口服頭孢菌素的序貫療法(濟南巡講會2011).ppt

1、陳 方,口服頭孢菌素的序貫療法,內(nèi)容： 一、口服頭孢菌素的分類,二、口服頭孢菌素的序貫療法,三、國內(nèi)序貫療法的研究進展,一、口服頭孢菌素的分類,口服頭孢菌素的優(yōu)勢,與頭孢菌素靜脈制劑比較具有如下優(yōu)點： 使用方便、依從性好，可減少患者痛苦； 對于輕中度感染，可極大程度減少住院率； 可用于術(shù)后預(yù)防感染，并可作為后續(xù)藥物用 于序貫治療，既減少住院費用，又減少院內(nèi) 感染率； 不良反應(yīng)發(fā)生率均較低； 不需常規(guī)進行皮試。,口服頭孢菌素類抗生素發(fā)展的經(jīng)緯,1962年 發(fā)現(xiàn)第一個臨床應(yīng)用的頭孢菌素-頭孢噻吩(cephalothin) 1967年 由青霉素轉(zhuǎn)化獲得第一代口服頭孢菌素-頭孢氨芐(cephalexi

2、n)。 1969年 發(fā)明第二代頭孢菌素- 頭孢孟多(cephamamdole)。 1987年 第一個第三代口服頭孢菌素-頭孢克肟(cefixime)。同年開發(fā)出頭孢特侖酯(cefteram pivoxil)。 1990年 開發(fā)出第三代口服頭孢菌素-頭孢泊肟酯(cefpodoxime pivoxil)。 1991年 開發(fā)出第三代口服頭孢菌素-頭孢地尼(cefdinir)。 1992年 開發(fā)出第三代口服頭孢菌素-頭孢布烯(ceftibutin)。同年開發(fā)出頭孢他美酯(ceftamet pivoxil)。 1994年 開發(fā)出頭孢地托酯(cefditoren pivoxil)。,口服頭孢菌素分類與特點

3、,根據(jù)抗菌譜、抗菌活性和對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性分為如下三代： 第一代：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定； 第二代：頭孢呋辛酯、頭孢克洛、頭孢丙烯； 第三代：頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢地尼、 頭孢妥侖酯、頭孢他美酯、頭孢布烯。,第一代口服頭孢菌素的特點：,（頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定） 對G+菌（包括MSSA、肺炎鏈球菌等） 有廣泛的抗菌活性； 對大腸埃希菌、流感嗜血桿菌和奇異 變形桿菌有一定的抗菌活性； 對其余腸桿菌科細菌多耐藥。,臨床應(yīng)用: 頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢拉啶等,對敏感菌引起的輕度感染和部分單純中度感染,包括上呼吸道感染、支氣管炎、尿路感染和皮膚軟組織感染有良好的療效。 臨床試驗

4、結(jié)果表明：對咽炎、扁桃體炎和鼻竇炎等上呼吸道感染,頭孢拉啶的有效率約為90%,與氨芐西林+克拉維酸相似。,第二代口服頭孢菌素的特點：,（頭孢呋辛酯、頭孢克洛、頭孢丙烯） 抗G-桿菌活性明顯增強； 對G+菌的作用與第一代相似或略低； 新品種頭孢丙烯對金葡菌的體外抗菌 活性優(yōu)于頭孢呋辛和頭孢克洛，對鏈 球菌和流感嗜血桿菌與后兩者相似。,臨床應(yīng)用: 第二代口服頭孢菌素主要用于上、下呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染和淋球菌感染。 口服頭孢呋辛酯和頭孢克洛治療細菌感染的臨床試驗結(jié)果： 上呼吸道感染: 有效率分別為94.18%和94.14%。 下呼吸道感染: 有效率分別為78%和76%,高

5、于第一代,但低于第三代口服頭孢菌素。 尿路感染: 有效率分別為88%和89%。,第三代口服頭孢菌素的特點：,（頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢地尼、頭孢妥侖酯、頭孢他美酯、頭孢布烯等） 對G-桿菌抗菌作用較強,優(yōu)于一或二代； 某些品種對G+菌亦具有優(yōu)良的抗菌活性； 但對銅綠假單胞菌和MRSA效果差； 對厭氧菌也有抗菌作用。,臨床應(yīng)用: 如頭孢托侖酯、頭孢克肟和頭孢泊肟酯等,可用于門診或住院病人的中度細菌性感染。對由耐藥G-桿菌引起感染的兒童或老年患者,病情雖屬輕度但有發(fā)展為重度感染可能時,亦可選用對該致病菌有效的第三代口服頭孢菌素治療。,臨床應(yīng)用: 如頭孢泊肟酯治療細菌性感染的療效 (李家泰)： 上

