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1、關(guān)注糖尿病用藥安全 解析降糖藥不良反應(yīng) 宋慧玲 山東大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,警示！,據(jù)國家衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì)，中國每年平均因用藥失誤而致死的人數(shù)多達(dá)19萬 據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道、藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生率如下： 1、住院病人：1020% 2、住院病人因ADR死亡率0.242.9% 3、因ADR而住院的病人0.35.0%,我國處于藥品安全問題高發(fā)期,*中國藥監(jiān)局網(wǎng),2006年國家藥監(jiān)局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告近37萬份，全國每百萬人口平均藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告284份 2009年4月22日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2009年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告。報(bào)告顯示，2009年全國共收到藥品不良

2、反應(yīng)事件報(bào)告表638996份。,我國處于藥品安全問題高發(fā)期,其中來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)540,717份，占84.6%； 來自藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)78,665份，占12.3%； 來自個(gè)人19,614份，占3.1%。 化學(xué)藥品的病例報(bào)告數(shù)占總報(bào)告數(shù)的86.7%，共涉及3100余個(gè)品種， 其中生物制品的病例報(bào)告占化學(xué)藥品報(bào)告的1.1%；中藥的病例報(bào)告占總報(bào)告數(shù)的13.3%，涉及2600余個(gè)品種， 其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%?；瘜W(xué)藥品報(bào)告是構(gòu)成主體，,我國處于藥品安全問題高發(fā)期,我國藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中最常見的藥物是抗感染藥，2009年此類藥物的報(bào)告數(shù)量仍然占首位，達(dá)到了化學(xué)藥品的55.2%

3、；其次是心血管系統(tǒng)用藥，占化學(xué)藥品的7.6% 事件發(fā)生最多的劑型為注射劑 2009年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的劑型分布以注射劑為主，占59%，口服制劑占37%，其他制劑占4%?；瘜W(xué)藥、中成藥的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射劑占有比例分別為61%和52%，,藥品的不良反應(yīng)（ADR）,WHO對(duì)藥物不良反應(yīng)做了如下定義： 在疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)應(yīng)用合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，稱為藥物的不良反應(yīng)（排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)）,藥品的不良反應(yīng)（ADR）,分類： 1、副反應(yīng)：藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。即使劑量并不過

4、大，仍屬治療劑量，也可引起某些與治療目的無關(guān)的作用。如阿托品治療胃腸絞痛，可以緩解疼痛，可是同時(shí)又引起口干；氯丙嗪有抗精神病作用，但長期應(yīng)用可引起39的病人出現(xiàn)震顫、肌肉抽搐等反應(yīng)。這就叫做“副作用”。 2、毒性反應(yīng)：指藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。一般是由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。 劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒，長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒.如：如保太松有時(shí)可引起肝炎、血尿；鏈霉素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)的損害引起耳聾。這就叫做“毒性反應(yīng)”。,藥品的不良反應(yīng)（ADR）,3、后遺效應(yīng)：停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥

5、物效應(yīng)稱為后遺效應(yīng)，如催眠藥于次晨出現(xiàn)的乏力、困倦現(xiàn)象。 4、特異質(zhì)反應(yīng)/特異反應(yīng)性:是指藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體，是指個(gè)體對(duì)某些藥品特有的異常敏感性。該反應(yīng)與遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥品在體內(nèi)代謝受阻而致。如乙?；溉狈φ撸卯悷熾潞笠壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合征。乙酰膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長了肌肉松馳作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。,藥品的不良反應(yīng)（ADR）,5、變態(tài)反應(yīng)/過敏反應(yīng):藥物的過敏反應(yīng)是指機(jī)體因事先致敏而對(duì)某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)，它與藥物的劑

6、量無關(guān)，見于有特異體質(zhì)的患者。如青霉素僅用幾十單位，在少數(shù)病人卻可以引起皮疹、發(fā)熱、甚至發(fā)生休克，這就是抗原抗體結(jié)合的變態(tài)反應(yīng) 6、停藥反應(yīng)/撤停反應(yīng):指突然停藥后原有疾病加劇。見于長期使用某種藥品，機(jī)體對(duì)藥品產(chǎn)生了適應(yīng)性，一旦停藥或減量過快使機(jī)體調(diào)節(jié)功能失調(diào)，而導(dǎo)致的功能紊亂，病情或癥狀反復(fù)，病情加重等現(xiàn)象，稱為撤藥反應(yīng)。 如長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的病人.。,藥品的不良反應(yīng)（ADR）,7、特殊毒性:致畸、致癌和致突變作用,是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。 如：長期服用解熱鎮(zhèn)痛藥并引起腎肝損害的患者中，腎盂癌或膀胱癌的發(fā)病率約為95，這種情

