化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報藥理毒理要求與問題--程魯榕+2011.5.ppt

1、,程魯榕 （僅代表個人觀點）,化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報 藥理毒理要求與問題,一、概述 二、要求與問題淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,制劑類型 國外：10 種以上 我國： 普通制劑 技術(shù)含量 附加值 如何通過藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？,制劑研發(fā),制約我國制劑發(fā)展關(guān)鍵因素 藥劑學(xué)隊伍 政府支持與引導(dǎo) 企業(yè)投入 配套環(huán)節(jié) 如藥用輔料等,制劑研發(fā),新藥研發(fā)熱點 新化學(xué)分子實體 長遠(yuǎn)戰(zhàn)略 制劑創(chuàng)新研究 新型藥物遞送系統(tǒng) ( drug delivery system，DDS) 當(dāng)下策略,制劑研發(fā),安全、有效 臨床使用的最終產(chǎn)品 服務(wù)于臨床 關(guān)注臨床使用的需求,制劑研發(fā)目標(biāo),藥品注冊管理辦法 第十二條新藥申請，

2、是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。,第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。,藥品注冊管理辦法,特殊制劑 - 申報主體：企業(yè)、研究單位 - 新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等 - 監(jiān)測期：特殊劑型- 3年,鼓勵創(chuàng)新,政策 引導(dǎo),一般制劑 申報主體：生產(chǎn)企業(yè) 新藥證書、監(jiān)測期：無 延長審評時限

3、：160日 采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全 與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢,避免簡單重復(fù),政策 引導(dǎo),立 題 依 據(jù),必要性,順應(yīng)性,科學(xué)性,審評重點,一、概述 二、要求與問題淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,化藥,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 18

4、、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 * 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗資料及文獻(xiàn)資料。 * 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 *,化藥,化學(xué)藥品 1類：多途徑選擇 - 2類：原途徑的改變

5、 - 3類：仿、創(chuàng)結(jié)合 - 5類：途徑不改變,側(cè)重介紹,- 制劑類型 研發(fā)思路 - 創(chuàng)新藥制劑 多途徑、多劑型 改途徑的制劑 與原途徑比較優(yōu)勢 不改途徑的制劑 與原劑型比較優(yōu)勢 仿制的制劑 與原劑型一致 -,不同制劑研發(fā)思路,化藥1類申報要求,創(chuàng)新藥制劑,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)

6、癥。,化藥,化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件2：四、申報資料項目表及說明 5.對用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。 6.對于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻(xiàn)資料；對于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻(xiàn)資料： （1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的； （2）在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用的； （3）致突變試驗結(jié)果為陽性的。,化藥,化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件2：四、申報資料項目

7、表及說明 7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報送藥物依賴性試驗資料。 8.屬注冊分類1的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗過程中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。,化藥,化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件2：四、申報資料項目表及說明 10.屬注冊分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說明6所述物質(zhì)，可以免報資料項目2325。 11.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報送資料項目22。 12.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗資料，如重復(fù)給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官

8、也未改變，可不提供資料項目27。 13.屬注冊分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動物藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報資料項目2325。,化藥,化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件2：四、申報資料項目表及說明 17.局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報送資料項目21，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。,化藥,創(chuàng)新藥制劑選擇考慮 - 初步藥動學(xué)研究 配合藥劑學(xué)研究 創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù) 根據(jù)制劑體內(nèi)藥動學(xué)特性,化藥1類,選擇最佳劑型和途徑 例如青霉素在相同劑量下： 靜注：瞬間達(dá)峰，t1/2 0.1h 肌注：達(dá)峰 0.75h，吸收 80 ，t1/2 0.5h 口服（不耐酸）：達(dá)峰3.

