第七章：免疫

1、,免疫,免疫,第一節(jié) 免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,免疫學(xué)是在人類與傳染病斗爭(zhēng)的過(guò)程中發(fā)展起來(lái)。在長(zhǎng)期實(shí)踐中有很多流行性疾病，如麻疹、天花等，患病康復(fù)后很少第二次感染。,一、免疫學(xué)的誕生,二、免疫學(xué)形成階段（三個(gè)階段）,免疫學(xué)于18世紀(jì)末開(kāi)始，至今經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段：,第一階段：免疫學(xué)形成階段（16世紀(jì)18世紀(jì)末）,Edward Jenner（愛(ài)德華 琴納）(1749-1822年)，13歲在Sodbury學(xué)醫(yī)8年，1792年榮獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1796年5月14日他從擠奶女工接觸牛痘而不生天花這一現(xiàn)象得到了啟發(fā)，把牛痘的膿泡液接種于健康的男孩，待反應(yīng)消退之后再用同樣方法接種天花，男孩不再發(fā)病。1798年他發(fā)表

2、了開(kāi)創(chuàng)新紀(jì)元的牛痘疫苗的報(bào)告。這一發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)被稱為Jenner牛痘疫苗接種，是人們與天花奮斗長(zhǎng)達(dá)200年之久的最重要的武器。1980年5月8日在日內(nèi)瓦召開(kāi)的第33屆世界衛(wèi)生大會(huì)(WHA)上宣布全球消滅天花。在免疫科學(xué)真正確立之前，Jenner的貢獻(xiàn)是巨大的，所以人們通常把免疫學(xué)的起源歸功于他。,天花病毒 (Pox virus),每個(gè)噴嚏可產(chǎn)生100萬(wàn)個(gè)泡沫微粒,天花發(fā)病過(guò)程,7天,3天,5天,第二階段：免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)研究階段（19世紀(jì)末20世紀(jì)中）,Louis Pasteur巴斯德(1822-1895年)是一位法國(guó)化學(xué)家、微生物學(xué)家和免疫學(xué)家。1880年他發(fā)現(xiàn)雞霍亂桿菌的陳舊培養(yǎng)物能預(yù)防雞霍亂的感染

3、，首先創(chuàng)造了減毒疫苗。為了紀(jì)念一個(gè)世紀(jì)前Jenner的功勛，他將這種方法稱之為預(yù)防接種(vaccination)，并將這種制劑稱之為疫苗(vaccine),相繼他又創(chuàng)造了炭疽桿菌減毒疫苗，狂犬病的減毒疫苗，興起了主動(dòng)免疫的方法(active immunization)。,疫苗免疫機(jī)理研究 細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)與體液免疫學(xué)說(shuō)的爭(zhēng)論,細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)（1890）： Metchnikoff梅奇尼科夫（俄1883）首次發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。,體液免疫學(xué)說(shuō)（1897）： Behring貝林(德1890)、北里（日本）首次發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素（血清抗體）。 1891年首次用白喉抗毒素血清治好白喉病人。 抗體、抗原概念、血

4、清學(xué)試驗(yàn)形成。 Erlich歐利希（德 1897）提出“體液免疫學(xué)說(shuō)” 。,Elie Metchnikoff(俄，1846-1916) 細(xì)胞免疫的倡導(dǎo)者，他在研究游走細(xì)胞即海星幼蟲(chóng)細(xì)胞的游走作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)能吞噬外來(lái)的異物，并觀察到水蚤的血液細(xì)胞能殺滅霉菌孢子，后來(lái)在兔及人體中用各種細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有吞噬各種細(xì)菌的作用，因此認(rèn)為機(jī)體的免疫機(jī)制，主要就是以增強(qiáng)了吞噬功能的白細(xì)胞所發(fā)揮的吞噬作用，即細(xì)胞學(xué)說(shuō)。1908年他與Paul Ehrlich以關(guān)于抗體形成的側(cè)鏈學(xué)說(shuō)共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,Emil von Behring（德，1854-1917）和 北里柴三郎(日，Kita

