異型苯丙酮尿癥的診斷與治療-處理版課件

1、異型苯丙酮尿癥的診斷與治療,1,學(xué)習(xí)交流PPT,苯丙酮尿癥（PKU）,新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種,2,學(xué)習(xí)交流PPT,苯丙酮尿癥的發(fā)病率,愛爾蘭1/4,404 西德1/6,971 美國1/10,059 日本1/73,000 我國1/20,000 - 1/5,521 北方多于南方 南方及沿海地區(qū)異性PKU（BH4缺乏）較多 雜合子1/30 1/50,3,學(xué)習(xí)交流PPT,已知人體所需的氨基酸至少有 40種,必需氨基酸：8 種 苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 人體自身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供應(yīng)。 非必需氨基酸：32 種,

2、4,學(xué)習(xí)交流PPT,蛋白質(zhì) 4-5% 苯丙氨酸羥化酶 苯丙氨酸酪氨酸 四氫生物蝶呤 苯丙酮酸多巴 黑色素 苯乙酸腎上腺素,5,學(xué)習(xí)交流PPT,導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥的病因苯丙氨酸血濃度 2 mg/dL（120 mol/L）,6,學(xué)習(xí)交流PPT,高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷,肝功能、血糖 血液氨基酸分析 尿液有機(jī)酸分析 尿液蝶呤譜分析 苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn) 基因分析,7,學(xué)習(xí)交流PPT,遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類 1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏70 - 95% 1) 經(jīng)典型苯丙酮尿癥PKU 2)高苯丙氨酸血癥HPA 2.四氫生物蝶呤缺乏 5 - 30% BH4缺乏癥,8,學(xué)習(xí)交流PPT,遺傳性高

3、苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點(diǎn) 分 型 原 因 癥 狀 治 療 苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下 飲食控制 高苯丙氨酸血癥 驚厥 黑色素缺乏 BH4缺乏 四氫喋呤合成酶 肌張力異常 BH4 （異型PKU）二氫喋呤還原酶驚厥L-Dopa 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶智力低下5-HTP 飲食控制,9,學(xué)習(xí)交流PPT,高苯丙氨酸血癥的新分類方法- 按照對(duì)BH4的反應(yīng)性進(jìn)行分類,苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥 BH4無反應(yīng)型, 多為經(jīng)典型PKU，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl） BH4反應(yīng)型，多為中度PKU（血Phe 360 - 1200 mol/L）或 輕度HPA（血Phe 360

4、mol/L） 四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%) 二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏(32%) 其他,10,學(xué)習(xí)交流PPT,高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷,患者新生兒期多無特異癥狀，依靠臨床表現(xiàn)難以鑒別病因 對(duì)所有高苯丙氨酸血癥患者應(yīng)及早進(jìn)行病因鑒別，以正確治療、降低誤診率，改善預(yù)后。 鑒別診斷方法： 尿蝶呤譜分析 DHPR酶活性測(cè)定 BH4負(fù)荷試驗(yàn) 基因診斷,11,學(xué)習(xí)交流PPT,尿蝶呤譜分析（ HPLC ）,N：新蝶呤 B：生物蝶呤,12,學(xué)習(xí)交流PPT,DHPR酶活性測(cè)定,外周血2滴（8 mm）至新生兒篩查專用濾紙 島津雙光束分光光度計(jì) 在波長(zhǎng)為550

5、 nm的雙光束實(shí)時(shí)比色，測(cè)得單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細(xì)胞色素C 的nmol數(shù)，間接地反映出DHPR活性（mol/min 5mmdisc）,13,學(xué)習(xí)交流PPT,BH4負(fù)荷試驗(yàn),血Phe 600 mol/L時(shí)，直接進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗(yàn)（20 mg/kg） 血Phe 600 mol/L，進(jìn)行Phe（100 mg/kg）+ BH4（20 mg/kg）聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn) 服BH4前、服后2、4、6、8、24h測(cè)定血Phe濃度 BH4負(fù)荷試驗(yàn)陽性：口服BH4后血Phe下降30以上 苯丙氨酸羥化酶缺乏癥: 20為BH4反應(yīng)型 經(jīng)典型PKU：大多數(shù)對(duì)BH4無反應(yīng) 中度及輕度HPA：60-70有反應(yīng)，多在8h-24h PT

6、PSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 DHPRD：反應(yīng)多在68h后，或無反應(yīng),14,學(xué)習(xí)交流PPT,各型HPA對(duì)BH4反應(yīng)示意圖,15,學(xué)習(xí)交流PPT,各類BH4缺乏癥對(duì)BH4的反應(yīng),16,學(xué)習(xí)交流PPT,在全國HPA患兒中發(fā)病率BH4缺乏癥為10%左右。 PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68 %。 PTPSD發(fā)病率較高的前10位省市： 江西、香港、湖南、福建、廣東、四川、浙江、上海、黑龍江、山東。 長(zhǎng)江以北地區(qū)HPA發(fā)病率較高，長(zhǎng)江以南地區(qū)BH4D發(fā)病率較高（80%華東及南部）,我國BH4缺乏癥的發(fā)病情況,17,學(xué)習(xí)交流PPT,腦脊液蝶呤及神經(jīng)遞質(zhì)代謝,腦脊液

