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文檔簡(jiǎn)介
1、凝血途徑及常用抗凝劑簡(jiǎn)介,吳文娟 2013.9.6,凝血途徑,傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑,內(nèi)源性(接觸因子)途徑,外源性(組織因子)途徑,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,IIa Ca2+ VIII VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血過程(瀑布學(xué)說),PF3(磷脂) 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性
2、纖維蛋白,內(nèi)源性途徑,膠原等帶負(fù)電荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途徑,組織損傷釋放,組織因子(III),XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,參加因子:,X Xa,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HMWK,PK K,正常抗凝系統(tǒng),細(xì)胞抗凝機(jī)制,單核-巨噬細(xì)胞 肝細(xì)胞,吞 噬 清 除,凝血過程有關(guān) 物質(zhì)和產(chǎn)物,三大抗凝體系,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,
3、激活,激活,VIIa,組織因子,組織因子 途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,體液抗凝作用,AT- 肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素輔因子,(肝和內(nèi)皮細(xì)胞合成),TFPI 組織因子途徑抑制物 AT-抗凝血酶 Pc、Ps 蛋白C、S TM血栓調(diào)節(jié)蛋白,Ca2+,PC,APC +PS,a/TM,激活纖溶,肝素屬于硫酸粘多糖,由二種多糖交替連接而成的多聚體,在體內(nèi)外都有抗凝血作用。 肝素鈉是肝素的鈉鹽,也就是氫被鈉取代形成的鹽,進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)變?yōu)楦嗡氐摹?與抗凝血酶(AT)作用原理: 肝素可以和AT的賴氨酸部位結(jié)合, 使AT的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變,AT由慢性
4、凝血酶抑制劑變?yōu)榭焖僖种苿瑴缁钅?血因子的速度可以增加10002000倍。 肝 素 的 分子結(jié)構(gòu)差異較大,相對(duì)分子質(zhì)量從3000一30000不等,平均15000(約45個(gè)單糖結(jié)構(gòu)),肝素需通過包含在戊糖序列中獨(dú)特的葡糖氨基結(jié)合AT,因此只有那些含有特殊戊糖結(jié)構(gòu)的肝素分子才能與AT結(jié)合。 因此,也有戊糖作為抗凝藥物。,肝素鈉抗凝機(jī)制,抑制凝血酶原激酶的形成:(增強(qiáng)了抗凝血酶活性數(shù)百倍) 干擾凝血酶的作用:小劑量肝素與AT-結(jié)合后即使AT-的反應(yīng)部位(精氨酸殘基)更易與凝血酶的活性中心(絲氨酸殘基)結(jié)合成穩(wěn)定的凝血酶抗凝血酶復(fù)合物,從而滅活凝血酶,抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。 干擾凝血酶對(duì)因子
5、的激活,影響非溶性纖維蛋白的形成;阻止凝血酶對(duì)因子和的正常激活。 防止血小板的聚集和破壞:肝素能阻止血小板的粘附和聚集,從而防止血小板崩解而釋放血小板第3因子及5-羥色胺。肝素的抗凝作用與其分子中具有強(qiáng)陰電荷的硫酸根有關(guān)。當(dāng)硫酸基團(tuán)被水解或被帶有強(qiáng)陽電荷的魚精蛋白中和后,迅即失去抗凝活力。,肝素類抗凝藥物抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,肝素/低分子肝素,組織因子,抗凝血酶III,為什么經(jīng)肝素鈉處理后的部分血漿仍有纖維蛋白產(chǎn)生?,肝 素 是 一種大分子,有很長(zhǎng)的鏈和含有多種基團(tuán)的
6、許多側(cè)枝,進(jìn)入血流后可與多種血漿蛋白結(jié)合,生物利用度下降,抗凝活性降低,不同血漿肝素抗凝的劑效反應(yīng)有很大差異。 肝素還可與內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞結(jié)合而被滅活,這使其血流動(dòng)力學(xué)變得更為復(fù)雜。,其他抗凝劑: 天然抗凝劑(肝素,水蛭素等) Ca+2鰲合劑: EDTA,草酸鈉,檸檬酸鈉,氟化鉀,枸櫞酸鈉等。,水蛭素及衍生物(比伐盧定)抗凝作用位點(diǎn),VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,水蛭素類,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,Ca+2鰲合劑作用原理: Ca2+是凝血因子IV。 乙二胺四乙酸(EDTA)鹽 EDTA有二鈉、二鉀和三鉀鹽。均可與鈣離子結(jié)全成螯合物,從而阻止血液
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