9、0h，吸收 3， t1/2 7.5h 青霉素V鉀：po不被破壞，達(dá)峰0.5-1 h 吸收60， t1/2 1.0h,化藥1類,擇宜 創(chuàng)新性風(fēng)險 涉及環(huán)節(jié)多 早期PK/PD 多條路探索,制劑選擇原則 理化特性 疾病需求 有效安全 順應(yīng)性佳 難易程度,創(chuàng)新藥制劑,選擇原則 比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢 腸道內(nèi) 腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用 根據(jù)目標(biāo)確定制劑/劑型 疾病特點與需求 - 人群、部位 - 緩急、輕重 - 長、短 - 安全、有效,創(chuàng)新藥制劑,原則 研究用藥 制劑？原料藥？ 盡量使用接近臨床使用的藥物 盡量為后續(xù)制劑研究提供空間,原則 須使用制劑進(jìn)行研究的（同時考察原料藥） 制劑中使用的輔料

10、或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響 - 原料藥須在某輔料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型,原則 - 可用原料藥進(jìn)行研究的 制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 - 口服制劑（無特殊輔料） - 無特殊輔料/溶酶的注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解） - 無特殊輔料/賦形劑的外用制劑,制劑無特殊輔料 水、生理鹽水 淀粉、阿拉伯膠 含特殊輔料或載體 -環(huán)糊精、納米載體 乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油 ,創(chuàng)新藥制劑申報問題淺析,創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：腫瘤 制劑選擇：局部注射 疾病特點？ 臨床治則？ 潛在隱患？,制 劑 與 疾 病,擬

11、開發(fā)一類創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：慢性全身性疾病 制劑選擇：外用制劑 安全 療效 ？ 研發(fā)重點： 制劑優(yōu)勢- 吸收程度？ - 已有藥物背景 - 本藥物優(yōu)勢？,制 劑 與 療 效,一類創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：急癥 制劑選擇：注射劑 安全性： 臨床可接受性：安全窗窄 靶器官- 腎臟等 評價 - 安全 ？,制 劑 與 安 全,XXX 注射液 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙 2.急性顱腦損傷 動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗 立題依據(jù)？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,綜 合 評 價,范 例 FDA 2006年批準(zhǔn)植物藥Verege

12、n 1906年頒布藥品法后首個上市局部治療 外用植物藥軟膏 用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣 主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類- 占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。,化藥2類申報要求,原途徑改變的制劑,改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件2：四、申報資料項目表及說明 14.屬注冊分類2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動力學(xué)試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。,化藥2類,關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品

13、注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知 國食藥監(jiān)注20087號 附件：1化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行） 一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性 （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則 二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則 （二）在國外和/或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則 ,化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求 （二）由其他給藥途徑改為注射途徑 由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。 在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學(xué)特征明確的前提下

14、，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計與原給藥途徑比較毒理試驗,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + ？ 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + ？ 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + ？ 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥

15、相 關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 * 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗資料及文獻(xiàn)資料。 * 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 *,化藥2類,途徑與有效性 給藥途徑對ADME的可能影響? - 藥效影響？ 硫酸鎂 口服- 導(dǎo)瀉 靜注- 鎮(zhèn)靜,途徑與安全性 硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較 - 致耳毒性、發(fā)生率 83例靜滴和77例肌注- 常規(guī)劑量 隨訪期間- 肌注比靜滴聽力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)） 夜間給藥聽力損傷的可能性更大 亞硝胺:途徑不同 誘發(fā)的腫瘤部位不同,改變途徑的制劑 研發(fā)思路 化學(xué)藥品 2 類,制劑選擇原則 理化特性 疾病需求 比較優(yōu)勢 順應(yīng)性佳,改變給藥途徑

16、的優(yōu)勢 例如： - 生物利用度（提高療效） （首過效應(yīng)） - 安全性范圍（PK優(yōu)化） - 臨床順應(yīng)性,立題依據(jù),研究思路可分步 比較生物利用度或藥動學(xué) 分析兩者的差異 藥理、毒理研究,化藥2類,改變途徑的理由,研究分析： 藥動學(xué)/生物利用度無明顯差異 基本代謝特征一致 減免藥效、其他研究？ 毒理搭橋研究 敏感動物的重復(fù)給藥毒性試驗？ 有差異分析可能影響研究內(nèi)容？,化藥2類,化藥2類申報問題淺析,口服注射液 氟喹諾酮類 潛在：光毒性 文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清） 國內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性 生物利用度：口服BA 90 % 同類藥物：已有更安全的注射液,藥 物 特

