藥物對神經系統(tǒng)的毒性.ppt

1、第八章 藥物對神經系統(tǒng)的毒性,第一節(jié) 概述, 神經系統(tǒng)的功能： 1、接受外界環(huán)境刺激，并作出相應的反應； 2、協(xié)調機體的神經行為活動； 3、調節(jié)其他器官系統(tǒng)的活動。, 神經系統(tǒng)的損傷是許多毒物或藥物的中毒表現(xiàn)之一。,神經系統(tǒng)的組成,中樞神經系統(tǒng),外周神經系統(tǒng),腦,脊髓,腦神經,脊髓神經,傳入神經,傳出神經,交感神經,副交感神經,運動神經系統(tǒng) （支配 骨骼?。?植物神經系統(tǒng) （支配平滑肌、心臟、腺體）,靶組織靶器官,神經系統(tǒng)的細胞組成,神經細胞（神經元） 神經細胞體 神經突起（軸突和樹突）,神經膠質細胞 星型膠質細胞 少突膠質細胞 小膠質細胞 雪旺氏細胞,靶部位,神經元,星型膠質細胞,少突膠質細

2、胞,突觸 神經遞質 受體 細胞內信號傳遞,靶分子,神經系統(tǒng)的信息傳導機制,神經毒性：外源化合物引起神經系統(tǒng)功能和結構損傷的能力,一、神經毒性及神經毒理學,鉛,飲酒,甲基汞,海洛因,神經毒理學：神經科學和毒理學的交叉學科。主要研究外源化合物對神經系統(tǒng)作用引起的功能性或器質性損害、損害類型和特點、損害作用機制,二、神經損害的特點,1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早,臨床表現(xiàn)有： 綜合功能紊亂：精神活動和行為異常； 傳導功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、 麻痹、運動失調、 異常姿態(tài)、異常動作；,2、發(fā)育中的神經系統(tǒng)對某些類型的損傷非常敏感；,神經毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段； 對發(fā)育中神經系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟

3、以后才表現(xiàn)出來。,3、直接和間接損害,神經系統(tǒng)新陳代謝快； 重量占體重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15% 神經系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。,4、基本的生命活性物質常是 神經毒作用的靶部位,遞質的前體、 合成酶、 儲存囊泡、 攝取及釋放遞質的相關因子、 受體、 遞質的滅活和降解酶、 遞質分解產物,5、神經元再生能力差,一般認為成人的神經元不再進行細胞分裂； 功能的恢復依賴于受損神經分支的再生長和存活細胞的再連接。,CNS中，受外源性化學物質損害的軸突再生效果很差； 外周神經系統(tǒng)中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。,6、軸突的再生能力

4、,7、長神經干的再生需要較長時間,修復需要軸漿運輸，需要較長時間，,閾值： 非線性劑量反應關系： 年齡因素的影響：,其他特點,三、神經毒物（藥物）,影響神經系統(tǒng)的藥物，主要的有：,（1）麻醉藥： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因； （2）中樞神經興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧； （3）中樞神經抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；,（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮； （5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、 丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰； （6）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、哌替啶； （7）致幻藥： （8）自主神經系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺

5、素、普乃洛爾 （9）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸、等,天然毒素常見的有： （1）動物毒素,眼鏡蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰膽堿受體阻滯劑 銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰膽堿受體阻滯劑 河豚毒素(tetrodotoxin): 鈉通道阻斷劑 石房蛤毒素(saxitoxin): 鈉通道阻斷劑 蛙毒素(batrachotoxin): 鈉通道阻斷劑,（2）植物毒素: 曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、 木薯、苦杏仁、箭毒；,（3）真蕈毒素： 毒傘、白毒傘、毒蠅傘、,（4）細菌毒素 肉毒桿菌毒素（botulism toxin）： 抑制神經肌肉接頭處突觸前

