醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-染色體病

1、第七章 染色體病,Chromosome Disease,What is a Chromosome?,隨體(satellite),端粒(telomere),副縊痕(secondary constriction),著絲粒(centromere),主縊痕(primary constriction),姐妹染色單體 (sister chromatid),第一節(jié) 人類正常核型,一、人類中期染色體的形態(tài)與結(jié)構(gòu),長臂 q,短臂 p,人類染色體類型,Centromere：1/25/8,Centromere：5/87/8,Centromere:7/8末端,中央著絲粒 (1, 3, 16, 19, 20),亞中央著

2、絲粒 (2, 4-12, 17, 18, X),近端著絲粒 (13, 14, 15, 21, 22, Y),二、人類正常核型,（一）丹佛體制(Denver System),核型(The karyotype) ：一個體細(xì)胞中的全部染色體，按其大小、形態(tài)特征順序排列所構(gòu)成的圖像。,核型分析(Karyotype analysis)：將待測細(xì)胞的全套染色體按照Denver體制配對、排列，進(jìn)行識別和判定的分析過程稱核型分析。,（二）非顯帶染色體核型與識別,A B C,D E F G,人類染色體分組及形態(tài)特征,正常核型,正常女性核型46，XX,正常男性核型46，XY,1、帶(Band): 用化學(xué)染料處理染

3、色體標(biāo)本，在顯微鏡下每條染色體沿其長軸顯示出寬窄和明暗不同的橫紋，稱帶。,2、帶型(Banding pattern)：用化學(xué)染料處理染色體標(biāo)本后， 人類的24種染色體都可顯示出各自的特異的帶紋。,（三）染色體顯帶與顯帶染色體命名,一）染色體顯帶技術(shù),Q-banding：芥子喹吖因,G-banding：胰蛋白酶Giemsa,R-banding：熱磷酸緩沖液Giemsa,N帶： AgNO3Giemsa, NOR,T-banding：ending of chromosome 加熱Giemsa,Normal female karyotype,Normal male karyotype,界標(biāo),Xp,Xq

4、,區(qū),帶,1,1,2,2,1 2 3 4 5 6 7 8,Xq28,二）顯帶染色體命名（ISCN）,三）高分辨顯帶(high resolution banding),高分辨顯帶是細(xì)胞分裂早中期、晚前期或更早時期的染色體顯帶。由于細(xì)胞所處的分裂期較早，染色體較長，帶紋也相對更多，分辨得更精細(xì)。,亞帶描述 次亞帶描述,Xq21.31,高分辨顯帶,普通顯帶,第二節(jié) 染色體多態(tài)性,染色體多態(tài)(Chromosome polymorphism):是指正常健康人群中存在一些恒定的染色體微小變異，包括染色體片段的大小、帶紋差異等。,特征：集中在某些染色體的一定部位； 無明顯的臨床表型或病理學(xué)意義； 在個體中恒

5、定，孟德爾遺傳。,一、異染色質(zhì)區(qū)、隨體柄和隨體的多態(tài)性,異染色質(zhì)區(qū)（h）、隨體柄（stk）、隨體（s）,（一）長度的多態(tài)性,一、異染色質(zhì)區(qū)、隨體柄和隨體的多態(tài)性,（一）長度的多態(tài)性,（二）數(shù)目和位置的多態(tài)性,14p+,二、脆性位點(diǎn),脆性位點(diǎn)（fragile site）:在一定培養(yǎng)條件下出現(xiàn)在染色 體恒定部位的寬度不等的不著色區(qū)，形成裂隙或收縮。,第三節(jié) 染色體畸變,染色體畸變（Chromosomal aberration）：指染色體在數(shù)目或結(jié)構(gòu)上的異常改變。,染色體數(shù)目異常(Numerical abnormality),染色體結(jié)構(gòu)畸變(Structural aberration),一、染色體畸

6、變的原因,1、物理因素：高熱、輻射等因素。 2、化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑。 3、生物因素：生物類毒素 、病毒等 。 4、年齡因素：體內(nèi)非整倍體細(xì)胞的發(fā)生率隨年齡增長而增加。 5、遺傳因素：某些遺傳因素與染色體畸變有關(guān)。,二、染色體數(shù)目異常,正常生殖細(xì)胞：單倍體(Haploid) 23,X; 23,Y,正常體細(xì)胞：二倍體(Diploid) 46,XX; 46,XY,染色體組：人類正常生殖細(xì)胞精子或卵子各含有 23條染色體，稱為一個染色體組；一個染色 體上的所有的基因構(gòu)成一個基因組。, 整倍體異常(Euploid) 非整倍體異常(Aneuploid),（一）染色體數(shù)目異常的描述方