17、 點,片劑 噴霧劑 陰道炎 臨床疾病感染的特點？ 給藥部位的特點？ 給藥途徑的特性與吸收？,疾 病 特 點,片劑 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛 臨床發(fā)病特點？ 給藥吸收特點？ 與原劑型比較吸收特點？,疾 病 特 點,注射液 口服 藥物性質(zhì)：水不溶 口服吸收：生物利用度低 試驗：未提供相關(guān)的動物比較試驗 未與注射液比較生物利用度 結(jié)論：無法對本品進(jìn)行評價,技 術(shù) 支 持,注射劑 噴霧劑 適應(yīng)證：抗病毒 用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量 藥效學(xué)：較高劑量才有效 急毒和刺激性：毒性明顯 過敏試驗：類過敏反應(yīng) 聚山梨酯80量大- 黏膜毒性？ 注射劑：臨床ADR報道較多 有效性、安全性支持？,綜 合 評 價,口服制劑

18、栓劑 適應(yīng)證：感冒發(fā)熱 用藥人群：成人,臨 床 順 應(yīng) 性,化藥3類申報要求,制 劑 仿 創(chuàng),國內(nèi)6,國外,3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 （1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥3類,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 20、長期毒

19、性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。,化藥3類,仿制制劑的藥理毒理研究 總體要求 通常不要求藥理毒理研究 特殊情況考慮：如特殊劑型等 局部給藥劑型需提供安全試驗 中國的特殊歷史情況考慮 - 重視客觀實際，完善評價要

20、求 藥物更新?lián)Q代的考慮 - 藥品再評價,2007-10-11 修訂稿征求意見通知 化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 某些全身毒性大的，由于輔料工藝等的改變，可能會造成局部過量吸收而導(dǎo)致明顯的全身毒性反應(yīng)?？赏ㄟ^藥代測定局部吸收后的血漿藥物濃度等方法考察該制劑全身吸收帶來的安全性問題。,輔料改變 國外上市 - XX口崩片：輔料不同 潛在CNS、肝毒性改變？ - XX 貼片（激素） 外用制劑：輔料不同 PK相差甚遠(yuǎn),對有效安全的影響 ？,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 20、長期毒

21、性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。,化藥3類,化藥3類申報問題淺析,原料藥的合法性與制劑質(zhì)量 處方的差異 - 了解被仿制藥詳細(xì)處方組成 - 比較差異可能帶來的影響,原料藥的合法性,注射用阿莫西林鈉舒巴

22、坦鈉 確認(rèn)原料藥來源的合法性 - 購置的混粉原料無批準(zhǔn)文號,例,原料藥的合法性,制劑輔料的要求 可能引起制劑安全性問題 - 輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求 - 輔料用量超過已知安全范圍 - 活性成分生物利用度上市藥品 從安全考慮 - 動物試驗？,XXX - 腹膜透析液 內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患） 動物試驗：DEHP潛在致癌性等毒性 已有其他可替代材料,例,XXX降壓藥 （1988年僅一國上市） 補充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn) 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗 致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 - 具體劑量？ 提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的

23、可借鑒程度？ 評價：藥理毒理支持臨床研究的安全性？,例,擇 優(yōu) 原 則,復(fù)方XXX軟膏（3.2) 國外：A XXX磷酸酯 + B 國內(nèi)：A 鹽酸XXX + B A 結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)可能不同。通常磷酸酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽 體內(nèi)藥效、藥代比較？ 皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？ 適應(yīng)證特點和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟膏劑 本劑型選擇的依據(jù)？,例,仿 創(chuàng) 的 依 據(jù),XXX 仿制國外 國外上市：1987年 藥效：國內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗 - 敏感程度？ - 耐藥性？ 體外抗菌試驗：1000株以上 耐藥變異株 體內(nèi)抗菌試驗：針對適應(yīng)證 2株,例,必 要 的 試 驗,毒性試驗結(jié)果的評價

24、 原發(fā)者:結(jié)晶型 申報者:無定形 比較: 無定形組:高劑量組雌性動物腎臟、腸系膜淋巴結(jié)病理等改變發(fā)生率高于結(jié)晶型 - 毒代： 在0、84天，無定形高劑量組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3 4.8倍 結(jié)論：無定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) 臨床用法用量的調(diào)整？ 人體藥代動力學(xué)與結(jié)晶型的比較？,例,必 要 的 試 驗,化藥5類申報要求,5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 16、藥理毒理研究資料綜述。+ - 局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報送資料項目21，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗。,化藥,化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 附件2：四、申報資料項目表及說明

