(jié)動(dòng)作電位，“治療靶”是L型Ca2通道（Ica-L）因而Ca2+拮抗劑或阻滯劑便可被選用。,三、西西里策略,這個(gè)策略要求臨床醫(yī)生必須有豐富的電生理學(xué)和藥理學(xué)知識(shí)。而實(shí)際上，由于這些知識(shí)很復(fù)雜，所以至今Sicillian Gambit仍未能控制定出一個(gè)分類(lèi)法。在臨床實(shí)踐中，許多心律失常很難確定具體發(fā)病機(jī)制，亦很難找出其易糾正參

5、數(shù)，因此這一策略的理論性較強(qiáng)，而實(shí)用性受很大的限制，臨床醫(yī)生必須花大力氣才能掌握，它的最終完善更有待于臨床電生理診斷學(xué)的發(fā)展。,第二節(jié) 抗心律失常藥物的分類(lèi),當(dāng)1930年奎尼丁被介紹應(yīng)用于臨床后很長(zhǎng)時(shí)間里，臨床抗心律失常藥物可謂鳳毛麟角。60年代以后，隨著電生理學(xué)和藥理學(xué)研究發(fā)展，抗心律失常藥物的開(kāi)發(fā)突飛猛進(jìn)，現(xiàn)已用于臨床的抗心律失常藥物高達(dá)數(shù)十種。為了幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)及掌握這些藥物，有必要對(duì)其進(jìn)行分類(lèi)及歸納。茲將幾種分類(lèi)法介紹如下。,一、臨床應(yīng)用分類(lèi)法,此法主要根據(jù)抗心律失常藥物在臨床上應(yīng)用針對(duì)室上性或室性心律失常和（或）二者都起作用，而將其分為窄譜及廣譜抗心律失常藥物二大類(lèi)。這樣，利

6、多卡因等藥物在臨床上主要用之治療室性心律失常，而維拉帕米等用之治療室上性心律失常，因此它們都被稱(chēng)為窄譜抗心律失常藥；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛爾等多數(shù)藥物則為廣譜抗心律失常藥物。這種分類(lèi)法主要的缺點(diǎn)是未能注意到許多藥物的作用范圍與劑量成正比，以及某些特殊情況下藥物的作用特點(diǎn)可以改變。例如維拉帕米，臨床上雖然多用于室上性心律失常，但對(duì)因遲發(fā)后除極所致室性心律失常者，療效頗佳。,二、膜反應(yīng)效應(yīng)法,它是Arnsdorf于1976年提出的。將抗心律失常藥分為五類(lèi)，第類(lèi)為鈉內(nèi)流抑制劑，以奎尼丁為代表，主要是抑制膜反應(yīng)性，使傳導(dǎo)減慢。第類(lèi)為鉀外流促進(jìn)劑，以利多卡因等為代表，主要通過(guò)增強(qiáng)鉀電導(dǎo)性，提高膜反應(yīng)性

7、，改善傳導(dǎo)。第類(lèi)為阻滯劑，如普萘洛爾等，兼有第、類(lèi)的作用，但主要仍是抑制膜反應(yīng)性。第類(lèi)是動(dòng)作電位延長(zhǎng)劑如溴芐胺、胺碘酮等，一般認(rèn)為對(duì)膜反應(yīng)性無(wú)明顯影響。第類(lèi)是鈣拮抗劑如維拉帕米等，亦被認(rèn)為對(duì)膜反應(yīng)曲線(xiàn)無(wú)明顯影響。 亦有人在此法的基礎(chǔ)上加入洋地黃成為第類(lèi)，以期擴(kuò)大其適應(yīng)范圍。其缺點(diǎn)是以膜反應(yīng)作為分類(lèi)的基礎(chǔ)不科學(xué)，絕大多數(shù)的藥物（包括利多卡因）只要藥物濃度達(dá)一定范圍，其膜反應(yīng)均被抑制。,三、選擇性抑制分類(lèi)法,此法主要根據(jù)心律失常的發(fā)生機(jī)制，將藥物的作用分成抑制異常自律性、減慢傳導(dǎo)性、減少?gòu)?fù)極期異源性、減慢竇房結(jié)頻率及抗顫動(dòng)作用五類(lèi)。其缺點(diǎn)是單一藥物多種作用的特點(diǎn)使這種分類(lèi)法實(shí)際上并不起藥物分類(lèi)作用