7、況在老年人身上尤其容易發(fā)生。 廣泛用于婦科病、前列腺肥大或前列腺癌等病癥治療的乙烯雌酚，可誘發(fā)卵巢癌，男性患者如每日服用05毫克以上，連服數(shù)年可誘發(fā)腎上腺瘤。 鎮(zhèn)靜安眠藥物中的魯米耶，男性激素中的甲基睪丸酮、蛋白質(zhì)同化激素中的苯丙酸諾龍和康復(fù)龍與被黃曲霉素污染的食物或酒類并用可以誘發(fā)肝癌。 保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。,藥品安全問題是患者死亡的重要原因,不良 反應(yīng),WHO數(shù)據(jù)顯示： 全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致,住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超過1萬例1,居人口死亡原因排名第4位1,ADR中處方藥占97.4%2,每年因不良反應(yīng)入

8、院250萬3,每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬3,美 國,中 國,1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200. 2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù) 3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.,ADR：不良反應(yīng),反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹兒,糖尿病患者關(guān)注藥品安全,終身服藥,老年人居多數(shù),并發(fā)癥,服用多種藥物,關(guān) 注,患 者,降糖藥中的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,甲磺丁脲1,2,嚴(yán)重乳酸酸中毒,苯乙雙胍3,肝衰竭,曲格列酮4,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),Muraglitazar5,1.王燕燕，中華內(nèi)分泌代謝雜志 2002;18(1):76-77. 2.

9、 Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6.,重視降糖藥安全性迫在眉睫,2004年美國毒物控制中心協(xié)會(huì)（AAPCC）毒副作用數(shù)據(jù),解析降糖藥ADR,雙胍類苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍 促胰島素分泌劑:磺脲類

10、、非磺脲類（格列奈類）優(yōu)降糖、達(dá)美康等，瑞格列奈、那格列奈 噻唑烷二酮類（TZD）-胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮 胰島素 a-糖苷酶抑制劑拜糖平（阿卡波糖）,作用機(jī)制 改善周圍組織胰島素受體與胰島素的結(jié)合，改善胰島素抵抗 增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用 抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出 增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的氧化和代謝 適應(yīng)癥：2型糖尿病、可聯(lián)合磺脲類及胰島素治療糖尿病,雙胍類,乳酸性酸中毒是雙胍類最嚴(yán)重的不良反應(yīng) 苯乙雙胍由于出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸酸中毒，國外已退市 二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬人年，死亡率是50。 胃腸道反應(yīng)最常見 血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用 肝功能不全患者禁用

11、腎功能不全患者禁用 嚴(yán)重心肺疾病患者慎用 心衰患者禁用,雙胍類的不良反應(yīng),血清肌酐水平1 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌苷清除率60ml/min2,腎功能不全患者禁用二甲雙胍,禁用二甲雙胍,肝功能不全患者禁用二甲雙胍,禁用二甲雙胍,雙胍類藥物引起乳酸酸中毒,增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖 抑制肌細(xì)胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無氧酵解 阻止肝細(xì)胞胞漿中丙酮進(jìn)入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導(dǎo)致乳酸增加 伴有肝、腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生,雙胍其他注意事項(xiàng),不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用 65歲以上老年患者慎

12、用 不推薦80歲以上的患者使用 與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加 地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，二者合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能 二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（TZD,作用機(jī)制： 增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放 常用藥物： 1、曲格列酮 2、羅格列酮（文迪亞） 3、吡格列酮：艾可拓、頓靈,曲格列酮因肝衰竭而退出市場(chǎng)（2000）,死亡 肝移植 重度肝炎 死亡 美 國 日 本,2007年羅格列酮事件,2007年6月5日，英國最大的制藥企業(yè)葛蘭素史克對(duì)外公布“羅格列酮對(duì)糖尿病患者的心血管影響和血糖控制”臨床研究（RECORD）的階段性分析結(jié)果，

