片劑的制造工藝和設(shè)計(jì)

1、片劑的制造工藝和設(shè)計(jì),片劑的制造工藝和原理,主要內(nèi)容 1、片劑組成與分類 2、片劑概論 3、片劑設(shè)計(jì) 4、常用片劑技術(shù) 5、片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià),片劑組成與分類,片劑藥物+輔料制劑技術(shù)片狀或異形片狀的制劑。 已大規(guī)模生產(chǎn)銷售的片子有： 1含片 2舌下片 3口腔貼片 4咀嚼片 5分散片 6可溶片 7泡騰片 8陰道片與陰道泡騰片 9緩釋片 10控釋片 11腸溶片,片劑概論,片劑的輔料 組成：藥物+輔料片劑 輔料：片劑中除主藥外一切物質(zhì)的總稱，亦稱賦形劑 輔料種類: 填充劑 潤濕劑與黏合劑 崩解劑 潤滑劑,片劑概論,填充劑（稀釋劑） 作用：增加片劑重量和體積 應(yīng)用：藥物劑量過小(100mg) 常用的填充劑

2、： 淀粉 糖粉 糊精 預(yù)膠化淀粉 甘露醇 硫酸鈣,片劑概論,潤濕劑與黏合劑： 潤濕劑：本身無粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。 常用的潤濕劑是：乙醇、蒸餾水 粘合劑：本身有粘性，使無粘性的物料聚集成有粘性 聚維酮 (PVP) 淀粉漿 糖粉與糖漿 膠漿 纖維素及其衍生物（HPC、HPMC）,片劑概論,崩解劑：促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒。 崩解劑的加入方法 內(nèi)加法：制粒時(shí)加入 外加法：壓片時(shí)加入 內(nèi)外加法：內(nèi)加 (5075)；外加法加入(2550) 崩解劑的作用機(jī)制 膨脹作用 產(chǎn)氣作用 毛細(xì)管作用,片劑概論,常用崩解劑 特點(diǎn)：不溶于水 遇水膨脹而不溶化 PVPP CMSNa 交聯(lián)羧纖維素鈉 L-H

3、PC 淀粉 、MCC、磷酸氫鈣、甘露醇 泡騰崩解劑 表面活性劑,片劑概論,潤滑劑 目的 粘沖,摩擦力，使片劑順利加料和出片 作用： 助流作用 抗粘著作用 潤滑作用 常用潤滑劑： a 硬脂酸鎂類 b滑石粉 c液狀石蠟 e微粉硅膠 f聚乙二醇類 g. 其他,片劑概論,濕法制粒壓片： 濕法制粒壓片的優(yōu)點(diǎn)： 應(yīng)用范圍：對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物 濕法制粒的設(shè)備： 擠壓制粒方法與設(shè)備 ： （搖擺式顆粒機(jī)、 高速攪拌制粒機(jī)） 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備 ：流化噴霧制粒法與設(shè)備 （一步制粒法） 噴霧制粒法與設(shè)備 干燥方法和設(shè)備： 常壓干燥、 減壓干燥、 噴霧干燥、 沸騰干燥、 冷凍干燥、 紅外線干燥、 微波干燥、 吸濕干燥,

4、片劑概論,干法制粒適用范圍：藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定、有吸濕性 采用直接壓片法流動(dòng)性差 分類： 滾壓法 、重壓法（大片法） 粉末直接壓片法 藥物粉末+輔料混合直接壓片 優(yōu)點(diǎn)：工序少、設(shè)備簡單、輔料少、產(chǎn)品崩解或溶出較快。 適于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動(dòng)性和可壓性 半干式顆粒壓片法 結(jié)晶性藥物+輔料混合直接壓片,片劑概論,壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法 裂片：調(diào)整壓力；降低車速 松片：添加粘合劑；調(diào)整壓片 黏沖：重新干燥，防潮；選用適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?；調(diào)整或擦亮沖頭 崩解遲緩：選用適當(dāng)、適量的粘合劑、潤滑劑；減小壓力；,片劑概論,變色和色斑：針對(duì)問題，及時(shí)檢查； 片重差異過大 重制顆粒；清洗調(diào)換

