（推薦精選）阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗劑.ppt

1、,阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗劑,1,2,提綱,一、阿片類藥物概述 二、阿片類藥物分類 三、阿片類鎮(zhèn)痛藥物作用機制 四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥物 五、阿片受體拮抗劑 六、對舒芬太尼的再認識,3,什么是阿片？ 什么是阿片類藥物？,一、概述,4,一、概述,阿片（opium ，阿拉伯語 Afym） 又叫鴉片，俗稱大煙，源于罌粟植物蒴果，其所含主要生物堿是嗎啡,5,一、概述,天然生物堿,作用于阿片受體 （激動或拮抗）,合成衍生物,阿片類藥物,6,鎮(zhèn)痛藥發(fā)展歷史,4000年前 古阿拉伯醫(yī)生已用其治病 （止瀉藥） 公元前 古巴比倫人已知其精神作用 1803年 首次分離出嗎啡 1939年 人工合成哌替定 1943年

2、合成烯丙嗎啡 1960年 合成芬太尼 1974年 合成舒芬太尼 1974年 合成瑞芬太尼,一、概述,7,阿 片 受 體,阿片受體的發(fā)現： 1973年 提出存在阿片受體 1975年 從腦內分離出內源性配基 1980年 人工合成許多阿片肽物質 1993年 受體分子克隆成功 1994年 克隆出孤兒受體ORL-R 1995年 克隆出內源性配體孤啡肽FQ,一、概述,8,阿片受體在腦內分布廣泛而不均勻 主要分為 、 及 型 脊髓膠質區(qū)、中央導水管周圍灰質、丘腦內側、中縫核、邊緣系統、藍斑核、紋狀體、下丘腦均有高密度的阿片受體 孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結構類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經典阿

3、片受體的各種配體結合能力均很弱,一、概述,9,阿片受體分類：根據產生效應,受體 效應 內源性配基 代表藥物 脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制 -內啡肽 嗎啡、 哌替啶 心率減慢、欣快感、依賴性 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳 強啡肽 噴他佐辛 輕度呼吸抑制 丁丙諾啡 調控受體活性 亮啡肽 ？ 煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、 ？ 噴他佐辛 興奮、呼吸和心率增快、 血壓升高,一、概述,10,一、概述,11,二、阿片類藥物的分類,按來源,天然阿片生物堿,半合成衍生物,合成阿片類藥物,嗎啡,可待因,二乙酰嗎啡,哌替啶,芬太尼及其衍生物,12,二、阿片類藥物的分類,按受體,阿片受體激動藥,阿片受體激動-拮抗藥,阿片受體拮抗藥,

4、嗎啡,哌替啶,納洛酮,納曲酮,拮抗為主,激動為主,納布菲,布托菲諾,丁丙諾菲,噴他左辛,丙烯嗎啡,13,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制,疼痛傳導示意圖,14,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制,外周敏感化示意圖,15,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制,脊髓敏感化示意圖,16,Pain,stimulation,morphia,analgesia,E:腦啡肽 SP：P物質,三、阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制,17,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,哌替啶,芬太尼,瑞芬太尼,舒芬太尼,芬太尼衍生物,阿芬太尼,阿片受體激動藥,18,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1. 嗎啡是阿片中的主要生物堿，含量約為10% 2. 1925年 確定化學結構

5、3. 嗎啡及其他有鎮(zhèn)痛作用的阿片生物堿 都具有、三個環(huán)構成的基本的骨架 4. 人工合成的阿片類藥物都是以嗎啡為基本結構,嗎啡,嗎啡概述,19,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,20,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1.口服首過消除明顯 2.皮下、肌內注射吸收好，15-30min起效，45-90min產生最大效應，持續(xù)約4h 3.靜脈注射20min產生最大效應,嗎啡,體內過程,21,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,4.血漿蛋白結合率低（約30%），分布容積大 5.脂溶性低，少量（0.1%）通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用 6.主要在肝臟代謝，大部分隨尿排出，t1/2約2-3h 7.可通過胎盤，也可經乳汁分泌,