7、蝶呤譜與尿蝶呤譜一致 測(cè)定腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物有助于鑒別其他神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙， 高香草酸（HVA）及 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA) BH4缺乏癥根據(jù)酶缺乏程度分為 嚴(yán)重型 伴嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害 腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平降低 外周型 僅有HPA，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀 腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平正常,18,學(xué)習(xí)交流PPT,經(jīng)典型苯丙酮尿癥的特點(diǎn) 1)生后數(shù)月起智力運(yùn)動(dòng)落后，最終導(dǎo)致中度 - 極重度智力低下; 2)半數(shù)患兒合并癲癇, 1/3表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥; 3)多有煩躁、多動(dòng)、孤獨(dú)癥傾向等精神行為異常; 4)黑色素缺乏，毛發(fā)黃，皮膚白，虹膜色淺; 5)鼠尿樣體臭; 6)血苯丙氨酸 2

8、0 mg/dL (1200 molL); 7)尿三氯化鐵試驗(yàn) 半數(shù)陽性; 8)腦影像學(xué)改變腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩.,19,學(xué)習(xí)交流PPT,PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食,限制天然蛋白質(zhì)的攝入， 控制苯丙氨酸攝取量 如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、 谷物、豆類、部分零食 添加劑（糖精）,20,學(xué)習(xí)交流PPT,PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食,控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量. 補(bǔ)充奶粉或氨基酸粉,保證蛋白質(zhì). 保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營(yíng)養(yǎng)需求. 定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度與營(yíng)養(yǎng)狀況，個(gè)體化飲食指導(dǎo)，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)范圍.,21,學(xué)習(xí)交流PPT,四氫蝶呤（B

9、H4 ）缺乏癥 （異型PKU） 病因： 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏癥 6-丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTPch）缺乏癥 墨蝶呤還原酶缺乏癥 二氫蝶啶還原酶（DHPR）缺乏癥 蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥,22,學(xué)習(xí)交流PPT,BH4 缺乏癥（異型PKU）的臨床表現(xiàn) 重癥多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高 頑固性驚厥，發(fā)育落后 吞咽困難，胃腸功能紊亂 肌張力異常（低下、亢進(jìn)、或時(shí)高時(shí)低） 免疫力低下 輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害 短暫型：因成熟延遲導(dǎo)致新生兒一過性高苯丙氨酸血癥，隨著酶的成熟，臨床癥狀消失。,23,學(xué)習(xí)交流PPT,BH4 缺乏癥的診

10、斷,血苯丙氨酸：波動(dòng)于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或低蛋白飲食的狀態(tài)下可低于2 mg/dl，導(dǎo)致漏診。 尿蝶呤分析 各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不同,24,學(xué)習(xí)交流PPT,5歲 1歲時(shí)被診為PKU 1 - 5歲特殊飲食治療無效 智力低下 癲癇 斜視 痙攣性癱瘓 5歲時(shí)診斷為PTPS缺乏,25,學(xué)習(xí)交流PPT,顏*家系,第一胎，男，生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，2歲時(shí)死于肺炎。 第2胎，顏*，女，類似，2個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥，被診為“苯丙酮尿癥”，開始飲食治療。血液苯丙氨酸濃度控制良好，但是癥狀進(jìn)行性加重，每隔2 4天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。 2歲時(shí)經(jīng)尿液蝶呤譜分析明

11、確為6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥，PTPS基因存在兩個(gè)致病突變。放棄治療，3歲時(shí)死于呼吸道感染，呼吸衰竭。 第3胎，在胎16周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)為患者，引產(chǎn)。 第4胎，在胎17周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)不攜帶PTPS基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)7歲，健康。,26,學(xué)習(xí)交流PPT,霍*，遼寧籍，男，智力運(yùn)動(dòng)正常 1歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無力”，被診為“癲癇”,抗癇治療無效； 2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥（2 15 mg/dl）； 曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無效； 10歲時(shí)入院檢查，苯丙氨酸-BH4負(fù)荷試驗(yàn)陽性； 尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降； 基因診斷：PTPS基因11q22.3-q23.3兩個(gè)突變

