精神分裂癥：發(fā)病機(jī)理與治療理念PPT參考幻燈片

1、精神分裂癥-發(fā)病機(jī)理與治療理念,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 李樂華 教授,1,2,對病因?qū)W艱難的探索,1、臨床治療的不滿意源于我們對精神分裂癥發(fā)病的本質(zhì)仍然沒有充分了解，精神分裂癥病因?qū)W的研究進(jìn)展緩慢 2、精神分裂癥病因和發(fā)病機(jī)制都還處于研究階段， 沒有公認(rèn)的一致結(jié)果,3,提綱,神經(jīng)生化病理假說 遺傳因素 神經(jīng)發(fā)育異常假說 精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā),4,5,多巴胺假說：第一版,1、20世紀(jì)50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下試驗(yàn)發(fā) 現(xiàn) 抗精神分裂癥藥物可增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動物的多巴胺分解代謝 利血平可以抑制多巴胺的再攝取 促進(jìn)多巴胺生成的藥物如苯丙胺可起幻覺妄想，刻板行為等類精神分裂癥

2、癥狀 2、20世紀(jì)70年代形成第一版多巴胺假說： 抗精神分裂癥藥物的臨床療效是通過對多巴胺受體抑制實(shí)現(xiàn)的,6,多巴胺假說第一版的缺陷,1、未區(qū)分精神分裂癥復(fù)雜癥狀的不同維度，如陽性癥狀、 陰性癥狀，而將其混為一體。以多巴胺解釋陽性癥狀 尚可奏效，然而對陰性癥狀的解釋就差強(qiáng)人意 2、由于當(dāng)時認(rèn)識水平，更沒有考慮基因、神經(jīng)發(fā)育缺陷 對疾病的影響 3、缺乏活體影像學(xué)技術(shù)，無法驗(yàn)證多巴胺理論在人體的 真實(shí)表現(xiàn),7,多巴胺假說：第二版,20世紀(jì)90年代Davis發(fā)表重要文章，重建多巴胺假說 最重要的創(chuàng)新：由單一的多巴胺亢進(jìn)解釋精神分裂癥 所有癥狀進(jìn)展為不同部位多巴胺代謝解釋不同癥狀 皮層下 多巴胺亢進(jìn)

3、陽性癥狀 額葉 多巴胺減低 陰性癥狀,8,多巴胺假說第二版的缺陷,1、該理論仍然主要來源于動物實(shí)驗(yàn)，沒有觀察到人體額葉 皮層多巴胺水平降低的直接證據(jù) 2、皮層功能異常遠(yuǎn)比簡單的高多巴胺水平、低多巴 胺水平復(fù)雜 3、多巴胺理論無法解釋精 神分裂癥的前驅(qū)癥狀，無法解釋多巴胺能的異常是如何 出現(xiàn)的,9,第二版后，新證據(jù)不斷涌現(xiàn),1991年以后，有超過6700篇關(guān)于多巴胺理論的新文獻(xiàn)報道 影像學(xué) ： PET等活體神 經(jīng)化學(xué)影像證據(jù) 治療藥物與神 經(jīng)化學(xué)影像的改變 遺傳學(xué) ： 迄今未發(fā)現(xiàn)某一特定基因與之相關(guān) 許多基因的多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián) 神經(jīng)發(fā)育 ：對精神分裂癥發(fā)病前神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的研究 額葉皮層結(jié)

4、構(gòu)的改變與多巴胺功能異常有關(guān),10,多巴胺理論：第三版2009,1、最終共同通路概念：各種因素交互作用，最終引起多巴胺水平異常， 導(dǎo)致發(fā)病，多巴胺是各種因素作用的最終通路 2、多巴胺水平異常不再是受體異常所致，而是突觸前多巴胺調(diào)節(jié)功能的異常 3、猜想多巴胺調(diào)節(jié)功能異常的機(jī)制可能是反饋的失衡，引起了精神分裂癥樣癥狀 4、認(rèn)為多巴胺理論主要是解釋精神癥狀，而不是精神分裂癥，后者尚需要其他理論解釋,11,多巴胺理論第三版的特點(diǎn),1、結(jié)合了當(dāng)前最新的研究成果，將環(huán)境因素、基因、壓力和創(chuàng)傷等囊括，最后共同作用于突觸前紋狀體多巴胺能神經(jīng)元 2、強(qiáng)調(diào)5-HT等其他遞質(zhì)與多巴胺的相互作用 3、再次強(qiáng)調(diào)精神分裂

5、癥是一種復(fù)雜的多維度的疾病，希望以某一種理論完美解釋疾病全貌的想法是不切實(shí)際的,12,5-HT和DA平衡拮抗理論,1、前額葉皮層多巴胺系統(tǒng)的抑制解除可以改善精 神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知癥狀 2、阻滯5-HT2A同樣可以改善陰性癥狀 說明D2與5-HT受體可能存在相互作用 3、5-HT能拮抗劑能解除多巴胺系統(tǒng)的受抑制狀態(tài)， 從而緩解抗精神病藥誘導(dǎo)的EPS,13,多巴胺假說對復(fù)發(fā)機(jī)制的研究,1、高復(fù)發(fā)率是精神疾病負(fù)擔(dān)日益加重的主要原 因之一，這也已成為全球公共衛(wèi)生難題 2、在治療中的患者，為何會出現(xiàn)復(fù)發(fā)？新的多 巴胺理論亦進(jìn)行了解釋,14,多巴胺受體隨社會壓力增大而上調(diào),1、37例正常志愿者 2、