5、沖模；及時(shí)疏通加料斗、施粉器； 疊片：停機(jī)檢修； 卷邊：更換沖頭；調(diào)整機(jī)器 麻點(diǎn)：增加顆粒水分,片劑概論,片劑的包衣： 包衣的概念:(片芯、素片)+衣層 種類：糖衣、薄膜衣、腸溶衣 包衣方法及設(shè)備： (一)滾轉(zhuǎn)包衣法 1.普通滾轉(zhuǎn)包衣法 2.埋管式包衣鍋 (二)流化包衣法: 片芯流化包衣液噴霧 (三)壓制(干壓)包衣法:壓片壓制包衣,片劑概論,包糖衣的方法 (一)包糖衣的生產(chǎn)工藝 1.隔離層 2.粉衣層 3.糖漿 4.食用色素 5.打光劑,圖 包糖衣的生產(chǎn)工藝流程,片劑概論,包薄膜衣方法 （一）一般薄膜 1. 材料: 常用薄膜衣材料 a.纖維素衍生物：HPMC、HPC、EC bPVP c聚乙二

6、醇(PEG) d聚丙烯酸樹脂類 其他常用的材料： 增塑劑、溶劑、著色劑、蔽光劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑等。,成品,圖 包薄膜衣的生產(chǎn)工藝流程,片劑概論,(二)腸溶衣 使在胃中保持完整而在腸內(nèi)崩解或溶解的包衣層。 1包腸溶衣主要材料 2包衣的問題和解決方法 不能安全通過胃部 腸內(nèi)不能溶解 其他 （三）半薄膜衣,片劑概論,片劑設(shè)計(jì),片劑設(shè)計(jì)與其他制劑設(shè)計(jì)一樣，是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)。 片劑制劑設(shè)計(jì)的內(nèi)容： 對(duì)活性成分的性質(zhì)尤其理化性質(zhì)、藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)等有較全面的認(rèn)識(shí)； 理化性質(zhì)：溶解度和Pka、熔點(diǎn)、多晶型、分配系數(shù)、表面特征以及吸濕性、粉體學(xué)特性等。 藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)：是制劑技術(shù)選擇的關(guān)鍵，尤其是藥物在體內(nèi)的

7、吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝。,片劑設(shè)計(jì),選擇輔料，進(jìn)行處方和制備工藝優(yōu)選。 輔料：首先優(yōu)先選擇國外同品種所采用的輔料； 其次在成本相當(dāng)?shù)那闆r下優(yōu)選國外同品種所采用的輔料； 再者根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)或相容性實(shí)驗(yàn)選用其他輔料。 例： 對(duì)于慢溶解、高溶脹型藥物質(zhì)粘合劑應(yīng)避免使作K30類高分子親水性材料。,片劑設(shè)計(jì),制備工藝：根據(jù)藥物的基本性質(zhì)選擇制備工藝 藥物見光分解的則避光操作 藥物對(duì)濕不穩(wěn)定性可采用干法壓片 藥物對(duì)高溫不穩(wěn)定的可采用低溫干燥或干法壓片 藥物與酸不穩(wěn)定的可采用腸溶材料進(jìn)行包衣 藥物難溶于水的可采用增溶技術(shù)：如固體分散技術(shù)、微粉化技術(shù)、加表面活性劑、包合技術(shù)等等。,片劑設(shè)計(jì),處方優(yōu)選： 選擇相應(yīng)

8、的輔料與制備工藝進(jìn)行處方優(yōu)選，確認(rèn)限制性參數(shù)和非限制性參數(shù)。 常用方法有：正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 均勻設(shè)計(jì) 單純形優(yōu)化法 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法,片劑設(shè)計(jì),片劑設(shè)計(jì)原則 藥物能長時(shí)間放置穩(wěn)定，保持藥物有效劑量； 能夠便捷地進(jìn)行大生產(chǎn)、運(yùn)輸、銷售、貯存 ； 考慮患者的依從性； 避免藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的破壞； 保證體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)； 要考慮吸收部位與特點(diǎn)。,常用片劑技術(shù),固體分散技術(shù) 包合技術(shù) 掩味技術(shù) 包合技術(shù),常用片劑技術(shù),固體分散技術(shù)：是將藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。藥物通常是難溶性，根據(jù)目的不同也可以是水溶性藥物。藥物以分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)存在分散介質(zhì)中。 用途：提高難溶性藥物的