25、 18.對于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學(xué)研究資料。,化藥,大多數(shù)改劑型品種 不要求動物試驗 多數(shù)一般劑型：經(jīng)腸道給藥 要求人體生物等效性和/或臨床試驗 局部安全性試驗 注射劑型： 大小輸液劑型互換 外用劑型： 溶液劑/凝膠劑/膏劑/貼劑等互換,化藥5類,化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求 新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。 特殊安全試驗關(guān)注點：血

26、管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血 關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度 給藥次數(shù)、容積、速度等 重視：刺激性試驗的病理組織學(xué) 過敏試驗陽性對照組試驗結(jié)果 出現(xiàn)陽性結(jié)果：采用已上市的同類藥物對比,化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求 （四）特殊注射制劑的安全性評價脂質(zhì)體、微球、微乳等制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。 在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代，根據(jù)結(jié)果確定進(jìn)一步的毒理研究。,制劑可能影響有效、安全的因素 多晶型 異構(gòu)體 治療窗窄 特殊制劑 難溶性藥物,安 全 有 效,藥理毒理研

27、究 含特殊輔料或載體： -環(huán)糊精、納米載體 比較 PK 特征 - 療效特點 - 毒性差別 - 特殊輔料對照 - 陰性對照組,新技術(shù)的發(fā)展 - 藥理毒理試驗？ 納米載體 納米粒（0.1nm 100nm）改善難溶藥口服吸收，具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點。 安全與其粒徑有關(guān) 當(dāng)粒徑降低到一定程度，原無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強，如某些納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某些器官如肝、腎、骨髓分布增加 - 特殊毒性,可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑 - 脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等 質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大 潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異 非臨床研究 - 藥動學(xué) -

28、毒理研究,化藥5類申報問題淺析,片 口崩片 特點: 口腔內(nèi)快速崩解 藥物類型: 細(xì)胞毒類 擔(dān)憂 - 部分經(jīng)口腔粘膜吸收 - 大量增殖細(xì)胞 對正常細(xì)胞的影響？ 相對普通片的毒性- 試驗? 劑型合理性?,藥 物 特 性,XXX 顆粒劑 改劑型 + 增加兒童使用 國外： 兒童：已引起多起嚴(yán)重ADR 正進(jìn)行危險/效益評估 歐盟規(guī)定12歲禁用 國內(nèi)： 批準(zhǔn)的口服制劑限定“僅用于成人”,適 用 人 群,XXXX 緩釋片 抗感染藥 規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑 藥代： 與普通制劑比較： 有緩釋特性 峰濃度低 文獻(xiàn)資料：無峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？ 藥效比較：未提供- 體內(nèi)有效性？,疾 病 特 點,抗生素口崩

29、片 上市制劑:片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、粉針、混懸劑等 首家改劑型 原規(guī)格： 375mg/次,3/日 申請規(guī)格：187.5mg 規(guī)格臨床需求？ 口崩片臨床價值?,制 劑 優(yōu) 勢,注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向 試驗：藥效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征？ 組織分布、代謝？ 長期毒性？,例,技 術(shù) 支 持,XXX亞微乳注射液 研發(fā)思路 背景調(diào)研：原注射劑可明顯延長QT間期 研發(fā)的必要型？ 同類品種的替代性？ 針對ADR的新劑型比較優(yōu)勢？ 試驗設(shè)計比較研究 大動物藥代、藥效、一般藥理 急毒、長毒等 * 一般藥理重點：心血管影響：ECG參數(shù)QT間期 清醒大動物；遙感監(jiān)測 微乳對照組；平行試驗設(shè)計,技 術(shù) 支 持,XXX 咀嚼片 大環(huán)內(nèi)酯抗生素 國外：膠囊、干混懸劑 國內(nèi)：創(chuàng)新 生物等效性研究： 血藥濃度不穩(wěn)定：吸收波