CAG方案臨床的研究計(jì)劃新.ppt

1、CAG 方案治療老年急性髓細(xì)胞性白血病患者的隨機(jī)化多中心臨床研究,組長(zhǎng)單位： 上海血液病研究所瑞金醫(yī)院血液科,研究背景,老年AML患者多由骨髓增生異常綜合征(MDS) 轉(zhuǎn)化而來(lái)，對(duì)常規(guī)化療耐藥，患者通常器官功能衰退，對(duì)常規(guī)化療耐受能力差 ，標(biāo)準(zhǔn)治療的CR率僅為40-55%，長(zhǎng)期生存則更差，僅為10-15%。,研究背景,CAG方案最早由日本學(xué)者Yamada等于1995年報(bào)道，隨后這一方案在亞洲地區(qū)得到較為廣泛的運(yùn)用，但仍缺乏大宗隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道,研究背景,近年來(lái)，瑞金醫(yī)院運(yùn)用CAG方案治療老年AML及高危組MDS，總結(jié)情況如下： 1） 36例患者,CR率55%，OR率90%，無(wú)一例早期死亡 2）

2、CAG方案對(duì)某些AML亞型，如M6、M2具有更好的療效 3）結(jié)合體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化可能是CAG方案一重要機(jī)制,CAG方案的部分可能機(jī)制（一）,提高S期細(xì)胞的比例，動(dòng)員更多的白血病細(xì)胞從G0期轉(zhuǎn)化到G1期 促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖：一些研究者認(rèn)為，AML細(xì)胞的增殖活性與包含G-CSF的化療方案的有效性相關(guān)。 提高細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度，促進(jìn)Ara-CTP與DNA結(jié)合，增強(qiáng)化療藥物的吸收，從而提高白血病細(xì)胞對(duì)化療的敏感性,CAG方案的部分可能機(jī)制（二）,誘導(dǎo)凋亡：小劑量Ara-C與GM-CSF聯(lián)合，能增強(qiáng)細(xì)胞的凋亡，可能與bcl-2蛋白的表達(dá)有關(guān)； 誘導(dǎo)分化：研究報(bào)道通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小劑量A

3、ra-C與G-CSF可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，并增加其表面髓系標(biāo)志物的表達(dá)，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。,研究目的1,評(píng)估CAG方案在老年AML與常規(guī)化療方案（DA方案）的有效性比較；分析CAG方案對(duì)AML不同亞型（根據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)及染色體）的有效性是否有差異；,研究目的2,關(guān)注白血病細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)（如FLT3, NPM1, AML-ETO, DNMT3A, MLL, C-Kit, CEBPA等的表達(dá)），分析和尋找預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)CAG方案在體內(nèi)可能的作用機(jī)制。 通過(guò)流式檢測(cè)細(xì)胞表面的G-CSF和GM-CSF受體（CD114和CD116）及其他分化抗原。,研究設(shè)計(jì)

4、,本研究設(shè)計(jì)為開(kāi)放性、多中心、隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)。 本方案經(jīng)美國(guó)Samuel Waxman Cancer Research Foundation Institute評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，并贊助部分研究資金。 本研究是陳賽娟院士承擔(dān)的國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題-重大新藥創(chuàng)制平臺(tái)建設(shè)的子課題。,研究設(shè)計(jì)（入組標(biāo)準(zhǔn)）,初治急性AML*（非APL） 年齡55歲，并且70歲 PS評(píng)分2分 簽署知情同意書(shū) * 根據(jù)MIMC診斷標(biāo)準(zhǔn),研究設(shè)計(jì)（排除標(biāo)準(zhǔn)）,a. 心功能II級(jí)以上或既往有心律失常史，或心臟射血分?jǐn)?shù)小于50%； b. 伴有低氧血癥的慢性呼吸系統(tǒng)疾病； c. 與原發(fā)病無(wú)關(guān)的嚴(yán)重肝腎功能障礙(血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷

5、草轉(zhuǎn)氨酶或血清肌酐高于正常參考值上限2倍，考慮白血病浸潤(rùn)所致者不排除)； d. 存在腦功能紊亂的臨床癥狀或嚴(yán)重的精神性疾病 ； e. 重大外科手術(shù)術(shù)后3周內(nèi)； f. PS評(píng)分2分。,研究方案（治療方案及隨機(jī)分組）,A組: DA方案誘導(dǎo)(對(duì)照組） 柔紅霉素： 45mg/m2/d，靜脈推注，d1-d3 阿糖胞苷： 100 mg/m2/d，靜脈滴注，d1-d7 第一療程結(jié)束后達(dá)CR者，即進(jìn)入鞏固治療；第一療程結(jié)束后達(dá)PR者，可予以第二療程DA方案，如經(jīng)第二療程化療后達(dá)CR，即進(jìn)入鞏固治療；NR者，視為治療無(wú)效，予以其他挽救治療方案。,研究方案（治療方案及隨機(jī)分組）,B組：CAG方案誘導(dǎo)（研究組） 阿

