（優(yōu)質(zhì)醫(yī)學(xué)）藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查.ppt

1、藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查,1,藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則 （SFDA 2010年11月2日 發(fā)布 ） 第二條 倫理委員會(huì)對藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查，旨在保證受試者尊嚴(yán)、安全和權(quán)益，促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)科學(xué)、健康地發(fā)展，增強(qiáng)公眾對藥物臨床試驗(yàn)的信任和支持。,2,試驗(yàn)設(shè)計(jì) 知情同意 受試者的安全和保護(hù) 倫理審查流程,主要內(nèi)容,3,一. 試驗(yàn)設(shè)計(jì),1.充分的試驗(yàn)依據(jù) I 期：實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn) II期、III期：前期臨床試驗(yàn)結(jié)果 上市后研究：文獻(xiàn) 、注冊批件要求,4,2. 科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試者的選擇 對照藥物的選擇 劑量的選擇 有效性及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，等等。,5,受試者的選擇

2、-1,受試者入選標(biāo)準(zhǔn) I期臨床試驗(yàn)：健康受試者？ II期、III期臨床試驗(yàn)：目標(biāo)適應(yīng)癥人群； 注意疾病的嚴(yán)重程度 受試者排除標(biāo)準(zhǔn) 排除更易受傷害的受試者 排除易混淆試驗(yàn)結(jié)果的受試者,6,受試者的選擇-2,個(gè)體受試者退出標(biāo)準(zhǔn) 隨時(shí)自愿退出 發(fā)生臨床顯著意義的事件 疾病惡化 試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn) 潛在風(fēng)險(xiǎn)大于可能的獲益 已得到有利結(jié)果的確切證據(jù),7,對照藥品的選擇-1,怎么選擇陽性對照藥品？ 對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。 陽性對照藥品的選擇一般應(yīng)按照以下順序進(jìn)行： 對所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物 ；適應(yīng)癥、作用機(jī)制與試驗(yàn)藥物相同或相似的藥物 ；優(yōu)選給藥途徑和劑型相同的藥品，以便設(shè)

3、盲 ；對仿制藥，一般采用原廠被仿制藥品作陽性對照，以觀測療效是否優(yōu)于或不次于被仿制藥品 。,關(guān)注臨床試驗(yàn)批件中關(guān)于對照藥物的建議,8,什么情況下可以考慮使用安慰劑對照？ 使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的， 而且使用安慰劑不會(huì)使患者遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)或是不可逆的傷害。 針對研究涉及的疾病，目前沒有有效的治療方法，或存在有效治療方法，但是該治療方法存在嚴(yán)重的毒副作用，以至許多患者拒絕治療。,對照藥物的選擇-2,9,藥物劑量設(shè)定,試驗(yàn)藥物劑量 I期試驗(yàn)的起始劑量及劑量爬坡 II期、III期試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)的依據(jù) 對照藥品劑量 中國藥品說明書的用法用量,注意藥物劑量的種族差異！,10,

4、安全性、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo),安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果 前期臨床試驗(yàn)結(jié)果 同類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng) SFDA臨床試驗(yàn)批件的要求 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo) 客觀指標(biāo)：生理、生化指標(biāo)等 主觀指標(biāo)：量表，疼痛標(biāo)記尺等,11,二. 知情同意,倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。 知情同意：研究者向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。,12,知情同意書的主要內(nèi)容,試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)步驟、入選受試者人群 預(yù)期的受試者的風(fēng)險(xiǎn)和不便 預(yù)期的受益。當(dāng)受試者沒有直接受益時(shí)，應(yīng)告知受試者 受試者可獲得的備選治療 受試者參加試驗(yàn)是否獲得