9、溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。 阻止藥物釋放，達(dá)到緩釋或控釋目的。 提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。 提高藥物的穩(wěn)定性 注意事項(xiàng)：固體分散體存在老化問題！,常用片劑技術(shù),載體材料具備的條件： (1)安全：無毒、無致癌; (2)有效：使藥物達(dá)到最佳的分散效果; (3)穩(wěn)定：不與藥物反應(yīng) ，不影響藥物的穩(wěn)定性測(cè)定; (4)經(jīng)濟(jì): 價(jià)廉，易得。 常用載體材料：聚乙二醇類(PEG) 、 聚維酮類(PVP) 、表面活性劑類、有機(jī)酸類；纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂類；纖維素類(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸樹脂類(、號(hào)),常用片劑技術(shù),固體分散體的類型 1.簡單低共熔混合物微晶形

10、式 2.固態(tài)溶液分子狀態(tài) 3.共沉淀物非結(jié)晶性無定形物 與載體材料、藥物與載體材料的比例、制備工藝有關(guān),常用片劑技術(shù),固體分散體的制備方法 1.熔融法：適用于熱穩(wěn)定藥物、熔點(diǎn)低，不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，PEG類、 枸櫞酸、糖類等。 缺點(diǎn)：藥物可能發(fā)生分解和揮發(fā)。 2.溶劑法：適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物；缺點(diǎn)：有機(jī)溶劑的用量較大，成本高。 3.溶劑-熔融法； 4.溶劑-噴霧； 5.研磨法； 6.其它：螺旋擠壓等。,常用片劑技術(shù),固體分散體的物相鑒別 溶解度及溶出速率 熱分析法 X射線衍射法 紅外光譜法 核磁共振譜法,常用片劑技術(shù),包合技術(shù) 一種分子（客分子）被包藏于另一種分子（主分子）的空

11、穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物。 用途 影響溶解度 增加穩(wěn)定性 液體藥物粉末化 減小揮發(fā)性藥物揮發(fā) 掩蓋氣味 調(diào)節(jié)釋放速率 提高生物利用度 降低刺激性與毒副作用,常用片劑技術(shù),包合材料 環(huán)糊精系列：水溶性GCYD、HPCYD、MCYD；疏水性ECYD 殼聚糖系列 尿素、膽酸、葡聚糖凝膠、纖維素、淀粉等 注意：包合材料多數(shù)成本不低！,常用片劑技術(shù),包合物的制備 飽和水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法） 研磨法 冷凍干燥法 噴霧干燥法 其它： 超聲等,常用片劑技術(shù),影響包合的因素 投料比 包合的方法 工藝條件：溫度、攪拌強(qiáng)度、干燥方法等。 競爭性底物,常用片劑技術(shù),包合物的鑒別 X射線衍射法 紅外光譜法 核磁共振

12、法 熱分析法 薄層色譜法 紫外分光光度法,常用片劑技術(shù),掩味技術(shù) 主要是消除苦味技術(shù)，常用方法 矯味劑 苦味阻滯劑 苦味消除劑 堿性化合物 陽離子聚合物 包衣技術(shù),常用片劑技術(shù),矯味劑： 甜味劑：通過甜味掩蓋藥物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等 芳香劑：通過嗅覺來達(dá)到改善藥物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精等 膠漿劑：可以干擾味蕾的味覺而達(dá)到矯味的 目的。常用的膠漿劑有淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠等 泡騰劑：通過麻痹味蕾而矯味，常用的有枸櫞酸、碳酸氫鈉,常用片劑技術(shù),苦味阻滯劑：通過阻滯味覺信息從口內(nèi)傳至腦內(nèi)來干擾味覺傳導(dǎo)，如核苷酸。 苦味消除劑：能有效消除藥物的苦味而不