7、法,染色體總數(shù)，性染色體組成，（+/-）異常染色體序號,34 單倍體，3557 二倍體，5880 三倍體,嵌合體：正常二倍體核型寫最后。,1、三倍體(Triploid): 3n 69 10余例 多在出生一周內(nèi)死亡,（二）整倍體異常及其產(chǎn)生機(jī)制,三極紡錘體,1、三倍體(Triploid): 3n 69 10余例 多在出生一周內(nèi)死亡,69,XXY 20周齡 示腦寂寞外突，3/4指并指,雙雄受精,雙雌受精,產(chǎn)生機(jī)制：,嵌合體(mosaic)：指一個個體內(nèi)同時存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系，這樣的個體稱嵌合體。,同源嵌合體 異源嵌合體,2、四倍體(Tetraploid): 4n=92,92,XXYY,

8、2、四倍體(Tetraploid): 4n=92,1、核內(nèi)復(fù)制(Endoreduplication) ：在一次細(xì)胞分裂時，染色體復(fù)制了兩次。,產(chǎn)生機(jī)制：,2、核內(nèi)有絲分裂(Endomitosis)：在細(xì)胞分裂的前中期，核膜未能破裂，紡錘體不能形成，在后期不能出現(xiàn)染色單體的分離和胞質(zhì)分裂，從而造成染色體數(shù)目的加倍。,亞二倍體(Hypodiploid): 人類染色體總數(shù)少于46條,超二倍體(Hyperdiploid):人類染色體總數(shù)大于46條,（三）非整倍體異常及其產(chǎn)生機(jī)制,單體型(monosomy),三體型(trisomy),多體型(ploysomy),復(fù)合非整倍體,Turner syndrom

9、e: 45, X,Down syndrome：47，XY,+21； 47，XXX,48，XXXX,（三）非整倍體異常及其產(chǎn)生機(jī)制,減數(shù)分裂不分離(Meiotic non-disjunction),有絲分裂不分離(Mitotic non-disjunction),染色體不分離(Chromosome non-disjunction),染色體的丟失(Chromosome loss),產(chǎn)生機(jī)制,減數(shù)分裂時染色體不分離,a 減數(shù)分裂I同源染色體不分離； b 減數(shù)分裂姐妹染色單體不分離,初級不分離(primary non-disjunction),父母均為正常二倍體，只是在生殖細(xì)胞形成時，由于減數(shù)分裂染色

10、體不分離，導(dǎo)致受精后產(chǎn)生三體型患兒，稱為初級不分離。,由于父母一方為三體型，其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時發(fā)生的不分離，稱為次級不分離。,次級不分離(secondary non-disjunction),減數(shù)分裂時染色體不分離,有絲分裂不分離（A，B）及染色體的丟失（C）,47/45 嵌合體,47/45/46 嵌合體,染色體結(jié)構(gòu)畸變：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排。,基礎(chǔ)：染色體斷裂和變位重接,衍生染色體(derivative chromosome),“平衡的” 與 “不平衡的”,三、染色體結(jié)構(gòu)畸變,(一)染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法,簡式,依次寫明染色體總數(shù)，性染色體組成，用一個 字母或三聯(lián)字符號寫

11、明染色體重排類型，（染 色體序號），（區(qū)號 、帶號）。,例： 46,XX,del(1)(q21),三、染色體結(jié)構(gòu)畸變,（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法,詳式,三、染色體結(jié)構(gòu)畸變,前面與簡式相同，最后一項內(nèi)容增加描述 畸變?nèi)旧w帶的組成。,1、缺失(deletion) 2、重復(fù)(duplication) 3、倒位(inversion) 4、易位(translocation) 5、環(huán)狀染色體(ring chromosome) 6、雙著絲粒染色體(dicentric chromosome) 7、等臂染色體(isochromosome),（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的種類,簡式 46，XX，del(4)(q27

12、) 詳式 46，XX，del(4)(pter q27：),1、缺失(deletion，del):染色體某一片段的 丟失。,末端缺失(terminal deletion),4q13,中間缺失(interstitial deletion),簡式 46，XX，del(4)(q13q25) 詳式 46，XX，del(4)(pter q13:q25 qter ),2、重復(fù)(duplication，dup)：某一染色體片斷有兩份或兩份以上。,正位重復(fù),倒位重復(fù),臂內(nèi)倒位,4q13,簡式 46，XY，inv (4) (q13q24) 詳式 46，XY，inv(4) (pterq13:q24q13:q24qt