5、報(bào)酬 受試者參加試驗(yàn)是否需要承擔(dān)費(fèi)用,13,能識(shí)別受試者身份的有關(guān)記錄的保密程度，并說明必要時(shí)，試驗(yàn)項(xiàng)目申辦者、倫理委員會(huì)、政府管理部門按規(guī)定可以查閱受試者資料。 如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得的治療和相應(yīng)的補(bǔ)償 說明參加試驗(yàn)是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗(yàn)任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù) 當(dāng)存在有關(guān)試驗(yàn)和受試者權(quán)利的問題，以及發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)傷害時(shí)，聯(lián)系人及聯(lián)系方式 可以參照倫理委員會(huì)制定的知情同意書模版,14,知情同意書內(nèi)容的常見問題-1 內(nèi)容不完整，如未告知備選治療、隨機(jī)分配。 忽視風(fēng)險(xiǎn)，如“試驗(yàn)中幾乎不會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)”、未說明陽性對照藥的不良反應(yīng)、未說明洗脫期的風(fēng)險(xiǎn)、未

6、說明試驗(yàn)操作的風(fēng)險(xiǎn)。 試驗(yàn)步驟不具體，如未告知采血次數(shù)和總量。,15,知情同意書內(nèi)容的常見問題-2 過度誘導(dǎo)或不正當(dāng)影響，如“該試驗(yàn)藥物優(yōu)于市面上的藥物”、“參加試驗(yàn)?zāi)銓@得醫(yī)生的精心治療”。 試驗(yàn)相關(guān)費(fèi)用告知不明確；回避對SAE的補(bǔ)償。 使用的語言不夠簡明易懂，如句型復(fù)雜、使用醫(yī)學(xué)術(shù)語或縮寫、翻譯生硬。,16,知情同意的原則-1,完全告知,告知真實(shí)、充分和足夠的信息： 研究者應(yīng)十分客觀地向受試者介紹試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，它可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和不適等，不能隱瞞任何公開后將導(dǎo)致有理智的人拒絕參加試驗(yàn)的信息。,17,充分理解,讓受試者或法定代理人有充分的時(shí)間考慮，可以與親戚朋友討論后決定是否參加，有機(jī)會(huì)詢問有關(guān)

7、試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，提出的所有與試驗(yàn)相關(guān)的問題均應(yīng)得到答復(fù)。,知情同意的原則-2,18,自主決定,在完全告知，充分理解的基礎(chǔ)上，沒有受到脅迫和不正當(dāng)影響的情況下，自主做出決定。,知情同意的原則-3,19,什么時(shí)候簽署知情同意書？ 為了保持受試者的利益，必須在簽署知情同意書后才能進(jìn)行試驗(yàn)篩選的相關(guān)檢查和操作，即使這些操作和檢查沒有任何危險(xiǎn)。 需受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，同時(shí)執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽名并注明日期。 簽字后的知情同意書作為研究原始文件存檔, 同時(shí)需給受試者一份知情同意書供其繼續(xù)閱讀和參考。,20,受試者是否可以在家中簽署知情同意書？ 受試者可以將知

8、情同意書拿回家閱讀。 受試者在做出決定后，在醫(yī)院與研究者當(dāng)面簽署知情同意書。 受試者和研究者的簽署日期應(yīng)一致。,受試者的簽名和日期必須均為受試者簽署，禁止研究者代簽,21,知情同意書的內(nèi)容在試驗(yàn)過程中能修改嗎？ 在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)藥物的重要新信息，或者試驗(yàn)的步驟有修改，均應(yīng)對知情同意書進(jìn)行修改，以確保所有受試者應(yīng)該了解的信息都包含在修改后的知情同意書中。 修改后的知情同意書必須遞交倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可使用。,22,新版知情同意書，受試者是否需要再簽署？ 凡是在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之后入選的受試者均應(yīng)簽署修改后的知情同意書。 在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前已簽署知情同意書，且目前仍在試驗(yàn)中的受試者

9、，應(yīng)再簽署修改后的知情同意書，該知情同意書應(yīng)與最初簽署的知情同意書共同保存。 對于已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)或已經(jīng)從臨床試驗(yàn)中退出的受試者，一般無需再簽署修改后的知情同意書。,23,簽署了錯(cuò)誤版本的知情同意書，怎么辦？ 挽救方法：立即就新版的知情同意書與受試者重新進(jìn)行知情同意，如有危及受試者安全的必須上報(bào)倫理委員會(huì)和申辦者。 避免方法：在給受試者知情同意書之前，核對倫理批件上知情同意書的版本號(hào)。在新版知情同意書獲得到倫理委員會(huì)書面批件后，將未使用的舊版本知情同意書返還給申辦者或銷毀（僅保留一份作存檔）。,知情同意書一定要標(biāo)示版本號(hào)和版本日期！,24,三. 受試者的安全和保護(hù),GCP （2003年版） 研