6、嗎啡,體內過程,22,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,中樞神經系統 對呼吸的作用 心血管系統 消化系統 泌尿系統 其他作用,嗎啡,藥理作用,23,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1.鎮(zhèn)痛： 對各種軀體內臟疼痛均有效 對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛 對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經性疼痛 椎管內給藥產生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無意識消失，對視聽覺無影響,中樞神經系統,嗎啡,藥理作用,24,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,2.鎮(zhèn)靜、致欣快作用 有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應 提高患者對疼痛的耐受力 安靜環(huán)境下易誘導入睡，但易被喚醒 部分病人可出現欣快癥,藥理作用,中樞神經系統,25,四

7、、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,3.鎮(zhèn)咳作用 激動延腦孤束核阿片受體有關 鎮(zhèn)咳作用強，對各種劇咳均有效；易成癮 4.縮瞳作用：激動中腦前核阿片受體 使動眼神經興奮，引起瞳孔縮小 針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一,藥理作用,中樞神經系統,26,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,5.其他作用 惡心、嘔吐：作用于極后區(qū)化學感受區(qū) 促進垂體后葉釋放抗利尿激素 抑制脊髓多突觸傳導，但興奮單突觸傳導，因而脊髓反射，肌張力可增強 維持通氣下，腦血流減少，顱內壓降低 若呼吸抑制，PaCO2 ，CBF ，ICP,藥理作用,中樞神經系統,27,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,1.呼吸抑制：嗎啡中毒致死的主要原因 降低呼

8、吸中樞對 CO2的敏感性 抑制腦橋呼吸調整中樞 降低頸動脈體和主動脈體化學感受區(qū)對缺氧的反應 呼吸頻率減慢，潮氣量減少 2.收縮支氣管：組胺釋放，作用平滑肌,藥理作用,對呼吸的作用,28,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,擴張阻力血管及容量血管 機制：促進組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低 治療劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響 大劑量可致心率減慢、體位性低血壓,藥理作用,心血管系統,29,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,止瀉、便秘 明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進性蠕動 回盲瓣及肛門括約肌張力提高 消化液分泌減少 中樞抑制，便意遲鈍 使奧狄氏括約肌收縮，膽道內壓力升高，引起膽

9、絞痛,藥理作用,消化系統,30,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,尿潴留 增加輸尿管平滑肌張力 使膀胱括約肌收縮 釋放ADH，尿量減少 動物實驗,藥理作用,泌尿系統,31,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,組胺釋放，皮膚血管擴張 血糖升高：興奮交感神經，腎上腺素釋放，肝糖原分解 體溫下降：體溫調節(jié)中樞受抑制，外周血管擴張，散熱增加,藥理作用,其他作用,32,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,1. 鎮(zhèn)痛：對各種疼痛均有效 用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等 血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛 鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)靜作用 擴張血管作用 內臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品） 用于晚期癌痛（三級止痛原則） 椎

10、管內鎮(zhèn)痛,臨床應用,33,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,2. 心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水腫，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡 ，減輕呼吸困難，促進肺水腫消失 機制： 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷 鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難,臨床應用,34,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,3.止瀉： 用于各型腹瀉以減輕癥狀 常用阿片酊、復方樟腦酊 對細菌性痢疾，應合用抗生素 4. 麻醉前給藥、復合麻醉用藥 緩解疼痛和焦慮情緒 復合全麻以施行心臟手術,近年來已被芬太尼及其衍生物取代,臨床應用,35,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,1.一般不良反應 惡

11、心，嘔吐，眩暈 嗜睡，偶見煩躁不安 便秘 排尿困難，尿潴留 膽絞痛 呼吸抑制，顱內壓升高 體位性低血壓,不良反應,36,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,2.耐受性、成癮性 連續(xù)應用嗎啡可出現明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現戒斷癥狀 戒斷表現：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等 停藥6-10h出現戒斷癥狀，36-48h最嚴重，5天大部分癥狀消失,不良反應,37,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,3.急性中毒 用量過大引起 中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側對稱，嚴重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中