6、膜釋放乙酰膽堿。 破傷風毒素（tetanus toxin） ： 阻斷抑制性神經元釋放氨基酸遞質。,第二節(jié) 神經毒性作用機制,突觸的傳遞過程 （1）抵達的動作電位引起突觸前膜釋放神經遞質； （2）遞質與突觸后膜受體結合； （3）化學信號輸入，變成電信號或調解其他化學過程（突觸后過程）。,突觸是神經毒作用的靶位點；受損傷后有代償（受體數目和酶活性），同時也是神經毒作用機制的一部分,一、神經遞質和神經毒性,腦內的主要神經遞質,（一）神經遞質代謝的改變 可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經遞質的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素 的濃度引起中毒。,（二）干擾神經遞質的儲存和/或釋放 利血平：干擾儲存遞

7、質耗竭 麻黃堿：促進釋放 肉毒桿菌毒素：抑制神經肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。 破傷風毒素：阻斷抑制性神經元釋放氨基酸遞質。,二、受體與神經毒性,中樞神經遞質的受體有四種： （1）G蛋白介導的受體； （2）離子通道偶連的門控受體； （3）別構位點電壓門控受體； （4）細胞內甾體受體；,1、直捷通路：受體G蛋白離子通道 乙酰膽堿M受體G蛋白鉀離子通道 GABAB受體G蛋白鉀離子通道 2、G蛋白活化酶第二信使通路： 去甲腎上腺素b受體Gs蛋白cAMP 阿片受體Gi/o蛋白cAMP 受體G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/鈣離子,G蛋白介導的受體,乙酰膽堿M受體G蛋白鉀離子通道,直捷通路：

8、受體G蛋白離子通道,受體G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/鈣離子,G蛋白活化酶第二信使通路,去甲腎上腺素b受體Gs蛋白 cAMP, 煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）： Ach受體； 谷氨酸受體（陽離子） ： AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型 GABAA受體（陰離子） : 巴比妥、安定、乙醇、GABA 甘氨酸受體（陰離子） :,離子通道偶連的門控受體,煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）： Ach受體,中樞神經的受體和離子通道 及相應的傳導機制,（一）作為受體配基的外源化合物 嗎啡、可待因和阿托品等作為受體配套的外源化合物或藥物與相應的受體結合產生其生物學作用。 （二）毒物受體 鴉片受體是毒物

9、受體之一。鴉片肽是鴉片受體的內源性配基。,（三）與受體間的作用類型。 直接作用：毒性作用的機制 1、模擬內源性配基，起激動劑樣作用； 2、結合但不激活，起阻斷作用； 3、別構效應：結合與受體大分子的相鄰部位，引起構象變化而影響復合體與神經的結合。 間接作用：代償作用，也是毒性作用的機制 1、上調作用：阻斷或受損，受體數目增加； 2、下調作用：長期受刺激，受體數目減少；,三、細胞信號傳導與神經毒性,（一）鈣與神經毒性： 1、細胞內鈣濃度： 靜息狀態(tài)：10-7mol/L （0.1 mM） 興奮狀態(tài)：10-3mol/L （1 mM）， 差：一萬倍。 Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使， 參與信號傳導

10、；,2、細胞內鈣濃度增加的途徑： 經膜鈣離子通道內流； 受體激活G蛋白磷脂酶C IP3 內質網內鈣釋放； 3、鈣介導的生物效應： Ca2+/鈣調蛋白復合物激活靶酶生物效應。,（二）cAMP和cGMP與神經毒性：,受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶（AC）/ 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）,cAMP/ cGMP,生物效應,磷酸二酯酶,甲基黃嘌呤、咖啡因、 茶堿,降解,PKA/ PKG,四、神經交質細胞在神經毒性發(fā)生的作用,（一）保護作用： 星狀膠質細胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)調 節(jié)谷氨酸水平緩解谷氨酸對神經細 胞的損害。 星狀膠質細胞樹突對谷氨酸NMDA 受體的物理遮蓋作用。,（二）損傷促進作用： 星狀膠質細胞的谷氨酸-