13、er),3、倒位(inversion，inv)：染色體發(fā)生兩次斷裂，中間的斷片顛倒后再與兩端的斷片結(jié)合，形成中間片斷的方向與斷裂前相反。,臂間倒位,4p14,簡式 46，XY，inv (4) (p14q21) 詳式 46，XY，inv(4) (pterp14:q21p14:q21qter),臂間倒位,相互易位(reciprocal translocation),簡式 46，XY，t(4；20)(q25；q12) 詳式 46，XY，t（4；20)(4pter4q25:20q1220qter；20pter 20q12:4q254qter),4、易位(translocation，t)：染色體斷裂后，

14、無著絲粒的 片斷轉(zhuǎn)移到另一條染色體上。,相互易位,羅伯遜易位(Robertsonian translocation)：又稱著絲粒融合，一般發(fā)生在兩近端著絲粒染色體之間，兩條染色體均在著絲粒附近斷裂，然后兩長臂接合在一起形成一條較大的染色體，兩短臂不能穩(wěn)定存在而逐漸丟失。,簡式 45，XY，der(14；21) (q10；q10) 詳式 45，XY，der(14；21) (14qter14q10 :21q10 21qter）,羅伯遜易位(robertsonian translocation),5、環(huán)狀染色體(ring chromosome，r)染色體的長短臂各發(fā)生一次斷裂后有著絲粒的部分首尾相接

15、，使染色體成為閉環(huán)結(jié)構(gòu)。,簡式 46，XY，r (2) (p21q31) 詳式 46，XY， r (2) (:p21 q31: ),環(huán)狀染色體(ring chromosome，r),6、雙著絲粒染色體(dicentric chromosome，dic)：帶有兩個著絲粒的染色體。,詳式 46，XX，dic(6；11)(6pter2q22:11p15 11qter ）,7、等臂染色體(isochromosome，i)：一條衍生染色體的兩個臂在形態(tài)和遺傳組成上完全相同。,染色單體正常分離,等臂染色體(isochromosome，i),簡式 46，X， i (Xq) 詳式 46，X， i (X) (q

16、ter cen qter),染色單體不正常分離,有絲分裂,染色體型畸變 21),羅伯遜易位,der (21;21),自然流產(chǎn),染色體異常是造成流產(chǎn)的重要原因。流產(chǎn)兒中約50有染色體異常，其中以X單體型最多，占18，其余各三體型占52。三倍體占17，四倍體占6。,四、染色體畸變的后果,先天缺陷,少數(shù)能夠出生的染色體異常胚胎，表現(xiàn)出各種各樣的臨床癥狀。常染色體病主要為先天缺陷，基本特點(diǎn)是生長發(fā)育遲緩、智力低下和特征性異常體征。性染色體病主要表現(xiàn)為青春后性征和生育能力的異常。,攜帶者,帶有染色體結(jié)構(gòu)畸變但表型正常的個體。這些攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時可產(chǎn)生不平衡的配子，因此他們在婚后常有較高的流產(chǎn)

17、，死胎率和新生兒死亡率，并可生育各種畸形兒。,染色體?。╟hromosomal disorder） 染色體綜合征（chromosome aberration syndrome）,第四節(jié) 染色體病,一、常染色體病,常染色體中三體型多見，單體型罕見。其他染色體異常主要以結(jié)構(gòu)畸變所致的部分三體型和部分單體型。,1、唐氏綜合征 (先天愚型，21三體綜合征),主要臨床特征：,嚴(yán)重智力低下，生長遲緩， 枕骨扁平，發(fā)際低，耳廓低位， 眼距寬，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮， 鼻根低平，舌大，腭弓高尖， 通貫手，小指內(nèi)彎，僅一指褶紋， 男性不育、女性偶有生育能力。,發(fā)病率1/8001/600 新生兒,1、唐氏綜合征 (

18、先天愚型，21三體綜合征),21三體型：占95，47, XX(XY), 21 減數(shù)分裂時，21號染色體不分離 發(fā)病率隨母親年齡增高而增大,1、唐氏綜合征 (先天愚型，21三體綜合征),先天愚型(Down綜合征),易位型：占34 常見：46, XX(XY), 14, t(14q21q),21三體型：占95，47, XX(XY), 21 減數(shù)分裂時，21號染色體不分離 發(fā)病率隨母親年齡增高而增大,嵌合型：占12，46 ,XX(XY) /47, XX(XY) , 21 受精卵早期卵裂時21號染色體不分離所致,1、唐氏綜合征 (先天愚型，21三體綜合征),易位核型:46, XX(XY), 14, t(

