膽汁淤積性肝病診斷治療PPT

1、膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識,寶雞市心醫(yī)院感染科 寧博,膽汁淤積性肝病診斷治療,內(nèi)容提要,一、膽汁淤積性肝病的定義、分類及診斷流程。 二、膽汁淤積性肝病的治療。 三、常見淤積性肝病的治療。,一、膽汁淤積性肝病的定義、分類及診斷流程,1、膽汁淤積性肝病的定義： 膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和(或)膽汁排泄異常引起的肝臟病變。根據(jù)病因可分為肝細胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積及混合性膽汁淤積。膽汁淤積持續(xù)超過6個月稱為慢性膽汁淤積。主要表現(xiàn)：黃疸，瘙癢。生化指標方面，AKP水平高于1.5倍ULN，并且- GT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病。治療目標：快速有效降低血清膽紅素，改

2、善肝細胞功能并最終延緩肝硬化的發(fā)生。,2、常見成人膽汁淤積性肝病的病因分類,3、成人膽汁淤積性肝病的診斷流程：疑似膽汁淤積初步診斷步驟如下：,(1)詢問病史、既往史、家族史、藥物治療史和酒精攝人情況； (2)體格檢查； (3)腹部超聲、CT檢查，以除外肝外膽管阻塞，必要時可行EUS檢查以評價遠端是否存在膽道梗阻； (4)MRCP對于未能解釋的膽汁淤積患者可以進行，ERCP應該用于高度選擇的病例，如果預期沒有治療需要，MRCP或EUS應優(yōu)先于ERCP，這是由于ERCP相關并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率高于EUS及MRCP； (5)實驗室檢查包括肝功能、病毒血清學檢查以及篩查肝病自身抗體等； (6)對于未

3、能解釋的肝內(nèi)膽汁淤積或AMA陰性患者可考慮肝活檢術。 推薦：(1)詳細的病史和體格檢查是重要的()； (2)超聲、CT是鑒別肝內(nèi)、肝外膽汁淤積的一線無創(chuàng)性成像方法()； (3)對于慢性肝內(nèi)膽汁淤積的成人患者血清AMA檢測是必需的()； (4)MRCP、EUS、ERCP,肝活檢等是可以考慮的更進一步檢查()。,二、膽汁淤積性肝病的治療,1、病因治療：針對導致膽汁淤積性肝病的不同原因進行有針對性的治療。 2、癥狀治療： （1）UDCA：多數(shù)膽汁淤積性肝病可以通過服用UDCA達到這一治療目標。UDCA可以促進內(nèi)源性膽酸排泌，改變BA的組成，增加親水性膽酸的比例，保護肝細胞和膽管細胞免受有毒性膽酸的毒

4、害，阻止疏水性膽酸對線粒體膜的干擾，抑制肝細胞凋亡，顯著改善血清肝功能結果的同時可以改善肝組織學特征，阻止肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進一步發(fā)展，延長患者的生存時間。,癥狀治療：,(2)糖皮質激素和其他免疫抑制劑： 糖皮質激素通過組織細胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達而限制T淋巴細胞的活化，同時可選擇性地抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。硫唑嘌呤在體內(nèi)分解為嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制DAN合成，從而抑制淋巴細胞增殖而產(chǎn)生免疫抑制作用。小劑量的硫唑嘌呤即可抑制細胞免疫。在部分膽汁淤積性肝病患者的治療中，兩者聯(lián)合應用可減少糖皮質激素的用量，增強療效，減少不良反應。,癥狀治療：,(3) SAMe： SAM

5、e是存在于人體組織的一種生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。SAMe在肝臟內(nèi)通過轉甲基作用增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動性并增加酶活性，加快膽酸運轉；同時通過轉基作用，增加生成細胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細胞的解毒作用和對自由基的保護作用，生成的?；撬峥膳c膽酸結合，增加其可溶性，對肝內(nèi)膽汁淤積有一定防治作用。,癥狀治療：,(4) ERCP和內(nèi)鏡下治療： 診斷性ERCP在過去對于懷疑PSC的診斷是標準選擇，在進行診斷性ERCP檢查時，并發(fā)癥的發(fā)生率很低，膽道鏡下干預如球囊擴張、內(nèi)鏡下乳頭肌切開及支架植入時其并發(fā)癥的發(fā)生率升高到14%以上。,癥狀治療：,(5