12、診斷： PTPS缺乏所致BH4缺乏癥 發(fā)作性肌張力不全 治療：美多巴 62.5 mg x 2次/日 BH4 10安mg x 3次/日,27,學(xué)習(xí)交流PPT,何*，男，23歲來院 第 1 胎，圍產(chǎn)期正常。 運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，“軟”，3歲會(huì)走。 智力輕度落后，學(xué)習(xí)困難。 15 歲后智力運(yùn)動(dòng)倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨”；無驚厥。 MRI：輕度腦萎縮。 一般生化分析：未見異常。 臨床診斷：腦變性病 ？,28,學(xué)習(xí)交流PPT,特殊生化分析 1.血液苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常， 2.尿有機(jī)酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高 3.血液酯酰肉堿譜分析：未見異常 4.苯丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn) 血液苯丙氨

13、酸濃度 苯丙氨酸負(fù)荷前1.8 mg/dl 口服苯丙氨酸后2小時(shí)16.4 mg/dl 口服四氫生物蝶呤后2小時(shí) 6.1 mg/dl 口服四氫生物蝶呤后4小時(shí)3.5 mg/dl 口服四氫生物蝶呤后8小時(shí)2.0 mg/dl 提示四氫生物蝶呤缺乏癥,29,學(xué)習(xí)交流PPT,尿蝶呤譜分析 生物蝶呤降低 新蝶呤增高 診斷 6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥 治療四氫生物蝶呤（BH4） 美多巴 5-羥色氨酸 療效顯著,30,學(xué)習(xí)交流PPT,女，18歲，14歲時(shí)確診為BH4 缺乏癥（異型PKU） 自幼智力運(yùn)動(dòng)落后，癱瘓，“軟”，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時(shí)加重。 1歲時(shí)被診為“腦癱，癲癇”，抗癲癇、訓(xùn)練無效。 一般

14、血液/尿液生化檢查未見異常，腦CT、MRI正常。 14歲時(shí)來院就診，尿液代謝篩查顯示3-羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高（3 mg/dl），生物蝶呤比例顯著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診斷進(jìn)一步確認(rèn)。 四氫生物蝶呤、美多巴、5羥色氨酸療效顯著，運(yùn)動(dòng)功能逐漸恢復(fù)，半年后入學(xué)，現(xiàn)在6年級(jí)畢業(yè)。,31,學(xué)習(xí)交流PPT,BH4缺乏癥的治療,治療越早效果越好，生后1個(gè)月內(nèi)治療最好 補(bǔ)充BH4，使血Phe濃度降至正常 PTPSD： 25 mg/Kg/d，分次口服 補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 L-DOPA/ 5-15 mg/Kg/d，分次口服 Carbidopa 1-

15、4 mg/Kg/d，分次口服 注意“ ON-Off”現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改善 5-HTP： 5-10m/Kg/d，分3次口服 DHPRD： 低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（10-20 mg/d）治療,32,學(xué)習(xí)交流PPT,重視患者的生活管理與營(yíng)養(yǎng)支持,預(yù)防疲勞 注意營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)，合理干預(yù)，保證熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素的攝入 病情控制良好狀態(tài)下預(yù)防接種,33,學(xué)習(xí)交流PPT,預(yù) 防,避免出生，減少出生1）遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，避免近親結(jié)婚。 2）產(chǎn)前診斷：孕8-12周胎盤絨毛細(xì)胞酶活性測(cè)定胎盤絨毛細(xì)胞基因分析孕16-20周羊水生化檢測(cè)羊水細(xì)胞的酶活性測(cè)定羊水細(xì)胞基因分析,34,學(xué)習(xí)

16、交流PPT,第三胎女 10個(gè)月 BH4缺乏癥家系 （PTPS癥家族史） 經(jīng)產(chǎn)前診斷出生,35,學(xué)習(xí)交流PPT,山東，1個(gè)月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時(shí)死于肺炎,IVS3+1GA,C259T,IVS3+1GAC259T,IVS3+1GA C259T,正常,36,學(xué)習(xí)交流PPT,早期篩查 新生兒篩查 2) 高危篩查 血氨基酸分析 尿有機(jī)酸分析 尿蝶呤譜分析 酶學(xué)診斷 基因篩查,37,學(xué)習(xí)交流PPT,關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題,四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺陷 30%以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對(duì)四氫生物蝶呤反應(yīng)良好 待解釋的病例 部分多巴反應(yīng)性肌張力不全 腦生物蝶呤缺乏 更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法 苯丙氨酸裂解酶 大中性氨基酸 細(xì)胞治療,38,學(xué)習(xí)交流PPT,四氫生物蝶呤反應(yīng)良好的新生兒驚厥？,男嬰，足月分娩，Apgar評(píng)分良好。父母健康。 生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重驚厥，腦電圖異常，血液白細(xì)胞增高，其余常規(guī)檢查未見異常。顱腦B超“缺血缺氧性腦?。俊?，臨床初步診斷“新生兒驚