5、sato)用白喉脫毒外毒素注射動(dòng)物（馬），在動(dòng)物血清中發(fā)現(xiàn)了一種能中和白喉外毒素的物質(zhì)，稱為抗毒素。以抗毒素對(duì)白喉患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)此種中和毒素的能力能被動(dòng)地轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物，使后者獲得抗白喉毒素的免疫力，因此稱這種方法為人工被動(dòng)免疫法。此后很多人從免疫動(dòng)物或傳染病病人血清中發(fā)現(xiàn)了多種能和微生物或其產(chǎn)物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的物質(zhì)，通稱為抗體，而引起抗體產(chǎn)生的物質(zhì)稱為抗原?？乖涂贵w因能發(fā)生特異性結(jié)合，為診斷傳染病建立了血清學(xué)診斷方法。此二人在1901年共同獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,第三階段：現(xiàn)代細(xì)胞、分子免疫學(xué)研究發(fā)展階段（20世紀(jì)中期以來(lái)）,第二節(jié) 免疫概念與類型,一、免疫概念,免疫： 機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化

6、中所形成識(shí)別自我物質(zhì)和排出異已物質(zhì)，以維持機(jī)體生理平衡和自身穩(wěn)定一種生理功能，稱免疫。,一免疫（immunity） 免疫最早的概念可能來(lái)自18世紀(jì)中國(guó)醫(yī)書(shū)免疫類方，其意義是預(yù)防疾病或免除瘟疫。 現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為：免疫是指生物機(jī)體在識(shí)別異己過(guò)程中，識(shí)別自我和排除異己，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡和穩(wěn)定的保護(hù)性生理反應(yīng)。,三、生理功能三方面,四、免疫類型,1、先天性免疫：動(dòng)物先天具有對(duì)病原微生物及產(chǎn)物的不感受性。 2、獲得性免疫：動(dòng)物生后獲得對(duì)某種病原體及其產(chǎn)物的不感受性。,五、免疫系統(tǒng)的基本組成,免疫系統(tǒng),Fig 1 The immune System The immune System is the n

7、ame of a collection of Molecules, Cells and Organs whose complex interactions form an efficient system that is usually able to protect an,1.免疫器官(Organs of the Immune System),淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所 骨髓（bone marrow）、法氏囊（Bursa of Fabricius）和胸腺（thymus）,2.免疫細(xì)胞(Cells of the Immune System ),免疫細(xì)胞,免疫活性細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞,免疫輔助細(xì)胞,T

8、淋巴細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,單核巨噬細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞,NK及K細(xì)胞,紅細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞等,嗜中性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞,嗜堿性粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞,肥大細(xì)胞,免疫細(xì)胞,抗原提呈細(xì)胞,免疫輔助細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,單核巨噬細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞,NK及K細(xì)胞,紅細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞等,嗜中性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞,嗜堿性粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞,肥大細(xì)胞,3.免疫分子(Cells of the Immune System ),免疫分子的種類相當(dāng)繁多，主要有T細(xì)胞抗原識(shí)別受體(TCR)、B細(xì)胞抗原識(shí)別受體(BCR)、主要組織相容性抗原、白細(xì)胞分化抗原、粘附分

9、子、促分裂素受體、細(xì)胞因子受體、免疫球蛋FC段受體以及其它受體和分子。,第三節(jié) 抗原（antigen，Ag）,第三節(jié) 抗原（antigen，Ag）,抗原：抗原(antigen,Ag)是一類能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)使之產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，并能與相應(yīng)的免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體和/或效應(yīng)淋巴細(xì)胞）在體內(nèi)或體外特異性結(jié)合的物質(zhì)。,抗原 機(jī)體 抗體或致敏淋巴細(xì)胞，稱免疫原性。 抗原抗體或致敏淋巴細(xì)胞結(jié)合 稱反應(yīng)原性。,抗原除可引起免疫應(yīng)答外,在某些情況下，也可誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)該抗原表現(xiàn)出特異性無(wú)應(yīng)答狀態(tài),即產(chǎn)生免疫耐受; 有時(shí)還可引起病理性的過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答即超敏反應(yīng)。,異源性：正常動(dòng)物機(jī)體內(nèi)不含有的物質(zhì)，主要表現(xiàn)在。 （