6、)肝移植術： 肝移植術可顯著改善晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期。移植指征與其他原因所致肝衰竭相同:生活質量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復靜脈曲張破裂岀血、肝性腦病或肝細胞癌而預期壽命短于1年的患者，應到肝移植中心進行評估。,癥狀治療：,(6)血液凈化治療： 膽汁淤積性肝病在不同程度上存在自身抗體及免疫復合物，與疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關性。此外，膽汁淤積導致一些物質在體內(nèi)蓄積。出現(xiàn)瘙癢等癥狀，甚至造成神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和腎臟等器官的繼發(fā)性損傷。利用血液凈化技術，清除體內(nèi)致病物質和有害物質，有可能改善病情或緩解癥狀。目前應用于膽汁淤積性疾病治療的人工肝支持手

7、段主要有PE、PSH和MARS等方法，主要應用于膽汁淤積性肝病患者出現(xiàn)重度黃疸或嚴重瘙癢的治療。,瘙癢癥,瘙癢癥是肝內(nèi)膽汁淤積癥的常見表現(xiàn)，嚴重瘙癢顯著影響患者的生活質量。導致瘙癢的原因尚不清楚，可能與膽汁淤積的某些物質在體內(nèi)蓄積影響了神經(jīng)傳導有關。應用血漿置換、血漿吸附或分子吸附再循環(huán)等血液凈化手段，可以明顯緩解膽汁淤積的瘙癢癥狀，對藥物治療無效或藥物治療禁忌的患者可考慮應用(). 盡管血漿置換能夠清除血液循環(huán)中的自身抗體和免疫復合物，但沒有證據(jù)表明血漿置換能改善自身免疫相關的膽汁淤積性疾病的病程和預后。對于出現(xiàn)重度黃疸或肝衰竭的膽汁淤積性肝病，可選擇非生物型人工肝或生物型人工肝進行支持，可

8、緩解病情進展或作為肝臟移植的過渡性治療().,癥狀治療：,(7)中醫(yī)中藥及其他治療： 1、膽汁淤積性肝炎屬于中醫(yī)黃疸病的范疇。濕熱內(nèi)蘊中焦，熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，是基本病因病機。病位主要在肝膽、脾胃，病久亦可及腎。常用清熱利濕、活血化瘀、涼血、化痰等方法，辨證論治是主要原則； 2、GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復方制劑，其作為水相/固相雙相膽汁分泌促進藥，具有促進生理性膽汁分泌的特點，同時，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通過減輕匯管區(qū)、毛細膽管的炎性水腫，有利于緩解肝內(nèi)膽汁淤積。,三、常見膽汁淤積性肝病的治療,（一）PBC PBC患者可能出現(xiàn)疲乏

9、、瘙癢和(或)黃疸癥狀，PBC的診斷標志是出現(xiàn)AMA，陽性率超過90；AMA對于診斷PBC的特異性超過95。AMA一般采用間接免疫熒光法檢測，滴度1：40可視為陽性。由于方法學方面的差異，我國大多數(shù)肝病中心所采用的最低稀釋度為1：100。因此，在我國AMA1：100支持PBC診斷，該最低滴度是否會造成假陰性值得進一步探討。如果可能，M2型AMA(抗PDCE2)是另一有效的檢測指標。非特異性ANA在至少30的PBC患者血清中呈陽性。 對于成人患者，出現(xiàn)原因不明的AKP升高并且出現(xiàn)AMA(1：100)和(或)M2型AMA可作出PBC的診斷。對于這些患者肝活檢術并非必需，但可用于評估疾病的活動性和分

