2010-7-抗腫瘤藥.ppt

1、1,第四十六章 抗惡性腫瘤藥物,2,惡性腫瘤（癌癥）：機(jī)體自身細(xì)胞變得不受控制的增 殖和擴(kuò)散的疾病 屬于全身性疾病 腫瘤治療方法：化學(xué)治療（全身治療） 外科切除 放射治療,概 述,3,較為新型的探索性治療研究： 免疫治療 血管生成抑制劑 基因治療 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：干擾素，促紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子等,概 述,4,1943年，Gilman等首先用氮芥治療淋巴瘤。 目前上市化療藥100多種 化療從姑息治療控制或根治 睪丸癌、絨毛膜上皮癌、淋巴肉瘤和白血病 但大部分腫瘤（實(shí)體瘤）通過化療未能得到滿意療效。,概 述,5,1 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病 多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤 2 某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌

2、絨癌 惡性葡萄胎 睪丸癌 小細(xì)胞肺癌 3 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 4 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者,化療適應(yīng)證,6,抗腫瘤藥物的分類,7,1、烷化劑：環(huán)磷酰胺 2、抗代謝藥：葉酸，嘧啶，嘌呤類似物 3、植物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇 4、抗腫瘤抗生素：放線菌素D，柔紅霉素 5、激素：腎上腺皮質(zhì)激素，雄激素，雌、孕激素,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類,8,抗腫瘤藥的藥理 作用機(jī)制,抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 抗腫瘤作用的生化機(jī)制,9,抗腫瘤作用的細(xì)胞 生物學(xué)機(jī)制,10,1、增殖細(xì)胞群：不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞 2、靜止細(xì)胞群：有潛在增殖能力，但暫不分裂 （G0期細(xì)胞

3、）,腫瘤細(xì)胞群,11,定義：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成 根據(jù)細(xì)胞內(nèi)DNA含量變化，分為4個(gè)時(shí)相： G1期 （ DNA合成前期 ） S 期 （ DNA合成期 ） G2期 （ DNA合成后期 ） M期 （ 分裂期 ）,細(xì) 胞 增 殖 周 期,12,周期非特異性藥物：殺滅增值周期各時(shí)相和G0期細(xì)胞 烷化劑、抗癌抗生素、順鉑 周期特異性藥物： 1 作用于S期：抗代謝藥（甲氨蝶呤，氟脲嘧啶 巰嘌呤，羥基脲，阿糖胞苷） 2 作用于M期：長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，紫杉醇等,根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性分類,13,抗腫瘤作用的 生化機(jī)制,14,15,根據(jù)腫瘤生化機(jī)制分類,干擾核酸生物合成（抗代謝藥） 直接影

4、響DNA結(jié)構(gòu)和功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 影響激素平衡,16,FH2還原酶抑制劑：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制劑：氟脲嘧啶 嘌呤核苷酸互變抑制劑：巰嘌呤 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲 DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷,一、干擾核酸生物合成,17,二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能,DNA交聯(lián)劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 破壞DNA的鉑類配合物：順鉑,18,三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成,嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄：放線菌素D 柔紅霉素 阿霉素,19,四、干擾蛋白質(zhì)合成和功能,微管蛋白活性抑制劑：長(zhǎng)春新堿，紫杉醇 干擾蛋白質(zhì)合成；門冬酰氨酶 干擾核蛋白體功能：三尖杉酯堿,20,五、影響激素平衡,

5、雌激素，孕激素，雄激素， 腎上腺皮質(zhì)激素,21,腫瘤化療存在 的三大障礙,22,1、選擇性差（不良反應(yīng)） 骨髓毒性：白細(xì)胞減少 消化道反應(yīng)、肝腎損害 脫發(fā)、傷口愈合緩慢 兒童生長(zhǎng)抑制、不育、致癌致畸,2、對(duì)靜止期腫瘤細(xì)胞不敏感 復(fù)發(fā)的根源,23,3、腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性,1、特異性針對(duì)某種藥物： 脫氧胞苷激酶失活抑制阿糖胞苷活性 2、泵P-糖蛋白表達(dá)過度 3、P53抑癌基因丟失,24,克服耐藥性措施,1、聯(lián)合用藥：合用作用機(jī)制不同和不良反應(yīng)不重 疊的藥物 2、盡可能用到最大劑量和盡可能縮短用藥間隔， 保證殺滅99%以上的癌細(xì)胞,25,常用抗惡性腫瘤藥物,26,烷 化 劑,氮芥、 環(huán)磷酰胺、

6、順鉑,交叉連接,DNA斷裂,堿基配對(duì)錯(cuò)碼（AT取代GC）,DNA結(jié)構(gòu)和功能損害,一、烷 化 劑,碳離子中間體,DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶等烷基化 （氨基、羥基、巰基及嘌呤基）,周期非特異性藥物(SG2期),27,1、起效迅速，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，選擇性低 2、惡性淋巴瘤、癌性胸膜、心包、腹腔積液 霍奇金?。ê嫌瞄L(zhǎng)春新堿、甲基卡肼、潑尼松） 卵巢癌、絨癌、精原細(xì)胞癌、鼻咽癌,氮芥,28,環(huán)磷酰胺 對(duì)S期作用最敏感,肝臟P-450混合 功能酶系統(tǒng),環(huán)磷酰胺,磷酰胺氮芥,惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞性白血病 蕈樣真菌病 絨癌、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺 卵巢及兒童等惡性腫瘤 免疫抑制和類風(fēng)