11、谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質的微型儲備庫。病理條件下有協(xié)同破壞作用。,星狀膠質細胞腫脹,腦創(chuàng)傷、 缺氧、 高碳酸血癥、 肝性腦病、,細胞外液谷氨酸增高,（三）作為聯(lián)系中樞神經系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶：,神經系統(tǒng),免疫系統(tǒng),內分泌系統(tǒng),三大調節(jié)系統(tǒng),星形膠質細胞,(1)分泌IL-1, 活化T細胞； (2)是抗原呈遞細胞； (3)分泌干擾素。,第八章 藥物對神經系統(tǒng)的毒性作用 一、論述題 試述神經毒性損傷的特點。 2試述神經毒性作用的機制。 3試述影響神經毒性作用的因素。 4舉例說明藥物引起神經系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)和機制。,二、簡述題 簡述下述藥物及毒素的神經毒性 及作用機制: 1. 可卡因； 2利血平；

12、3嗎啡； 4異煙肼； 5氨基苷類抗生素； 6肉毒毒素；,第三節(jié) 影響神經毒性作用的因素,一、藥物的分子構型和理化性質的影響,中樞膽堿酯酶抑制作用,有,無,無,多巴胺：正常神經介質， 6-羥基多巴胺：腎上腺素能末梢受損； 5-羥色胺：正常神經介質， 5，6-羥色胺：使5- 羥色胺能神經變性。,左旋莨菪堿：強， 右旋莨菪堿：弱。 阿托品和東莨菪堿：進入中樞神經系統(tǒng)， 甲基硝酸阿托品和溴化甲基東莨菪堿：不能進入中樞神經系統(tǒng)。,二、生物因素的影響,1、解剖理由：神經毒性的強弱： 人猴、狗、貓 兔、大鼠、小鼠,人腦：2.5%; 猴腦：1%。,2、生化理由： 混合功能氧化酶與環(huán)己巴比妥,3、種屬差異：,4

13、、種族和民族差異： 異煙肼與乙?；x 快型：黃種人；肝損害 慢型：歐美白人；神經炎,5、年齡的影響： 胚胎期：脊柱裂、無腦兒； 胎兒期：甲基重氮甲烷 小腦畸形 乙基亞硝基尿素 大腦皮層變薄 圍產期：異常樹突分支、髓鞘形成障礙,第四節(jié) 藥物引起神經損害及其機制,一、藥物引起的神經系統(tǒng)損害的類型 1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經、自主神經； 2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、 退行性病變； 3、癥狀：精神反應、 錐體外系反應（抗精神病藥）、 精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、 停藥反應（巴比妥類、咖啡因）。,二、藥物引起的神經系統(tǒng)損害的 臨床表現(xiàn)及機制,（一）腦損害,直接作用,變態(tài)

14、反應,炎性反應,彌散性出血,脫髓鞘性病變,疫苗和 抗毒血清,腦炎,頭痛、意識障礙、失明,死亡率高,狂犬疫苗、 牛痘疫苗、 百日咳菌苗、 破傷風抗毒素、 白喉抗毒素 蛇毒血清,腦室或鞘內 青霉素注射,意識障礙、 肌陣攣、抽搐,萘啶酸,腦損害,腦損害,意識模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、,苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因,癲癇發(fā)作,興奮遞質增多/抑制遞質減少,興奮與抑制失衡,腦血管損傷,良性顱內壓增高,四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、 腎上腺皮質激素,顱內出血,肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶,硝酸甘油,腦梗塞,雌激素,顱內動脈、靜脈、靜脈竇血栓,（二）小腦綜合征