10、期()。當缺乏PBC特異性抗體時，診斷PBC需要進行肝活檢術。當出現(xiàn)不相稱的血清轉氨酶和(或)IgG水平升高時，肝活檢術可能也有助于識別附加的或其他病變()。AMA陽性、肝臟血清學檢查正常的人群應每年隨訪，并重復進行膽汁淤積相關生化學標志物的評估()。,1、PBC的治療,(1)UDCA：長期研究顯示，UDCA：1315 mg/(kgd)是PBC患者的治療選擇。最近的研究證實，接受標準劑1315mg/(kgd)UDCA正確治療超過1020年的PBC患者在提高長期生存率方面取得了良好效果。,PBC的治療,(2)皮質類固醇和其他免疫抑制劑：潑尼松龍改善肝臟血清學和組織學指標，但因使PBC患者的骨礦物

11、質密度顯著下降而限制了其在PBC的長期使用。其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等不能推薦用于PBC的標準治療。 (3)肝移植術：肝移植術可顯著改善晚期PBC患者的生存期。移植指征與其他原因所致肝衰竭相同：生活質量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細胞癌而預期壽命短于1年的患者?；颊叩难迥懠t素水平達到6mg/dl(103 molL) ?；虺霈F(xiàn)難于忍受的瘙癢及骨質疏松導致頻繁骨折時應到肝移植中心進行評估。,推薦：,(1)PBC患者，包括無癥狀患者，應使用UDCA1315 mg(kgd)長期治療()； (2)在疾病早期患者和生物化

12、學應答良好的患者，可觀察到UDCA良好的長期效果()；這種生物化學應答應在治療1年后評估()。,2、對于如何治療對UDCA生化學應答欠佳的患者，目前還沒有達成共識()。 3、表現(xiàn)為血清膽紅素水平超6mg/dl(103molL)的疾病晚期患者或生活質量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細胞癌而預期壽命短于1年的患者，應強烈建議行肝移植術()。,(二)PBC-AIH重疊綜合癥,1、PBCAIH重疊綜合征的診斷：重疊綜合征是肝病學中常用的描述性術語。 PBCAIH重疊綜合征的診斷見下表,2.PBC-AIH重疊綜合征的治療：,推薦意見

13、： (1)關于PBC-AIH重疊綜合征的標準化診斷標準仍未確定?，F(xiàn)有的診斷標準供參考()； (2)一旦確診PBC，就應當考慮是否存在PBC-AIH重疊綜合征，因為對治療方案存在重要影響()； (3)對PBC-AIH重疊綜合征患者，聯(lián)合應用UDCA和糖皮質激素是推薦治療觀點()，另一可選方案是：開始單獨使用UDCA治療，在一個適當?shù)臅r間(如3個月時)，如果沒有出現(xiàn)理想的生化應答，可以加用糖皮質激素()。對于需要長期治療患者，應當考慮小劑量類固醇治療()。,(三)PSC,1、PSC的診斷： 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種慢性、膽汁淤積性肝臟疾病。其特點是膽管炎癥性、纖維化性過程，肝內(nèi)外膽管均可

14、受累。此疾病可以導致不規(guī)則的膽道毀壞，包括多部位膽道狹窄形成。PSC是一種進展性疾病，最終可以發(fā)展到肝硬化和肝功能衰竭。PSC的病因仍不清楚，但是有證據(jù)表明與遺傳易感性有關。男：女約為2：1，兒童老人均有發(fā)病，但診斷的平均年齡約40歲。超過80的PSC患者伴發(fā)IBD，在大多數(shù)病例中診斷為UC。這樣，典型的PSC患者是一個青到中年的伴有IBD的男性，同時伴有膽汁淤積性肝病的生化和(或)臨床特征。 診斷PSC必須伴有提示膽汁淤積的血清學標志物的升高(AKP、GT)且無其他可以解釋的原因，MRCP或ERCP顯示特征性的膽管改變，包括多發(fā)狹窄和節(jié)段性擴張。若符合PSC的臨床、生化和組織學特點，但是膽系