12、毒致死的主要原因 搶救措施： 納洛酮可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡酮無效則嗎啡中毒診斷可疑 對癥治療：給氧、人工呼吸、補液,不良反應,38,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,嗎啡,新生兒、嬰兒 禁用于孕婦、產婦、哺乳婦。對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程 禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮 顱腦外傷、顱內壓增高者禁用 肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用,禁忌癥,39,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,1.口服生物利用度僅為肌注的一半 2.臨床常肌內注射，10min起效，持續(xù)約2-4h 3.血漿蛋白結合率60%，分布容積大 ，3.8L

13、/kg 4.主要在肝臟代謝，90%經水解成去甲哌替啶酸，隨尿排出，t1/2約2.4-4.4h 5.也可通過胎盤,體內過程,哌替啶,40,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,1. 中樞神經系統: 鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時間 24 小時，少數患者有欣快感 成癮性較嗎啡慢而輕；呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用,藥理作用,41,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,2. 平滑肌 不易引起便秘也無止瀉作用，較少引起尿潴留 可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱 大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效 不對抗催產素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產程

14、 3.心血管系統 擴張血管，引起體位性低血壓 抑制呼吸，導致 CO2 蓄積，腦血管擴張，顱內壓升高,藥理作用,42,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,1. 鎮(zhèn)痛 用于各種劇痛 對內臟絞痛應合用解痙藥阿托品等 因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感 故產婦臨產前2 4 小時內不宜使用,臨床應用,43,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,2. 心源性哮喘：（可替代嗎啡） 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷 消除恐懼不安情緒，減輕心臟負荷 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難 3. 麻醉前給藥、靜脈復合全麻及人工冬眠 哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉

15、藥用量 哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑,臨床應用,44,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,哌替啶,1. 一般不良反應 眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸 無便秘和尿潴留 不縮瞳；反出現瞳孔散大、口干、心動過速等阿托品樣表現 2. 特殊不良反應 久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進及驚厥。中毒出現的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除 禁忌癥同嗎啡,不良反應及禁忌癥,45,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼,1.脂溶性高，易通過血腦屏障，然后進行再分布（尤其肌肉、脂肪組織） 2.注藥2090min后，出現“第二較低峰值”，與藥物從周邊室轉移到血漿有關由胃壁、肺釋放入

16、循環(huán)中 3.單次注射作用時間短暫（再分布），但消除半衰期較長4.2h 4.肝內轉化為主，代謝產物無活性,體內過程,46,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼,藥理作用,1.鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的75-125倍，作用時間30min 2.靜脈注射5-10min呼吸頻率減至最慢，持續(xù)10min恢復 3.一般不影響血壓，可引起心動過緩 4.可有效減弱氣管插管的高血壓反應 5.可引起惡心嘔吐，但沒有組胺釋放作用,47,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,瑞芬太尼,可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能 靜脈輸注即時半衰期始終在4min以內,藥理作用,48,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,舒芬太尼,鎮(zhèn)痛作用為芬

17、太尼的5-10倍 脂溶性是芬太尼的2倍，易透過血腦屏障，蛋白結合率高，但分布容積小 T1/2短，但鎮(zhèn)痛強、作用時間長 *與阿片受體親和力強 *代謝產物去甲舒芬太尼也有藥理活性 (相當于芬太尼),藥理作用,49,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,阿芬太尼,“超短效鎮(zhèn)痛藥” 與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結合率高，分布容積1/4，T1/2=1/31/2 （1.2-1.5h） 脂溶性低，但起效快：pKa6.8低于生理pH，在pH7.4時，85呈非解離狀態(tài)，易與透過血腦屏障，故起效迅速,藥理作用,50,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛強度 效價比值 持續(xù)時間 芬 太 尼 1 1 1 (30min) 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1 1 1/7,芬太尼及其衍生物,藥理對比,51,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼及其衍生物,藥理對比,52,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,芬太尼及其衍生物,藥理對比,53,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,對心血管影響小，取代嗎啡在心血管手術麻醉中的應用 芬太尼，舒芬太尼是當前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥，長時間滴注消除半衰期不延長21世紀的阿片類藥,臨床作用,54,四、幾種常用阿片類鎮(zhèn)痛藥,復合全麻的組成部分 型神經安定鎮(zhèn)痛術(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合劑 心血管手術麻醉 舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強，復合全麻效果