10、究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全。 受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。 赫爾辛基宣言（2013年版） 促進(jìn)和維護(hù)患者，包括那些參加醫(yī)學(xué)研究的受試者的健康和權(quán)益，是醫(yī)生的職責(zé)。,25,1. 試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)包括身體的、心理的、社會(huì)的和經(jīng)濟(jì)的傷害。 風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)估 最小風(fēng)險(xiǎn)：不大于常規(guī)體格檢查或心理測試的風(fēng)險(xiǎn) 低風(fēng)險(xiǎn)：發(fā)生輕度不良事件的可能性增加 中度風(fēng)險(xiǎn)：發(fā)生中度不良事件的可能性增加，嚴(yán)重傷 害的可能性非常小到幾乎沒有 高風(fēng)險(xiǎn)：發(fā)生嚴(yán)重的試驗(yàn)相關(guān)不良事件的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)有很大的不確定性,26,風(fēng)險(xiǎn)與獲益的合理性,對受試者有直接獲益前景

11、的試驗(yàn) 預(yù)期獲益與風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少與目前可獲得的治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng) 對受試者沒有直接獲益前景的試驗(yàn) 赫爾辛基宣言并不排除充分知情、能夠完全認(rèn)識(shí)研究的風(fēng)險(xiǎn)和獲益的志愿者，為了無私理由或?yàn)榱诉m度的報(bào)酬而參加試驗(yàn)。 受試者的風(fēng)險(xiǎn)相對于社會(huì)預(yù)期受益而言，必須是合理的。,27,應(yīng)急預(yù)案培訓(xùn)、準(zhǔn)備應(yīng)急藥品及設(shè)備； 關(guān)注試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的異常情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，及早發(fā)現(xiàn)不良事件； 對不良事件進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，并隨訪至消退或穩(wěn)定； 受試者發(fā)生不良事件后，繼續(xù)試驗(yàn)可能對受試者的健康造成危害，受試者應(yīng)退出試驗(yàn)；,試驗(yàn)中保護(hù)受試者安全的措施 -1,28,所有不良事件應(yīng)有完整記錄，SAE應(yīng)及時(shí)匯報(bào)； 必要時(shí)可緊急破盲，破盲

12、過程應(yīng)記錄； 成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)、中期分析 臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)；申辦者承擔(dān)與試驗(yàn)相關(guān)損害的治療費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。,試驗(yàn)中保護(hù)受試者安全的措施 -2,29,2. 隱私和保密,研究者必須采取措施對試驗(yàn)獲得的資料保密 只有試驗(yàn)相關(guān)的研究者、申辦者代表、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)督管理部門才能查閱相關(guān)試驗(yàn)記錄； 受試者的身份應(yīng)通過編碼、限制訪問數(shù)據(jù)庫等而得到保護(hù)； 公開試驗(yàn)結(jié)果時(shí)不得披露受試者的個(gè)人身份。,30,遺傳研究的保密問題 計(jì)劃利用可辨認(rèn)個(gè)體身份的生物標(biāo)本，進(jìn)行與遺傳相關(guān)的研究時(shí)，必須在知情同意時(shí)明確說明。 建議使用單獨(dú)的知情同意書。,31,3. 弱勢群體的保護(hù),弱勢人群是指沒有足夠的能力維