13、提出服用文迪亞的糖尿病患者有很高的心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果發(fā)表在6月5日出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM上 以后繼續(xù)進(jìn)行中期臨床試驗(yàn)結(jié)論顯示：在因心臟病事件住院和死亡方面羅格列酮組和對(duì)照組之間沒有顯著差異；但是，在羅格列酮組出現(xiàn)顯著高的充血性心衰，與藥物已知的導(dǎo)致液體儲(chǔ)留有關(guān)。,TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留,機(jī)制不明,血管擴(kuò)張,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,可能原因1,水腫和體重增加 加重心衰風(fēng)險(xiǎn),水腫患者慎用 心衰NYHA分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè) 有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè) 心功能NYHA、級(jí)心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水鈉潴留,水鈉潴留,干細(xì)胞,脂肪細(xì)胞,脂肪組織增加,體重增加,T

14、ZD,TZD的不良反應(yīng)體重增加,TZD不良反應(yīng),肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng)是水鈉潴留 增加心血管風(fēng)險(xiǎn) 心衰患者禁用 肝功能不全患者禁用 腎功能不全患者慎用 嚴(yán)重心臟疾病患者慎用,胰島素促分泌劑,磺脲類:優(yōu)降糖（消渴丸）、達(dá)美康、糖適平、 美吡達(dá)、格列美脲等 格列奈類:瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈 （D-苯丙氨酸衍生物）,電壓依賴的 Ca2+ 通道開放,促泌劑誘導(dǎo)的胰島素分泌,促泌劑直接阻斷KATP通道,胰島素釋放,胰腺B細(xì)胞,只要是促泌劑，就要通過刺激細(xì)胞起作用； 只要是促泌劑，就會(huì)引起低血糖。,促泌劑,胰島細(xì)胞,分泌,胰島素,促進(jìn),腎臟或肝臟功能不全 年紀(jì)較大,低血糖,促泌劑不

15、良反應(yīng)：低血糖,營養(yǎng)不良 身體狀態(tài)有改變患者 腎上腺功能不全 垂體機(jī)能減退患者 不按時(shí)用餐,血糖下降,慎用促泌劑,促泌劑,胰島細(xì)胞,分泌,胰島素,促進(jìn),糖得到充分的利用 脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加,促泌劑不良反應(yīng)：體重增加,體重增加,UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7 kg ADOPT研究6年結(jié)果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%,-糖苷酶抑制劑阿卡波糖,僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血 幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小 輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量 與其他藥物的相互作用較少 副作用胃腸道腹脹、腹瀉等 手術(shù)后及孕婦禁用,降糖,增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝,增

16、加脂肪的合成和葡萄糖的代謝,胰島素,增加肝糖原的生成,胰島素的作用機(jī)制,胰島素,胰島素,血糖穩(wěn)態(tài)失衡,胰島素的不良反應(yīng)：低血糖,胰島素能否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),2009年6月26日歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）的官方期刊糖尿病學(xué)（Diabetologia）刊登了4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，其中3項(xiàng)研究的結(jié)果提示胰島素類似物-甘精胰島素可能與糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 引發(fā)了醫(yī)學(xué)界和公眾對(duì)于甘精胰島素安全性的關(guān)注。歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）、美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）等權(quán)威組織相繼發(fā)表聲明，認(rèn)為這些研究方法存在缺陷，結(jié)果不一

17、致，因此不具結(jié)論性 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在同年7月份也發(fā)表聲明。,胰島素能否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),胰島素自二十年代開始用于糖尿病的治療迄今已經(jīng)八十多年的歷史，研發(fā)經(jīng)歷了兩次飛躍，一次從動(dòng)物胰島素到人胰島素的飛躍，第二次，是從人胰島素到胰島素類似物的飛躍。 胰島素的安全性是研發(fā)過程中要考慮的一個(gè)非常重要的方面，它包括分子安全性和代謝安全性，分子安全性是指促有絲分裂和遺傳毒性必須至少和人胰島素一樣，代謝安全性是指低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須低于或等于人胰島素。 目前有關(guān)胰島素促有絲分裂作用的研究僅限于體外細(xì)胞系的研究，而體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)結(jié)果不能代表在體內(nèi)具有相似的作用機(jī)制，臨床中這種安全性和相關(guān)性有待于進(jìn)一步的研究。,胰島素：其它不良反應(yīng),水腫（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人體重增加 皮下脂肪萎縮或肥大 過敏 胰島素耐藥,胰島素列藥物不良事件和用藥錯(cuò)誤首位,引起不良事件排名前10位藥物 1. 胰島素(8%) 2. 抗凝藥(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧芐氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 對(duì)乙酰氨基酚(1.8%) 9. 頭孢氨芐(1.6%) 10