10、1）異種間物質(zhì)：病原微生物與機(jī)體之間。 （2）同種異體物質(zhì)：如人類個(gè)體間不同的血型抗原、人類主要組織相容性抗原、一個(gè)正常人皮膚移植給沒(méi)有親緣關(guān)系的燒傷病人身上，會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)等。 （3）自體內(nèi)隔絕的物質(zhì)暴露：一些與免疫細(xì)胞隔絕的隱蔽成分或發(fā)生改變均的自身組織成分可成為自身抗原，如眼晶狀體蛋白等。一旦被破壞進(jìn)入血流中就會(huì)被免疫系統(tǒng)當(dāng)成異己物質(zhì)，被排出掉。,一、構(gòu)成抗原的條件,特異性（specificity）是指物質(zhì)間的相互吻合性、針對(duì)性或?qū)Ｒ恍?。抗原特異性表現(xiàn)在兩個(gè)方面： 抗原只能激活具有相應(yīng)受體的淋巴細(xì)胞克隆，產(chǎn)生特異性抗體和效應(yīng)淋巴細(xì)胞 抗原只能與相應(yīng)抗體或效應(yīng)淋巴細(xì)胞結(jié)合并發(fā)生反應(yīng)。 如豬

11、瘟抗原只能與抗豬瘟抗體起反應(yīng)。,二、抗原特異性,抗原決定簇 研究發(fā)現(xiàn)，用化學(xué)方法降解抗原后所獲得的小分子降解產(chǎn)物(分子量0.21kD)仍具有與相應(yīng)抗體特異性結(jié)合的能力。這表明抗原這一大分子物質(zhì)中真正與抗體分子結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)僅僅是抗原分子的一小部分，這種抗原分子中與抗體特異性結(jié)合的或能被淋巴細(xì)胞抗原受體特異性識(shí)別的特殊化學(xué)基團(tuán)即抗原決定簇（antigenic determinant），又稱表位(epitope)。它們是抗原特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。,抗原決定簇的大小與相應(yīng)抗體或抗原受體的抗原結(jié)合部位相當(dāng)。 一般情況下，一個(gè)多肽決定簇含517個(gè)氨基酸殘基；一個(gè)多糖決定簇含57個(gè)單糖；一個(gè)核酸半抗原的決定簇

12、含68個(gè)核苷酸。 抗原分子表面能與抗體結(jié)合的決定簇總數(shù)稱為抗原結(jié)合價(jià)（antigenic valence）。大多數(shù)天然抗原分子表面具有多個(gè)相同和/或不同的抗原決定簇，是多價(jià)抗原。,根據(jù)決定簇結(jié)構(gòu)或識(shí)別特點(diǎn)，可對(duì)抗原決定簇進(jìn)行分類： 構(gòu)象決定簇和順序決定簇 構(gòu)象決定簇（conformational determinant）指序列上不相連的氨基酸或單糖，由空間構(gòu)象形成的決定簇，是 B 細(xì)胞或抗體識(shí)別的決定簇，一般位于分子的表面。 順序決定簇(sequential determinant)指一段序列相連的氨基酸片段，又稱線性決定簇(linear determinant)，多位于分子的內(nèi)部，主要是T細(xì)

13、胞識(shí)別的決定簇，B細(xì)胞也可識(shí)別線性決定簇。,2.T細(xì)胞決定簇和B細(xì)胞決定簇 在免疫應(yīng)答中，T細(xì)胞的抗原識(shí)別受體（TCR）和B細(xì)胞的抗原識(shí)別受體（BCR）識(shí)別的決定簇不同，分別稱為T細(xì)胞決定簇和B細(xì)胞決定簇。 T細(xì)胞決定簇存在于抗原分子內(nèi)部，為線性決定簇，需經(jīng)抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells，APC)加工，并與其MHC分子結(jié)合后，才被TCR識(shí)別。T細(xì)胞決定簇主要是多肽。,表 T細(xì)胞決定簇與B細(xì)胞決定簇特性的比較,1、完全抗原-凡具有免疫原性及反應(yīng)原性兩種特性的抗原稱為完全抗原。通常說(shuō)的抗原就是指完全性抗原；如大多數(shù)蛋白質(zhì)、細(xì)菌、病毒、微生物組織成分等。 2、半抗原凡