8、。,四、Vaughan Williams 氏分類(lèi)法,70年代Voughan Williams率先提出的分類(lèi)法由于具有相當(dāng)?shù)睦碚摶A(chǔ)，歸納性強(qiáng)、特點(diǎn)突出、便于臨床醫(yī)生記憶和應(yīng)用，因此仍然被國(guó)際上公認(rèn)為一種較好的分類(lèi)法。它將眾多化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同藥物歸納成四大類(lèi)。,第二節(jié) 各類(lèi)抗心律失常藥物的作用特點(diǎn),一、I類(lèi) 鈉通道阻滯劑,由于鈉通道阻滯的作用機(jī)制主要是抑制INa，故稱(chēng)其為膜穩(wěn)定劑或快通道阻滯劑或局麻劑，他們抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，使其傳導(dǎo)速度減慢，應(yīng)激閾值升高，延長(zhǎng)有效有應(yīng)期。此外抑制幾乎所有自律細(xì)胞的舒張期自動(dòng)除極化，對(duì)自律性抑制作用是藥物具有廣譜抗心律失常的必需條件之一。,部分鈉通

9、道阻滯劑可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，這一作用被認(rèn)為具有抗心律失常作用外，亦可致心律失常（proarrhythmias），如由Q-T間期年長(zhǎng)而產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，常見(jiàn)于Ia和Ib類(lèi)。,一、I類(lèi) 鈉通道阻滯劑,鈉通道阻滯劑可分為a,b,c三個(gè)亞類(lèi)。 Ia類(lèi)包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺和吡哌醇等。其特點(diǎn)是除了鈉通道抑制作用外，對(duì)心室復(fù)極期有延長(zhǎng)作用，對(duì)幾乎所有的心肌細(xì)胞（房室結(jié)、希浦系統(tǒng)及心房室肌組織）的有效不應(yīng)期有明顯地延長(zhǎng)作用。 它們的臨床電生理效應(yīng)為抑制傳導(dǎo)速度，消除折返機(jī)制，同時(shí)抑制自律性，因此在臨床上屬于廣譜的抗心律失常藥物。此外它們均可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制心臟膽堿能神經(jīng)受體，阻斷迷走神經(jīng)興

10、奮作用，從而影響心臟的電生理活動(dòng)。這一作用的強(qiáng)度取決于心臟受迷走神經(jīng)支配的范圍及其張力水平。例如竇房結(jié)一般以迷走神經(jīng)支配占優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用Ia類(lèi)藥時(shí)竇性心率常不下降，甚至稍增快，除非是原來(lái)竇房結(jié)功能已受損傷。Ia類(lèi)藥物對(duì)心肌復(fù)極有抑制作用，可引起Q-T間期延長(zhǎng)，易誘致或加重心律失常的發(fā)生。,一、I類(lèi) 鈉通道阻滯劑,Ib類(lèi)藥物包括利多卡因、美西律、苯妥英等，這一類(lèi)藥物的特點(diǎn)是對(duì)Na+內(nèi)流抑制作用弱，而對(duì)K+外流的促進(jìn)作用大，對(duì)心肌的復(fù)極一般不影響。由于他們通常只對(duì)浦肯野纖維起作用，所以臨床上多屬于窄譜藥，為治療室性心律失常的常用藥物。其中的苯妥英由于可抑制洋地黃中毒時(shí)所出現(xiàn)的觸發(fā)活動(dòng)，并可改善洋地黃中