6、、下呼吸道感染,有效率為97.15%和90.10%； 泌尿系統(tǒng)感染,有效率為90.10%,； 外科和其它感染, 有效率為86.14%。 如頭孢他美酯的臨床療效觀察(Bryson)結(jié)果： 對呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染具有良好效果。 單劑量頭孢他美酯12001500mg治療淋病,有效率達100%,而傳統(tǒng)用藥(氨芐西林等)僅為93%。,臨床應(yīng)用: 彭衛(wèi)華等還對比了第三代口服頭孢菌素頭孢布烯與第三代針劑頭孢菌素頭孢他啶和頭孢曲松在治療急性腎盂腎炎時的臨床療效,結(jié)果顯示,每日1次口服頭孢布烯,臨床有效率為100%,7d治愈率為92%,與針劑(2000mg/d)抗菌效果相似。,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為兩類： 原藥型

7、：具備可口服吸收的結(jié)構(gòu)。 如：頭孢氨芐在C7位上的苯甘氨酸類基團；頭孢克肟和頭孢地尼在C3位上的乙烯基。 前藥型： 將口服不易吸收的頭孢類藥物（如頭孢呋辛、頭孢他美等）制成其C2羧基的酯,即前藥,口服后在消化道經(jīng)酶水解成原藥而產(chǎn)生治療作用。,二、口服頭孢菌素的序貫療法,提出序貫療法的背景,醫(yī)療費用增加：由于兒科感染性疾病發(fā)生率較高,抗生素應(yīng)用廣泛,且靜脈用藥過多而造成患兒家長經(jīng)濟負擔(dān)過重。 醫(yī)療資源浪費：許多醫(yī)生認(rèn)為,約有20%以上的患兒在病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后,并不需要繼續(xù)住院治療,否則,不僅造成醫(yī)療資源的浪費,而且還會增加院內(nèi)感染的機會。 增加患者痛苦：靜脈用藥較久增加患兒痛苦,且易導(dǎo)致血栓性靜

8、脈炎等并發(fā)癥。,提出序貫療法的背景,靜脈用藥不良反應(yīng)率增加：有報道，一組為全程靜脈治療,另一組為序貫治療。結(jié)果,全程靜脈治療組的不良反應(yīng)率明顯高于另一組,但兩組療效及細菌清除率無統(tǒng)計學(xué)差異。 抗生素的耐藥性增強：據(jù)統(tǒng)計,每年約一半的兒童至少接受一種抗生素治療;1/3的兒童一年使用抗生素3次以上。在住院處方中,40%為靜脈制劑，由于抗生素的濫用,導(dǎo)致抗生素的耐藥性明顯增強、耐藥菌株日益增多。 當(dāng)前我國對抗菌藥物應(yīng)用的管理力度不斷加強。,序貫療法的概念： 所謂抗菌藥物“序貫療法”,又被稱為“轉(zhuǎn)換治療”指的是經(jīng)過相對短療程(2-3d)靜脈抗菌藥物治療,待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后,改為口服抗菌藥物治療

9、的方法。 口服藥物可以是與靜脈抗菌藥物完全相同的口服劑型,也可以是同一族或抗菌譜相似的另一種藥物。, 口服頭孢菌素的“序貫療法”,1.1序貫療法(sequential therapy)是指同一種抗生素不同劑型間的轉(zhuǎn)換,即由靜脈給藥變?yōu)榭诜?其藥效不變。如阿莫西林-克拉維酸和乳酸左氧氟沙星由注射劑向片劑的轉(zhuǎn)變。 1.2降級療法(step down therapy)又稱“下臺階療法”或“下行療法”，是指相同或不同抗生素由靜脈給藥改為口服給藥，其藥效下降。這種轉(zhuǎn)變一般是由高級抗生素變?yōu)榈鸵患壍目股亍?1.3轉(zhuǎn)換療法(switch therapy, transitional therapy）是指不同