6、以精神心理和生活事件問卷(RLCQ)反映社會壓力 3、可見多巴胺受體隨RLCQ評分增高而上調(diào)，5-HT受體隨 評分增高而下調(diào),15,16,17,5-HT假說,5-HT假說 5-HT激動劑（LSD）可引起幻覺 非典型抗精神病藥物 5-HT2A受體有很強(qiáng)的拮抗作用改善陰性癥狀 5-HT2A受體與情感、行為控制及DA的調(diào)節(jié)有關(guān) 5-HT2A受體拮抗劑可使A10 DA神經(jīng)元放電減少，減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放,谷氨酸假說,谷氨酸假說 認(rèn)為谷氨酸功能不足 谷氨酸受體拮抗劑PCP拮抗谷氨酸受體亞型NMDA受體可引起幻覺妄想、情感淡漠及退縮等癥狀 DA與谷氨酸系統(tǒng)不平衡假說 DA系統(tǒng)功能強(qiáng)于谷氨酸

7、系統(tǒng)功能，丘腦信息過濾作用減少，導(dǎo)致陽性癥狀 反之導(dǎo)致陰性癥狀,提綱,神經(jīng)生化病理 假說 遺傳因素 神經(jīng)發(fā)育異常 假說 精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā),20,遺傳學(xué)研究,1)80年代以來,分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為敏感基因定位提供了可能,但現(xiàn)已證實(shí),尋找控制分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能. 2)90年代以來,大樣本,多基因同步研究證實(shí),分裂癥可能是一種多基因遺傳,由若干基因的疊加所致. 3)特別是通過基因掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn),與分裂癥可能相關(guān)的陽性基因在2、4、5、6、8、10、22號染色體上. 4)分裂癥已成為有代表性的多基因遺傳疾病.,21,遺傳學(xué)研究,實(shí)驗(yàn)遺傳學(xué)研究（連鎖與關(guān)聯(lián)分析/基因組掃

8、描） 連鎖研究發(fā)現(xiàn)了基本涵蓋所有染色體的區(qū)域 候選基因研究發(fā)現(xiàn)了包括COMT、DISC1 、BDNF 等數(shù)十個基因?yàn)橐赘谢?遺傳學(xué)研究,遺傳學(xué)研究,目前比較前沿的研究： 1、表觀遺傳學(xué)研究 2、全基因組掃描的關(guān)聯(lián)研究 3、遺傳表型精細(xì)化（refine) 4、遺傳內(nèi)表型（endophenotype),24,遺傳學(xué)研究,表觀遺傳學(xué)： 不涉及遺傳物質(zhì)核苷酸序列的改變，但可以通過有絲分裂和減數(shù)分裂實(shí)現(xiàn)代間遺傳的生物現(xiàn)象。 1、DNA甲基化 2、組蛋白修飾 3、MicorRNA,25,提綱,神經(jīng)生化病理假說 遺傳因素 神經(jīng)發(fā)育異常假說 精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā),26,“二次打擊假說”（Two-

9、hit Hypothesis),精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān) 胚胎期大腦發(fā)育異常（新皮質(zhì)形成期神經(jīng)細(xì)胞從大腦深部向皮層遷移過程中出現(xiàn)紊亂，神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的錯位，神經(jīng)元軸突和樹突移行異位） 即刻效應(yīng)不明顯進(jìn)入“相對靜止期” 青春期或成年早期，外界不良刺激下（二次打擊學(xué)說）發(fā)病,27,臨床表現(xiàn)提示 對精神分裂癥進(jìn)程的最好解釋,1、從精神分裂癥癥狀變化來看，呈發(fā)作到緩解、緩解到發(fā)作 的波動狀態(tài)，但多次復(fù)發(fā)后癥狀趨向于逐漸加重 2、這與觀察到的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的進(jìn)展性異常改變相吻合,28,影像學(xué)的研究：大腦灰質(zhì)進(jìn)行性減少,29,動物試驗(yàn)的證據(jù)：早期腦損傷造成成年后的精分癥狀,30,長期隨訪研究的證據(jù)：,“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”,30年的隨訪發(fā)現(xiàn)：精 神分裂癥患者在兒童 時期智商即較正常兒 童顯著降低 童年時的具體表現(xiàn)還 有注意力、記憶力下 降以及反應(yīng)速度低,31,32,提綱,神經(jīng)生化病理假說 遺傳因素 神經(jīng)發(fā)育異常假說 精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā),33,精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的需求,34,由谷氨酸系統(tǒng)功能異常增強(qiáng)假說這一理論得出幾個機(jī)制可以使谷氨酸能神經(jīng)元釋放谷氨酸減少，從而改善精神分