14、不具免疫原性的小分子物質(zhì)（半抗原），與某些大分子物質(zhì)（載體）結(jié)合成復(fù)合物后，就可刺激機(jī)體引起免疫反應(yīng)。如某些藥物和大多數(shù)的多糖、類脂等。半抗原多為簡(jiǎn)單的小分子物質(zhì)（分子量小于4kD），單獨(dú)作用時(shí)無(wú)免疫原性，但與蛋白質(zhì)載體（carrier）結(jié)合后就可獲得免疫原性。 低分子化學(xué)物質(zhì)例如青霉素、磺胺、氨基比林等，不具有免疫原性，但與血細(xì)胞或其它蛋白結(jié)合后，即轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆乖?三、抗原種類,Viral Structure,病毒抗原,抗體（免疫球蛋白）是動(dòng)物機(jī)體受到抗原物質(zhì)刺激后，由B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為將細(xì)胞產(chǎn)生的，能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng) 免疫球蛋白，這類免疫球蛋白稱為抗體。,第四節(jié) 抗體：（Ant

15、ibody ，Ab ）,（二）免疫球蛋白的分類、結(jié)構(gòu)及作用 免疫球蛋白可分為五大類： IgG-是體液免疫的主要物質(zhì)，可抗菌，抗病毒，中和毒素。 IgA-擔(dān)負(fù)局部免疫作用，即保護(hù)粘膜不受損害、阻擋抗原 的吸附。 IgM-抗菌，抗腫瘤。例如新生兒臍帶血清中IgM。IgM水 平升高可能暗示胎兒在子宮內(nèi)受感染。 IgE-在血清中含量最少，與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。 IgD-畜禽中暫未發(fā)現(xiàn)，很少分泌，且易降解。,（三）抗體形成的一般規(guī)律 1、初次反應(yīng)：抗原初次進(jìn)入機(jī)體后，刺激機(jī)體經(jīng)過(guò)一段潛伏期（3天數(shù)周）后才產(chǎn)生抗體，一般產(chǎn)生量少，維持時(shí)間短，抗體水平很快下降，這種初次接觸抗原的反應(yīng)稱為初次反應(yīng)。 2、再次反應(yīng)：

16、經(jīng)過(guò)一定時(shí)期后，當(dāng)機(jī)體再次接受相同的抗原，潛伏期短，下降的抗體很快猛升到最高水平，比初次高10100，維持時(shí)間長(zhǎng)，然后逐漸下降。 3、回憶反應(yīng)：經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間后，體內(nèi)產(chǎn)生抗體完全消失，但當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)，可使抗體水平再次突然升高，此為記憶細(xì)胞作用。（圖）,四、抗體的特異性免疫 （一）免疫器官： 根據(jù)發(fā)生和作用的不同可分為兩類： 1.中樞免疫器官：包括骨髓、胸腺、腔上囊（鳥(niǎo)類有，人和其它哺乳動(dòng)物無(wú)）。是免疫細(xì)胞的發(fā)源地，可以把免疫細(xì)胞誘導(dǎo)分化成免疫活性細(xì)胞:T-細(xì)胞和B-細(xì)胞，并輸送到周圍的淋巴細(xì)胞器官內(nèi)。在免疫反應(yīng)中起司令部作用。,2.外周免疫器官：由脾臟、淋巴結(jié)和彌散淋巴組織組成。是免疫反應(yīng)

17、的重要場(chǎng)所。在未受到抗原刺激時(shí)，這些免疫器官是由中樞免疫器官遷移而來(lái)，當(dāng)受到抗原刺激后才會(huì)增殖，發(fā)生免疫反應(yīng)。在免疫反應(yīng)中起到前哨陣地的作用。 (二)免疫細(xì)胞：除T-細(xì)胞外還有即參與非特異性免疫反應(yīng)也參與特異性免疫反應(yīng)單核吞噬系統(tǒng)及粒細(xì)胞：主要有組織中的巨噬細(xì)胞，血流中的單核細(xì)胞，以及粒細(xì)胞（包括嗜中性、嗜酸性、嗜堿性白細(xì)胞）。這類細(xì)胞具有捕獲抗原、處理抗原，并將處理后的抗原信息傳給T、B淋巴細(xì)胞。,五、機(jī)體的抗傳染免疫： （一）非特異性免疫： 非特異性免疫-是機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化和個(gè)體發(fā)育中所建立起的防御機(jī)能，可遺傳后代，無(wú)針對(duì)性，也不因某一抗原物質(zhì)刺激而免疫力增強(qiáng)，具有相對(duì)的穩(wěn)定性。 構(gòu)成非特異