10、抗生素由靜脈給藥改為口服給藥,其藥效不變。一般是同一級抗生素不同藥物之間的轉(zhuǎn)換。 1.4后繼療法(follow-on therapy)是指同級或不同級別的抗生素由靜脈給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥,其療效可以是不變,也可以下降。 1.5層流療法(stream lining therapy)是指由(多種)廣譜抗生素靜脈給藥轉(zhuǎn)變?yōu)?單一)窄譜抗生素靜脈或口服給藥。,序貫療法的理論基礎(chǔ)： 臨床和細菌學(xué)資料表明： 在感染早期,細菌大量繁殖,抗菌藥物的最佳用藥方案是使血清和感染局部的藥物水平迅速達到并持續(xù)超過最小抑菌濃度(MIC)。 序貫治療在最初23d使用靜脈抗菌藥物后,其血清和組織中的藥物濃度迅速升高,超過MI

11、C數(shù)倍,達到了快速殺菌的目的, 使患者病情迅速改善, 而口服后序藥物則使藥物濃度持續(xù)MIC。最終, 以最小的用藥劑量、最低的治療費用和最低的不良反應(yīng)達到治療的目的！,序貫療法的后序藥物的選擇： 后序藥物的選擇主要依據(jù)口服制劑的抗菌譜、生物利用度、生物穩(wěn)定性等因素,理想的后序口服抗菌藥物應(yīng)具備以下特征: 作用機理和預(yù)期效果與靜脈抗菌藥相同或相似； 依從性較好，每天用藥1次或2次; 生物利用度高，血藥濃度遠高于最小抑菌濃度; 不良反應(yīng)小; 價格適當(dāng)。,目前最常用的序貫組合方法： 1.1以同一種藥物的靜脈和口服劑型進行序貫治療的組合： 頭孢呋辛、頭孢拉啶 1.2以同一類或抗菌譜相似的兩種抗菌素進行序

12、貫治療的組合： 頭孢噻肟與頭孢克肟 頭孢曲松與頭孢克肟 頭孢他啶與頭孢克肟 頭孢曲松與頭孢布烯,序貫療法的適應(yīng)癥：適用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、腹部和皮膚軟組織的感染等。 *下呼吸道感染實施序貫治療的臨床標(biāo)準(zhǔn): 咳嗽和呼吸窘迫逐漸改善； 體溫降至正常至少24h； WBC恢復(fù)正常； 無消化吸收的異常； 無處于不穩(wěn)定期的合并癥（充血性心力衰竭）； 無并發(fā)癥（胸腔積膿）； 無明確的高危因素和耐藥菌株。,*兒童病人實施序貫治療的臨床標(biāo)準(zhǔn): 靜脈抗菌藥物治療4872h后,90%患兒體溫下降, WBC恢復(fù)正常,提示可實行序貫治療。,序貫療法的優(yōu)點：,減少院內(nèi)血源性交叉感染的機會; 降低藥費和治療費用; 減

13、輕醫(yī)護人員治療和護理的工作量; 縮短病人的住院時間.,序貫療法失敗的潛在因素：,初始靜脈治療轉(zhuǎn)換過早,或轉(zhuǎn)換為不恰當(dāng)?shù)目诜苿? 某些食物或藥物的相互作用影響了口服抗生素的生物利用度,減少其胃腸道吸收; 患者依從性差,導(dǎo)致給藥劑量不當(dāng),尤其是當(dāng)患者未能按醫(yī)囑全程服藥,導(dǎo)致病情反復(fù)或細菌耐藥性發(fā)生而再住院； 導(dǎo)致抗生素應(yīng)用時間的不必要的延長,主要原因是臨床醫(yī)生對口服抗生素缺乏信心,或靜脈給藥時間延長。,含鋁、鈣、鐵、鎂、鋅的抗酸劑及維生素、奶制品或枸櫞酸鹽聯(lián)合使用時,可減少喹諾酮類藥物在胃腸道的吸收，含鐵的藥物和奶制品也可影響頭孢地尼的吸收，但不影響頭孢克肟和頭孢丙烯的吸收。 青霉素類及頭孢菌素

14、與丙磺舒合用，因丙磺舒可減少前兩者的腎排泄而使其血藥濃度增加。,序貫療法過程食物或藥物間的相互作用：,進食可使頭孢菌素酯型口服劑（如頭孢呋辛酯、頭孢他美酯等）的吸收增多,但可使頭孢克洛的吸收減少,而對頭孢克肟的吸收無影響。 抗菌藥物獨特藥動學(xué)特征的影響，如阿奇霉素組織濃度高、半衰期長,每日只需給藥1次。但其血藥濃度低,因此該藥不太適用于嚴(yán)重的伴菌血癥的感染。頭孢克肟雖然生物利用度較低（50%左右），但其血液和組織的濃度均較高，故仍是治療嚴(yán)重感染時序貫療法后續(xù)藥物的理想選擇。,序貫療法過程食物或藥物間的相互作用：,關(guān)于口服頭孢菌素的皮試,目前臨床三種處理方法(觀點):,所有頭孢菌素品種均做皮試(