7、濕性關(guān)節(jié)炎,29,順鉑,與G、A、C結(jié)合，鏈內(nèi)交叉連接,氯被水解活化成正電水化分子,DNA斷裂和錯(cuò)碼,抑制DNA復(fù)制、細(xì)胞有絲分裂,作 用 機(jī) 制,順 鉑,30,1、轉(zhuǎn)移性睪丸癌、卵巢癌： 2、膀胱癌，宮頸癌，頭頸部癌，骨髓瘤， 非小細(xì)胞肺癌，胃癌,臨 床 應(yīng) 用,順 鉑,31,二、抗 代 謝 藥,1、與細(xì)胞生長(zhǎng)代謝物質(zhì)（葉酸，嘧啶，嘌呤） 相類似，競(jìng)爭(zhēng)與酶的結(jié)合，干擾核酸代謝 2、周期特異性藥物：S期和S前期,32,甲 氨 蝶 呤 MTX, 甲氨蝶呤,FH2還原酶,四氫葉酸,一碳單位,核酸合成,1、二氫葉酸,2、作用于S期,33,1、兒童急淋，（與長(zhǎng)春新堿，潑尼松，巰嘌呤） 2、絨毛膜上皮癌

8、（與氟脲嘧啶，放線菌素D） 3、乳腺癌，膀胱癌，睪丸癌 4、高劑量甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸骨肉瘤（30%）,【臨床應(yīng)用】,34,1、5-Fu 5F-dUMP 胸苷酸合成酶 dTMP DNA合成障礙 2、5-Fu代謝物氟脲三磷與RNA結(jié)合，影響其功能,（-）,氟 尿 嘧 啶 5-Fu,細(xì)胞內(nèi),35,1、聯(lián)合用藥 乳腺癌和胃腸道腫瘤的手術(shù)后輔助治療 2、姑息治療：胃腸道，乳腺，頭頸部，肝， 泌尿系統(tǒng)，胰腺的惡性腫瘤,【臨床應(yīng)用】,36,巰 嘌 呤,次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 6-巰肌苷酸， 肌苷酸（IMP） 腺苷酸（AMP）和鳥苷酸（GMP ）,（-）,37,【臨床應(yīng)用】,1、急性淋巴細(xì)胞性白血

9、病 2、絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎 3、免疫抑制劑： 腎病綜合征、紅斑狼瘡、骨髓抑制,38,羥 基 脲,作用機(jī)制： 核糖核酸 核苷二磷酸還原酶 脫氧核糖核酸 臨床應(yīng)用：慢粒，真性RBC增多癥，原發(fā)性Plt增 多，頭頸癌，卵巢癌,（-）,羥 基 脲,39,阿 糖 胞 苷,作用機(jī)制： 5磷酸核苷酸 核苷酸激酶 二和三磷酸胞苷 DNA多聚酶 DNA 臨床應(yīng)用：急非淋（成人）首選,（-）,40,長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、 長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛,三、植物來(lái)源的抗腫瘤藥,1、與-微管蛋白結(jié)合，抑制與a-微管聚合， 影響紡錘絲形成，使細(xì)胞分裂停止于M期 2、周期特異性藥物：M期,41,【臨床應(yīng)用】,長(zhǎng)春堿：播散性非精原

10、細(xì)胞睪丸癌首選 長(zhǎng)春新堿：急淋、霍奇金病和惡性淋巴瘤 長(zhǎng)春瑞濱：非小細(xì)胞肺癌 長(zhǎng)春地辛：耐藥的急淋、慢粒的突發(fā)危象,【不良反應(yīng)】,長(zhǎng)春堿：限制劑量性骨髓抑制 長(zhǎng)春新堿：神經(jīng)毒性 長(zhǎng)春地辛：骨髓毒性介于長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿之間,42,紫 杉 醇,1、與-微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管聚合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，阻滯細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞停止于G晚期- M期 2、治療乳腺癌、卵巢癌一線用藥,43,三、抗 腫 瘤 抗 生 素,1、放線菌素D，柔紅霉素 2、非周期特異性藥物,44,放線菌素D,1、嵌入到DNA的G-C堿基對(duì)之間，（-）RNA多 聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能，阻止mRNA的合成 2、通過游離基中介或型拓?fù)洚悩?gòu)酶作用， 引起DNA單鏈斷裂， 3、最強(qiáng)的抗癌藥之一，治療霍奇金病，絨膜 癌，腎母細(xì)胞瘤（細(xì)胞周期非特異性藥物）,45,柔紅酶素,嵌入DNA,阻止DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄,與DNA、拓?fù)洚悩?gòu)酶 形成三聚體,柔紅酶素,抑制斷開DNA的再交聯(lián),46,1、急性