15、,藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、 呋喃坦丁、安眠酮。 臨床表現(xiàn)：肌張力增強或降低，姿態(tài)異常， 供濟失調，步態(tài)蹣跚，,（三）顱神經損害,顱神經損害,神經損害,耳毒性,錐體外系綜合征,氨基糖苷類 鏈霉素 慶大霉素 卡那霉素 阿米卡星 依替米星 萘替米星,利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁,耳毒性： 前庭毒性、耳蝸毒性,錐體外系綜合征,三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜,氯丙嗪、乙酰奮乃靜,硫利達嗪,丁酰苯類、 三環(huán)類,強,中,弱,弱,文狀體 功能障礙,肌張力增高、 表情少、 步態(tài)異常、 靜止性震顫、語言障礙,（四）錐體外系綜合征,（五）脊髓損害,脊髓損害,脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經根炎、下肢

16、遲緩性癱瘓、蛛網膜下腔阻塞、蛛網膜炎、永久性脊髓炎,脊髓損傷,橫貫性脊髓炎,大劑量造影劑,急性上行性麻痹,狂犬疫苗,破傷風疫苗,胸腰段脊髓炎,鞘內注射青霉素,永久性脊髓損傷,鞘內注射皮質激素,蛛網膜炎,（六）神經肌肉損害,神經肌肉綜合征,氨基苷類、 新霉素、 多粘菌素B和E、,肌肉神經退行性變,突觸前膜 鈣通道阻斷,氯喹,肌肉生化 功能變化,神經肌肉損害,（七）周圍神經損傷,藥物及毒物： 異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。 臨床表現(xiàn)： 感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感） 感覺遲鈍（對溫、冷、觸、痛反應遲鈍或消失）,（八）精神癥狀,異煙肼,與維生素B6結構相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶

17、,氨基酸代謝障礙,中樞抑制性遞質g-氨基丁酸減少,興奮、失眠、驚厥等、健忘癥,周圍神經損傷,利血平,消耗中樞神經遞質 去甲腎上腺素和多巴胺,抑郁,糖皮質激素,提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性,欣快、失眠、激動、精神錯亂,第五節(jié) 神經毒性作用的研究方法,神經毒理學研究人類疾病中神經系統(tǒng)的毒性損害，同時毒物和毒素也是神經科學研究中的無價工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滯劑，河豚毒素是鈉離子通道的選擇性阻斷劑） 現(xiàn)代研究方法：形態(tài)學，生理學，電生理學，生物化學，分子生物學及腦成像等。,一 、研究對象,（一 ）整體和全腦 整體實驗：體內試驗 離體實驗：體外試驗 互為補充，相輔相成，以獲得正確的結論。,（二）腦組

18、織培養(yǎng),離體腦片,培養(yǎng)基中保溫培育,代謝方面實驗 （藥物的攝取和代謝）,生物電方面實驗 （膜電位，動作電位）,（三）腦分區(qū),（四）細胞和亞細胞組織的分離,神經元,神經膠質細胞,分離獲得,細胞水平的研究，毒物是否干擾代謝,細胞脂質和蛋白成分的分離,（五）生物大分子的分離,分離獲得,DNA,研究上述分子的含量、結構、功能的變化,脂質,糖脂,糖蛋白,酶,探討外源化合物神經毒性作用的機制,（一）建立模擬人體神經系統(tǒng)病變的動物模型,二、研究的方法,驚厥模型,電刺激/ 士的寧,制造,MPTP,一甲基四苯基四氫吡啶,制造,震顫麻痹,（破壞多巴胺能神經元）,毒扁豆堿,制造,震顫麻痹,（增加腦內的Ach）,動物 震顫麻痹,毒扁豆堿,檳榔堿,匹魯卡品,腦內Ach增強 （尾核）,煙堿,腦內DA減少 （黑質和紋狀體）,DA能神經元,破壞,Ach和DA平衡的失調是震顫麻痹的原因,MPTP,一甲基四苯基四氫吡啶,（二）形態(tài)學方法,觀察病理形態(tài)和組織化學改變,肉 眼,光 鏡,電 鏡,組織化學,明確神經毒性作用的部位和機制,（三）電生理學方法,腦電圖,誘發(fā)電位,肌電圖,電生理,明確神經毒性作用的病理生理變化,膜片鉗,明確作用機制,動作電位,膜片鉗,（四）