15、唑啉或原液); 凡青霉素皮試陽性者不使用頭孢菌素; 頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率低,不必做皮試,青霉素皮試與頭孢菌素皮試,青霉素與頭孢菌素之間有交叉過敏性 頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率遠遠低于青霉素，約為后者的20%30%,且嚴(yán)重超敏反應(yīng)發(fā)生率也不如青霉素 在青霉素皮試陽性者中進行頭孢菌素皮試，在國外陽性發(fā)生率僅為10%，在國內(nèi)交叉發(fā)生率為5%16%.,頭孢菌素皮試不宜列為常規(guī)！,摘自抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,口服頭孢菌素臨床應(yīng)用的管理,摘自抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則摘要,抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則摘要,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號,一、

16、以嚴(yán)格控制類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點，進 一步加強圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理,二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用,三、嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度,四、加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監(jiān)測工作，建 立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機制,加強多重耐藥菌醫(yī)院感染控制工作的通知(2008.7.2) 抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知 (2009.3.23),三、國內(nèi)序貫療法的研究進展,抗菌活性高、耐藥性低,頭孢克肟的序貫療法 抗菌譜廣、耐藥性低， 適用于各種組織的敏感細菌感染的治療！,對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定（與其它口服頭孢菌素相比）; 極少誘導(dǎo)細菌產(chǎn)酶,廣泛應(yīng)用不易出現(xiàn)產(chǎn)酶耐藥菌（與其它-內(nèi)酰胺類抗生素相比）;

17、 服用后病灶組織濃度高（尿、膽汁痰液）。,病人順從性與每日服藥次數(shù)的關(guān)系,順從性高、口服吸收不受進食影響,頭孢克肟： 血清半衰期長，口服一次有效濃度可維持12小時，一天服藥12次，順從性高！,藥動學(xué)特點,口服本品后有40% 50%吸收。 口服后血藥濃度達峰時間為24 h。 血清蛋白結(jié)合率為70%。 半衰期為34 h?？诜篌w內(nèi)分布良好。 腎排泄：24 h內(nèi)約20%給藥量經(jīng)尿排出。,序貫療法的優(yōu)點,減少院內(nèi)血源性交叉感染的機會; 降低藥費和治療費用; 減輕醫(yī)護人員治療和護理的工作量; 縮短病人的住院時間.,頭孢克肟序貫療法的方案 *下呼吸道感染： 方案:頭孢曲松-頭孢克肟,患者18-70歲 A組

18、：頭孢曲松1 g,靜滴, bid,療程7 d, 第8d改頭孢克肟膠囊200 mg, bid,總療程14 d 。 B組：頭孢曲松1 g,靜滴, bid,療程14d。,頭孢克肟,第三代頭孢菌素靜注口服轉(zhuǎn)換 治療下呼吸道感染臨床療效對照觀察,-摘自藥物流行病學(xué)雜志,2001,10(2):57-58,*下呼吸道感染： 方案:頭孢噻肟-頭孢克肟,患兒6月-18歲 A組：頭孢噻肟50-100mg/kg/d,靜滴, bid, 2-3 d后, 改頭孢克肟顆粒5-8 mg/kg/d, bid,療程7-10 d 。 B組：頭孢噻肟50-100mg/kg/d,靜滴, bid,療程14d。,頭孢克肟,頭孢克肟（世福素

19、）用于下呼吸系統(tǒng)感染 轉(zhuǎn)換治療臨床療效對照觀察,-摘自兒科藥學(xué)雜志,2005,11(6):38-39,*下呼吸道感染： 方案:頭孢他啶-頭孢克肟，患者18-65歲 A組：頭孢他啶2.0g,靜滴, bid,療程3d, 第4d頭孢克肟膠囊200mg, bid,總療程7-14 d 。 B組：頭孢他啶2.0g,靜滴, bid,療程7-14d。,頭孢克肟,-摘自中國抗感染化療雜志,2004,4(2):65-69,頭孢他啶與頭孢克肟序貫治療 下呼吸系統(tǒng)感染臨床療效對照觀察,*下呼吸道感染： 方案:阿奇霉素-頭孢克肟，患兒3-14歲 A組：阿奇霉素7-10mg/kg/d,靜滴, bid,療程3d, 第4d頭