13、會(huì)破壞其成分。這種苦味消除劑含有單酸甘油酯或甘油二酯與聚羧酸的酯或其鹽。 堿性化合物：如氧化鎂 陽離子聚合物：Eudragit E 100、Eudragit EP 包衣技術(shù)：能較好地掩蓋藥物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素)、腸溶性材料(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纖維素等 )。,片劑質(zhì)量評(píng)價(jià),片劑的強(qiáng)度以及影響片劑強(qiáng)度的因素 強(qiáng)度測(cè)定方法:脆碎度試驗(yàn)、硬度測(cè)定 影響片劑強(qiáng)度的因素 原、輔料性質(zhì)的影響：1、原、輔料的物性2、原、輔料的結(jié)晶形態(tài)3、原料的熔點(diǎn) 4、原料的其他性. 加壓條件的影響：1、壓片力大小的影響 2、加

14、壓時(shí)間的影響 粒度的影響：1、原料粒度的影響 2-粒子聚集體的影響 潤滑劑的影響 ：2、潤滑劑降低結(jié)合了 2、潤滑劑用量及混合條件的影響 3、助流劑和潤滑劑的相互作用 粘合劑的影響： 1、粘合劑的品種 2、粘合劑用量的影響 含水量的影響,片劑質(zhì)量評(píng)價(jià),片劑的崩解以及影響片劑崩解的因素 崩解的機(jī)理 崩解劑吸收水膨脹而使片劑崩解 1、淀粉等崩解劑的吸水膨脹性質(zhì) 2、淀粉受壓變形的性質(zhì) 3、壓片力與片劑崩解的關(guān)系、崩解劑增強(qiáng)片劑的吸水性 潤濕熱、其他 影響片劑崩解的因素 片劑空隙狀態(tài)的影響 1、原、輔料的性質(zhì) 2、壓片力及顆粒性質(zhì) 片劑的潤濕性對(duì)崩解的影響 1、疏水性潤滑劑2、表面活性劑 崩解劑的影

15、響 1、崩解劑的品種和用量的影響 2、崩解劑加入方法的影響 粘合劑的影響、貯存的影響、其他影響因素,片劑質(zhì)量評(píng)價(jià),影響溶出的因素 藥物理化性質(zhì)對(duì)溶出的影響 藥物的表面積 藥物的晶型 形成復(fù)合物,片劑質(zhì)量評(píng)價(jià),影響溶出的因素輔料對(duì)藥物溶出的影響 親水性輔料能促進(jìn)藥物溶出 1、疏水性藥物粒子外包親水性的“膜”可促進(jìn)其溶出作用與其品種有關(guān) 2、疏水性藥物與親水性輔料混合可促進(jìn)其溶出 3、親水性輔料促進(jìn)溶出的作用與其品種有關(guān) 4、親水性輔料促進(jìn)溶出作用與其用量有關(guān) 5、親水性輔料對(duì)水溶出藥物溶出的影響 6、表面活性劑對(duì)溶出的影響 疏水性輔料可阻礙藥物溶出 1、疏水性潤滑劑對(duì)藥物溶出的影響 2、潤滑劑的品種不同對(duì)溶出影響不同崩解劑等對(duì)溶出的影響 粘合劑對(duì)溶出的影響,片劑質(zhì)量評(píng)價(jià),制片工藝對(duì)溶出的影響 藥物與輔料混合方法的影響： 1、難溶性藥物用溶劑分散法與輔料混合可促進(jìn)其溶出 2、藥物被輔料吸附對(duì)溶出的影響 3、藥物與輔料共同研磨可促進(jìn)溶出 4、制軟材時(shí)的濕混合時(shí)間對(duì)溶出的影響 壓片力對(duì)溶出的影響：難溶性藥物制成固體分散物可促進(jìn)其溶出 1、固