11、毒時(shí)經(jīng)常伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯，因此使該藥物成為洋地黃中毒出現(xiàn)心律失常時(shí)的首選藥物。 Ic類(lèi)包括氟卡尼、恩卡尼和普羅帕酮等，它們的特點(diǎn)是具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力。對(duì)心肌的自律性及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用，明顯延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除沖動(dòng)形式及傳導(dǎo)異常上均有作用。臨床上屬于廣譜的抗心律失常藥物。由于消除室性早博的效率很強(qiáng)，臨床上曾對(duì)其寄予厚望，但CAST試驗(yàn)表明，這一類(lèi)藥物可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，其確切機(jī)制仍不明確，考慮與其致心律失常作用有關(guān)，因此，它們的使用已明顯地減少。國(guó)外此類(lèi)藥物僅見(jiàn)零星報(bào)道，但在我國(guó)，普羅帕酮（心律平）仍在繼續(xù)使用。,一、II類(lèi) 鈉通道阻滯劑,1964年臨床第一個(gè)受體阻斷劑普萘

12、洛爾應(yīng)用以來(lái)，迄今為止在臨床應(yīng)用的受體阻滯劑已有20多種，其中普萘洛爾至今仍是最廣泛應(yīng)用的藥物，其發(fā)明者James Black于1988年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 它們主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地阻滯腎上腺素受體而起作用。 它是心肌梗死后最好的保護(hù)藥。受體阻滯劑的另一特點(diǎn)是促進(jìn)心臟復(fù)極過(guò)程，表現(xiàn)為QT間期縮短，這樣對(duì)先天性或后天性（如藥物引起）的Q-T延長(zhǎng)綜合癥，受體阻滯劑有重要的治療價(jià)值。,三類(lèi) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥又稱(chēng)復(fù)極化抑制藥，包括胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等。它們的主要作用機(jī)制為抑制電壓依賴(lài)性鉀通道，從而抑制Ik,尤其為其中的Ikr。它們的電生理效應(yīng)表現(xiàn)為動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)和心肌復(fù)極過(guò)

13、程的受抑，尤其是心房心室肌，浦肯野氏纖維。,復(fù)極期的延長(zhǎng)究竟是有利于心律失常的抑制，還是可能誘發(fā)心律失常的發(fā)生是一個(gè)爭(zhēng)論激烈的理論性問(wèn)題，至今尚未有明確的答案。有一種理論認(rèn)為只要在抑制Ikr就能同時(shí)抑制Iks,則此時(shí)的動(dòng)作電位雖然延長(zhǎng)了，亦還可避免早期后除極的發(fā)生。但無(wú)論如何，由于近年來(lái)類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用增加，因此其毒副反應(yīng)亦明顯增加，應(yīng)強(qiáng)調(diào)合理的低劑量治療。,三類(lèi) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物,表 不同藥物對(duì)鉀通道的作用機(jī)制,注： (-)代表抑制,三類(lèi) 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物,新一代III類(lèi)抗心律失常藥應(yīng)具有下列作用： 僅抑制外向鉀電流，對(duì)鈣和鈉內(nèi)流無(wú)抑制作用，不影響正常興奮傳導(dǎo)。只對(duì)早搏、陣發(fā)性快速心

14、律失常等異常興奮發(fā)揮抑制效應(yīng) I類(lèi)藥有使用依賴(lài)性，在快速心律失常時(shí)能有效阻斷異常傳導(dǎo)。而III類(lèi)藥有逆轉(zhuǎn)使用性（reversed use dependence, RUD)，即心率慢時(shí)，藥物延長(zhǎng)APD作用強(qiáng)；心率加快，APD延長(zhǎng)效應(yīng)減慢，而心率慢，藥物延長(zhǎng)APD可引起早后 去極化及尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險(xiǎn)性。所以III藥物要求其具有弱的RUD。 鉀通道開(kāi)放劑均選擇性作用于KATP，用于高血壓和缺血性心肌保護(hù)，但由于KATP開(kāi)放劑直接擴(kuò)張血管出現(xiàn)反射性心動(dòng)過(guò)速、頭痛、水腫等，以及其他系統(tǒng)副作用，即開(kāi)放劑的組織選擇性差，是出現(xiàn)較多副作用的因素。應(yīng)提高其對(duì)心肌、血管平滑肌的組織選擇性。,四IV類(lèi) 鈣通道阻