20、孢克肟顆粒5-8mg/kg/d, bid,療程7 d 。 B組：頭孢呋辛鈉50-70mg/kg/d, 靜滴, bid,療程5d。 第6d口服頭孢克洛20-40mg/kg/d, bid,療程7 d 。,頭孢克肟,-摘自醫(yī)學(xué)理論與實踐,2006,19(8):963,兩種序貫療法治療下呼吸系統(tǒng)感染的臨床觀察 （2=578,P005）,*下呼吸道感染： 方案:頭孢呋辛鈉-頭孢克肟,患兒6月-3歲 A組：頭孢呋辛鈉50-100mg/kg/d,靜滴, bid,療程3d, 第4d頭孢克肟顆粒3-6mg/kg/d, bid,療程5 d 。 B組：頭孢呋辛鈉50-70mg/kg/d, 靜滴, bid,療程7d。

21、,頭孢克肟,頭孢呋辛鈉與頭孢克肟序貫治療 下呼吸道感染德臨床療效觀察,-摘自現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(22):3170,*下呼吸道感染： 方案:頭孢西丁-頭孢克肟,患者19-86歲 A組：頭孢西丁2.0g/d,靜滴, bid,療程3d, 第4d頭孢克肟顆粒200mg/次, bid,療程4-11 d 。 B組：頭孢西丁2.0g/d, 靜滴, bid,療程7-14d。,頭孢克肟,頭孢西丁/頭孢克肟序貫療法治療 下呼吸道感染的臨床觀察,-摘自醫(yī)學(xué)綜述,2009,15(4):625-626,*泌尿道感染： 方案:左氧氟沙星-頭孢克肟,患者18-70歲 A組：左氧氟沙星300mg,靜滴, bi

22、d, 3-5d后, 改左氧氟沙星片300mg, bid,總療程7-14 d 。 B組：頭孢曲松鈉2.0g,靜滴, bid, 3-5d后, 改頭孢克肟顆粒200mg/d, bid,總療程4-14 d 。,頭孢克肟,-摘自中國抗感染化療雜志,2004,4(2):65-69,兩種序貫療法治療泌尿道感染的臨床觀察,*膽道感染： 方案:頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉-頭孢克肟,患者18-70歲 A組：頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉3.0g/d,靜滴, qd/bid, 3-4d后, 改頭孢克肟200mg, bid,總療程5-6 d 。 B組：頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉3.0g/d,靜滴, qd/bid, 總療程7-10 d 。,頭

23、孢克肟,頭孢曲松/舒巴坦與頭孢克肟序貫療法治療 膽道感染的臨床觀察,-摘自廣西醫(yī)學(xué),2001,23(6):1500-1501,*小兒急性典型細菌性痢疾： 方案:頭孢曲松鈉-頭孢克肟,患兒6-14歲 A組：頭孢曲松鈉100mg/kg/d,靜滴, bid, 3d后, 改頭孢克肟顆粒6mg/kg/d, bid,總療程7-9 d 。 B組：頭孢曲松鈉100mg/kg/d,靜滴, bid, 療程7-10 d 。 C組：頭孢克肟顆粒6mg/kg/d, bid, 療程7-9 d,頭孢克肟,-摘自成都醫(yī)藥,2003,29(4):196-198,三種給藥方案治療 小兒急性典型細菌性痢疾的臨床觀察,頭孢布烯的序貫

24、療法 第3代頭孢類口服抗生素,對革蘭陽性菌及陰性菌均有強力殺滅作用!,*急性扁桃體炎： 方案:安洛欣-頭孢布烯,患者22-36歲 A組：安洛欣2g,靜滴, 3d后, 改頭孢布烯200mg, bid,總療程7 d 。 B組：安洛欣2g,靜滴, 療程7d 。,*安洛欣是氨芐西林和鄰氯西林鈉的等量混合粉針!,頭孢布烯膠囊序貫療法治療急性扁桃體炎,-摘自臨床耳鼻喉科雜志,2000,14(10):463,頭孢布烯,*惡性血液病合并感染： 方案:頭孢他啶-頭孢布烯,患者17-72歲 A組：頭孢他啶2g,靜滴, bid, 3d后, 改頭孢布烯400mg，qd, 總療程7-12 d 。 B組：頭孢他啶2g,靜滴, bid,療程7-12 d 。,頭孢布烯序貫治療 惡性血液病合并感染32例療效觀察,-摘自蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,20(3):294-295,頭孢托侖酯的序貫療法 抗菌譜廣、耐藥性低，適用于各種組織的敏感細菌感染的治療！,*