13、護(hù)自身利益的人，例如兒童、孕婦、文盲、精神障礙患者、下級(jí)或從屬地位的成員、貧困者、囚犯等。 應(yīng)避免弱勢人群由于他們的病情或社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況或出于行政上的方便易受擺布而參加試驗(yàn)。,32,涉及弱勢群體的試驗(yàn)應(yīng)遵循如下原則： 研究針對該弱勢群體特有的疾病或健康問題 。 當(dāng)研究對弱勢群體受試者不提供直接受益時(shí)，研究風(fēng)險(xiǎn)一般不得大于最小風(fēng)險(xiǎn)。 當(dāng)受試者沒有能力或不能充分地給予知情同意時(shí)，應(yīng)獲得其法定代理人的同意；同時(shí)，應(yīng)根據(jù)受試者可理解程度告知受試者有關(guān)試驗(yàn)情況，拒絕參加研究將得到尊重。如可能，受試者也應(yīng)簽署書面知情書。,33,兒童參加臨床試驗(yàn)，如何知情同意？ 若兒童有讀寫能力（例如年齡超過12歲的兒童）

14、知情同意書應(yīng)同時(shí)設(shè)計(jì)多個(gè)版本，分別正對兒童和兒童的法定監(jiān)護(hù)人。 針對兒童的知情同意書的文字非常簡單，確保兒童對文字的內(nèi)容能夠理解；針對法定監(jiān)護(hù)人的知情同意書則與一般成人臨床試驗(yàn)的知情同意書相似。 兒童和其法定監(jiān)護(hù)人均需簽署知情同意書。 若兒童沒有讀寫能力時(shí) 僅兒童的法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。 對兒童口頭知情同意。,34,四. 倫理審查流程,倫理委員會(huì)審查哪些文件？ 怎么審？,35,對臨床試驗(yàn)的初始審查,提交初始審查的文件一般包括： 倫理審查申請表 SFDA的藥物臨床試驗(yàn)批件 試驗(yàn)方案（版本號(hào)和日期） 知情同意書（版本號(hào)和日期） 研究者手冊（版本號(hào)和日期） 招募受試者的相關(guān)材料 病例報(bào)告表 主要

15、研究者簡歷 其他倫理委員會(huì)的審查決定,36,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ SFDA 2003年8月6日 發(fā)布 ） 第十條試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。,37,對臨床試驗(yàn)的跟蹤審查,跟蹤審查的內(nèi)容： 修正案審查 年度/定期跟蹤審查 嚴(yán)重不良事件的審查 不依從/違背方案的審查 提前終止試驗(yàn)的審查 結(jié)題審查,38,倫理審查形式-1,（一）會(huì)議審查/緊急會(huì)議審查： 適用范圍： 幾乎所有的初始審查。 部分跟蹤審查：方案或知情同意書的重大修改、部分SAE（可能緊急會(huì)議審查），等

16、。,39,會(huì)議審查流程：,受理：倫理委員會(huì)秘書檢查資料的完整性，告知需補(bǔ)充的缺項(xiàng)。待資料齊全時(shí)，登記受理并進(jìn)入審查流程。 會(huì)議前審閱：在會(huì)議前一周，將資料通過安全的方式給委員，委員開始會(huì)議前的審閱。 主審：每個(gè)項(xiàng)目有12名主審委員在會(huì)議前主審，并填寫主審審評(píng)表。,40,41, 召開會(huì)議審查：委員們對項(xiàng)目逐一進(jìn)行討論并投票表決。 倫理委員會(huì)可邀請（主要）研究者參加會(huì)議闡述方案或就特定問題做詳細(xì)說明。會(huì)議進(jìn)入投票程序時(shí)，研究者應(yīng)離場。,42, 主任委員代表倫理委員會(huì)簽署審查決定。 傳達(dá)審查決定 一般在召開倫理會(huì)議后約一周內(nèi)，秘書將倫理委員會(huì)的意見通知函或批件以書面形式傳達(dá)給研究者。,43,倫理委員會(huì)審查決定的種類 同意；（同時(shí)告知跟蹤審查的要求） 必要修改后同意；（詳細(xì)說明修改意見） 必要修改后重審；（詳細(xì)說明修改意見） 不同意；（充分說明理由） 終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)；（充分說明理由）,44,倫理審查形式-2,（二）快速審查： 適用范圍 初始審查意見為“必要修改后同意” 的修正案審查 對已批準(zhǔn)方案的較小修正，不影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)獲益比 尚未納入受試者或已完成干預(yù)措施的年度跟蹤審查 預(yù)期的S