6、克拉霉素： 14 mg/ m2/d ，靜脈滴注，d14 阿糖胞苷： 10 mg/m2/12h ，皮下注射 ，d114 G-CSF： 200g/ m2/d ，皮下注射，d114 當(dāng)外周血白細(xì) 胞計(jì)數(shù)大于10109/L時(shí)停用G-CSF ，待細(xì)胞回落后可繼續(xù)使用。 第一療程結(jié)束后達(dá)CR者，即進(jìn)入鞏固治療；第一療程結(jié)束后達(dá)PR者，可予以第二療程DA方案，如經(jīng)第二療程化療后達(dá)CR，即進(jìn)入鞏固治療；NR者，視為治療無(wú)效，予以其他挽救治療方案。,緩解后治療,A組（DA方案組） 達(dá)CR者，進(jìn)入鞏固治療：65歲患者交替予以TA方案、AA方案、EA方案各2個(gè)療程。 B組（CAG方案組） 達(dá)CR者，進(jìn)入鞏固治療：6

7、5歲患者交替予以TA方案、CAG方案、EA方案各2個(gè)療程。,緩解后治療方案,TA方案：THP 40mg/d d1-3 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 AA方案：Acla 14mg/m2/d d1-7 Ara-C 100mg/m2/d d1-7 MD-Ara-C方案： Ara-C 1-1.5g/m2/q12h 6次 EA方案：VP-16 80mg/m2/d d1-3 Ara-C 100mg/m2/d d1-7,后續(xù)治療（視患者情況及要求選擇）,a. 非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植：有HLA相合供者（且患者要求）； b. 維持治療：IL-2，20-50萬(wàn)IU qod，皮下注射，15天/月

8、1年； c. 隨訪觀察。,實(shí)驗(yàn)室檢查,a. 血象（治療開(kāi)始前及治療過(guò)程中每日1次）： WBC（數(shù)量及其分類）、原始幼稚細(xì)胞、RBC、Hb、PLT。 b. 生化指標(biāo)（治療開(kāi)始前及治療過(guò)程中每周1次）： sGPT、sGOT、AKP、GGT、TBIL、DBIL、TP、ALB、Scr、BUN、 UA、Glu、LDH、血-2-MG、尿-2-MG等。 c. 出凝血指標(biāo)： APTT、PT、TT、Fg、D-D二聚體 d. 骨髓細(xì)胞學(xué)（治療前及誘導(dǎo)治療結(jié)束外周血象恢復(fù)時(shí)）： 增生程度、異常細(xì)胞類型及比例、紅系比例、形態(tài)學(xué)診斷、巨核細(xì)胞數(shù)量 e. 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 （治療開(kāi)始前及結(jié)束后）： 檢測(cè)有無(wú)異常核型，并進(jìn)行

9、危險(xiǎn)程度分組。,療效評(píng)估 完全緩解（CR）、部分緩解（PR）評(píng)估參照NCI標(biāo)準(zhǔn)。 隨訪截止時(shí)記錄OS、PFS、RFS等評(píng)估長(zhǎng)期療效。 毒副反應(yīng) 毒性評(píng)估參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，凡II度以上視為發(fā)生不良事件。所有血液學(xué)及非血液學(xué)毒性均作記錄，注意感染、肝腎功能損傷、粘膜炎、胃腸道反應(yīng)等。,療效及不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),研究流程,初發(fā)老年AML患者（年齡：55- 70歲） 隨機(jī)分組 DA組 CAG組 第一療程 第一療程 CR PR NR PR CR 第二療程 第二療程 鞏固治療 CR NR 挽救治療 NR CR 鞏固治療 干細(xì)胞移植，維持治療，或隨訪觀察,研究設(shè)計(jì),本研究方案已于2010年通過(guò)瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。 作為一項(xiàng)前瞻性臨床研究，本研究于2010年完成了國(guó)際臨床研究的注冊(cè)。,研究進(jìn)度及樣本量評(píng)估,預(yù)計(jì)研究時(shí)間3年：2011-2013年； 計(jì)劃入組例數(shù)：共400例，每組各200例。,CRF表填寫(xiě)要求,診斷依據(jù)（病史，MIMC分型） 治療前后血象（包括骨髓抑制期最低點(diǎn)及抑制期具體時(shí)段）及異常的生化等指標(biāo)等。 治療前、后骨穿報(bào)告（復(fù)印件）：主要是骨髓涂片報(bào)告。 如