18、性免疫的因素有： 1.皮膚和粘膜的屏障作用：動(dòng)物機(jī)體體外皮膚和體內(nèi)粘膜在阻擋外界病原微生物侵入中起到屏障作用。皮膚，產(chǎn)生脂肪酸、溶菌酶等殺死清除病原微生物。此外在皮膚、粘膜-上還附著一些正常菌群的微生物對(duì)外來(lái)的病原微生物有拮抗作用（口腔-中的唾液所含有的鏈球菌可產(chǎn)生過(guò)氧化氫，抑制白喉?xiàng)U菌和腦膜炎球菌的侵入）。,2.吞噬細(xì)胞的吞噬作用：病原微生物突破皮膚、粘膜屏障后進(jìn)入機(jī)體遇到的第二個(gè)屏障即吞噬細(xì)胞。 吞噬細(xì)胞主要有兩類： 2.1小吞噬細(xì)胞：即血液中的嗜中性細(xì)胞。 2.2大吞噬細(xì)胞: 即血液中單核細(xì)胞和固定與組織中巨噬細(xì)胞。,2.3 吞噬細(xì)胞的吞噬和殺菌過(guò)程：當(dāng)病原微生物或異物進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，吞噬細(xì)

19、胞受趨化因子作用，首先是吞噬細(xì)胞向抗原（微生物等）靠近、聚集，然后伸出偽足包圍異物形成吞噬體向吞噬細(xì)胞靠攏，并通過(guò)吞噬或吞飲方式將病原微生物或異物攝入細(xì)胞內(nèi)（對(duì)細(xì)菌等較大異物，直接伸出偽足將其吞入細(xì)胞內(nèi)，形成吞噬體；對(duì)病毒等較小的異物，則胞膜內(nèi)陷，閉合形成吞飲小體），然后吞噬體或吞飲小體向胞漿內(nèi)的溶酶體靠近，融合形成吞噬溶酶體，此時(shí)溶酶體中溶菌酶、髓過(guò)氧化物酶、吞噬細(xì)胞殺菌素等直接殺死微生物各種水解酶進(jìn)一步消化水解消化后的殘?jiān)槠懦黾?xì)胞外。,吞 噬 過(guò) 程,細(xì)胞死亡破碎,完全吞噬-溶解釋放病原體,不完全吞噬-布氏桿菌、結(jié)核桿菌等,吞噬作用的兩種后果： 完全吞噬：病原體被吞噬細(xì)胞殺死降解，最后消除。大多數(shù)細(xì)菌被吞噬細(xì)胞吞噬后，可被完全徹底的消化或殺滅。 不完全吞噬：有些病原菌和兼性細(xì)胞內(nèi)寄生菌如結(jié)核桿菌、布氏桿菌等在免疫低下的機(jī)體內(nèi)雖然被吞噬，但不能被殺死，稱為不完全吞噬。這種吞噬對(duì)微生物起了一定的保護(hù)和擴(kuò)散作用，從而降低了藥物及體液殺菌因素的殺菌作用。為傳染病的發(fā)生造成有利因素。,3.正常體液因子的非特異性免疫作用 在健康動(dòng)物的血液、組織液、淋巴液中，含有非特異性免疫作用的多種物質(zhì)，如補(bǔ)體、溶菌酶、干擾素等。這些物質(zhì)可直接或間接殺滅或裂解病原體，其作用無(wú)選擇性。當(dāng)它們與特異性抗體、吞噬細(xì)胞等其他防護(hù)因子配合時(shí)，能發(fā)揮較大的免疫防護(hù)作用。,4.機(jī)體組織的不感受性 指某些