15、滯劑,這一類(lèi)的藥物近年來(lái)發(fā)展迅速，已達(dá)幾十種之多，但主要用于降血壓等方面，在抗心律失常中主要用苯烷基胺類(lèi)如維拉帕米，苯噻氮卓類(lèi)如地爾硫卓和芐普地爾。這些藥物的電生理特點(diǎn)均是通過(guò)阻滯L型的鈣通道，從而使Ica-L。因?yàn)榇穗娏髦饕嬖谟诼磻?yīng)細(xì)胞。因此它們的電生理反應(yīng)表現(xiàn)為竇房結(jié)和房室結(jié)舒張期自動(dòng)除極斜率下降，除極閾值升高，動(dòng)作電位上升速率下降，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，其臨床效應(yīng)表現(xiàn)為竇房結(jié)的興奮性下降（在臨床常被其擴(kuò)張血管作用所致的交感神經(jīng)張力反射性升高所對(duì)抗，而表現(xiàn)不明顯），房室結(jié)傳導(dǎo)性下降，不應(yīng)期延長(zhǎng)。因此這一類(lèi)藥物主要用于室上性快速型心律失常，屬窄譜抗心律失常藥。,四IV類(lèi) 鈣通道阻滯劑,作用于

16、鈣通道的藥物可分為兩類(lèi)：鈣拮抗劑和鈣激動(dòng)劑。 鈣拮抗劑為一類(lèi)能選擇性的阻斷鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上的慢通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，即減少鈣離子內(nèi)流的藥物，又稱(chēng)為慢通道阻滯劑或鈣通道阻滯劑?；咀饔茫?對(duì)心臟有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率，有的還有負(fù)性傳導(dǎo)作用，但對(duì)心肌的興奮過(guò)程無(wú)明顯影響； 松弛血管及其他平滑?。?降低心肌氧耗及高能磷酸鍵（ATP、磷酸肌酐）的分解。,四IV類(lèi) 鈣通道阻滯劑,鈣拮抗劑一般歸入心血管藥物類(lèi)，特別是在治療高血壓中起著非常重要的作用，冠心病、室上性心動(dòng)過(guò)速等心律失常、心絞痛、雷諾氏癥，以及保護(hù)接受細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥物治療的病人等都是其適用范圍。,鈣拮抗劑的作用原理： 作用于鈣通道外側(cè)膜孔蛋白，如銷(xiāo)苯地

17、平等二氫吡啶衍生物； 作用于鈣通道內(nèi)側(cè)膜孔蛋白，而與外側(cè)膜孔蛋白受體親和極低，如維拉帕米等； 作用主司鈣通道變構(gòu)部位，從而改變鈣通道的構(gòu)象，如地爾硫卓,五、離子通道藥物設(shè)計(jì),離子通道是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的跨膜大分子蛋白質(zhì)，目前尚沒(méi)有一種離子通道的三維結(jié)構(gòu)完全被闡明，只有一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定結(jié)果可資參考。為了對(duì)其結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行深入的研究，闡明離子選擇性滲透的機(jī)理，并合理設(shè)計(jì)作用于通道的新型藥物分子，很有必要借助于分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、量子化學(xué)等理論計(jì)算工具，從以下三個(gè)方面入手進(jìn)行研究。,五、離子通道藥物設(shè)計(jì),一、結(jié)構(gòu)未知但有一系列通道開(kāi)放劑或阻斷劑的通道 可從這一系列小分子推導(dǎo)出其藥效集團(tuán)模型，得到通道的一些結(jié)構(gòu)特征，闡明一系列分子可能的作用機(jī)理。在對(duì)其進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出新的效果更好的配體分子。 二、從小分子肽入手 以合成肽構(gòu)成離子通道模型或通道類(lèi)似物，作用研究對(duì)象。由于模型的晶體結(jié)構(gòu)容易得到，因此，可采用分子力學(xué)優(yōu)化、分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，模擬離子通過(guò)通道的情形，解釋通