19、14q21q),2015年4月，美國猶他州居民艾倫勞倫斯為患有唐氏綜合癥的小兒子威廉拍攝了一組“飛行照”，發(fā)布在網(wǎng)上鼓勵其他有唐氏癥患者的家庭。,2、18三體綜合征(Edwards syndrome),主要臨床特征：,生命力嚴(yán)重低下多發(fā)畸形 生長、運(yùn)動、智力發(fā)育遲緩 小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮 小口，腭弓窄，唇裂或腭裂 先天性心臟病(95 ) 特殊握拳姿勢；搖椅樣畸形足,發(fā)病率：1/50001/4000， 女嬰發(fā)病高于男嬰(4:1),2、18三體綜合征(Edwards syndrome),嵌合型：占10，46 ,XX(XY) /47， XX(XY) 18,18三體型：占80，47, XX(XY),

20、 18,易位型：比較少見，主要是18號與D組染色體的易位,中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷 發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下 小眼或無眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮 唇裂或腭裂 預(yù)后極差，45在出生1月內(nèi)死亡,主要臨床特征：,發(fā)病率1/290001/5000,3、13三體綜合征(Patau syndrome),常見核型：47, XX(XY), 13,貓叫樣哭聲，隨年齡增長而消失 智力低下，發(fā)育遲緩，滿月臉 眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮 腭弓高，下頜小 先天性心臟病,主要臨床特征：,4、貓叫綜合征（Cri-du-chat syndrome),發(fā)病率1/50000 1/20000,46, XX, 5p-,二、性染色體病,X染

21、色體或Y染色體在數(shù)目或結(jié)構(gòu)上發(fā)生異?？蓪?dǎo)致性染色體病的發(fā)生。這類疾病的主要特征是性發(fā)育不全或造成兩性畸形，有些也產(chǎn)生智力低下，各種畸形和行為異常等。,1938年，Turner首先描述,1954年，發(fā)現(xiàn)患者的 X 染色質(zhì)呈陰性,發(fā)病率為 1/5000 1/2500,1、Turner綜合征,發(fā)育遲緩，后發(fā)際低，皮紋異常； 第二性征發(fā)育差，原發(fā)閉經(jīng)，不能生育， 合并心血管腎臟畸形。,X單體型：45，X,1942年，Klinefelter首先描述,1956年，病人的 X 染色質(zhì)呈陽性,1959年，患者核型為47，XXY,發(fā)病率為1/1000 1/500，男性不育 中為1/10，精神發(fā)育異常1/100,

22、以睪丸發(fā)育障礙和不育為主要特征。,2、Klinefelter 綜合征,2、Klinefelter 綜合征,先天性睪丸發(fā)育不全綜合征,核型為 47，XXY,1959年，Jacobs首先描述， 核型為 47，XXX,發(fā)病率約為1/1000女性新生兒,臨床特征： 70%患者為外表正常的女性，具有生育能力；另外30患者的卵巢功能低下，原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)，過早絕經(jīng)，乳房發(fā)育不良。常見智力低下，甚至精神失常。,3、X 三體綜合征,常見核型：47，XXX,1961年，Sandburg首先描述 核型為 47，XYY,發(fā)病率為 1/1000 男性,男性精神病患者中占為 3/100,180 cm：1/200 190

23、cm：1/30 200 cm：1/10,4、XYY綜合征,核型為 47，XYY 形成原因：XYY核型是父親精子形成過程中第二次減數(shù)分裂時發(fā)生Y染色體不分離導(dǎo)致精子中有兩條Y染色體，與含一條X染色體的卵子結(jié)合而成。,脆性位點(diǎn)(fragile site)：指在一定培養(yǎng)條件下出現(xiàn)在染色體恒定部位的寬度不等的不著色區(qū)，形成裂隙或斷裂。,Xq27.3 Fra X,5、脆性X智力低下綜合征,1/3600 1/2000的男性帶有致病基因，實際發(fā)病率為 1/5161，其發(fā)病率是僅次于先天愚形的智力低下性疾病。,1/3 的女性雜合子為輕度智力低下。,1969年，Lubs在X連鎖的智力低下家庭中發(fā)現(xiàn),5、脆性X智力低下綜合征,核型,6、兩性畸形(hermaphroditism),概念：指個體的性腺或內(nèi)外生殖器、第二性征 具有不同程度的兩性特征。,真兩性畸形 體內(nèi)存在睪丸和卵巢 假兩性畸形 體內(nèi)存在一種性腺而外生殖器和第二 性征有不同程度的異常者,原因 性染色體畸形、單基因缺陷、 環(huán)境因素、性激素作用, 特點(diǎn)： 具有男女兩種性腺：可單獨(dú)存在或結(jié)合形成卵巢睪