15、影像學檢查正常者，有的分類為“小膽管PSC(特別伴有IBD者)”或“變異綜合征”的一部分。,2.PSC的治療,推薦意見： 已獲得的資料顯示UDCA(1520 mgd)改善血清學檢驗指標及預后替代指標(I)，但是對生存率受益并未證明()。有限的資料并沒有作出特殊推薦UDCA作為PSC一般治療藥物的許可。糖皮質激素和其他免疫抑制劑不建議在成人PSC治療中應用，除非有重疊綜合征的證據(jù)()。顯著的膽管狹窄伴有明顯的膽汁淤積時，應當進行膽道擴張治療()。肝移植術在晚期PSC患者中可推薦()，而且在有膽管細胞不典型增生證據(jù)的患者或嚴重復發(fā)性細菌性膽管炎時都應當考慮()。,（四）ICP : 1、診斷：,妊娠

16、期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的癥狀，在排除皮膚及肝臟疾病以后即應疑診ICP。每位伴有瘙癢的孕婦需進行肝功能檢查，其他原因不明的妊娠期瘙癢伴血清BA水平升高(10molL)或合并轉氨酶水平輕一中度升高需考慮ICP的診斷?？砂橛休p度黃疸、脂溶性消化不良；妊娠是皮膚瘙癢及生化異常的惟一原因，癥狀、體征及其生化異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復正常。產(chǎn)后10天復查肝功能及BA。產(chǎn)后6周持續(xù)存在的肝功異常需考慮其他慢性肝病，如PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現(xiàn)瘙癢。 ICP診斷系排除診斷，要求排除皮膚疾病、肝膽系統(tǒng)其他疾病，并且通過產(chǎn)后訪視復查做出最后診斷。需要排除肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒和A

17、BCB4缺陷癥等導致的肝損害，以及自身免疫性慢性活動性肝病。超聲檢查有助于排除其他嚴重肝病及肝膽系統(tǒng)結石；每1-2周評價1次病情，ICP無膽酶分離現(xiàn)象、血清膽紅素水平不超過170molL(10 mgd1)、凝血功能正常。 ICP癥狀程度及生化異常水平與死胎關系不確切，終止妊娠的決定不應取決于生化異常水平。但臨床研究仍認為，瘙癢癥狀發(fā)生時問、血清BA水平與早產(chǎn)和胎兒預后相關，BA水平40molL、轉氨酶(ALT)水平200 UL預示胎兒結局不良。圍生兒危險因素評估：BA病程(ET)孕齡(GA)。,2、藥物治療,（1）UDCA： 美國FDA將UDCA列為妊娠期B級藥物，可用于治療妊娠中晚期ICP患

18、者，未發(fā)現(xiàn)母親或胎兒有明顯不良反應，包括近期應用UDCA大于8周的隨機對照研究，證明UDCA1020 mg(kgd)可作為ICP的一線用藥。6780的ICP患者瘙癢減輕、肝功能改善。近期研究表明UDCA組及安慰劑組胎兒并發(fā)癥的發(fā)生率均降低，因此是否能降低胎兒并發(fā)癥尚不確定。UDCA未批準用于母乳喂養(yǎng)期，但對新生兒可能是安全的，因為乳汁中未發(fā)現(xiàn)UDCA的有效成分。UDCA不能在妊娠期前三個月服用。,藥物治療,（2）SAME：如果經(jīng)過數(shù)天的UDCA標準治療，瘙癢癥狀改善不明顯，劑量可增加至25 mg(kgd)或選擇SAME。SFDA已批準SAME用于ICP治療。 （3）皮質類固醇：孕期及哺乳期使用

19、中小劑量的強的松是安全的，但孕期前3個月用藥的母親胎兒唇裂的發(fā)生風險增高。器官移植病例中有報道胎膜早破和腎上腺功能減退的風險增加。地塞米松(12 mgd)應用7天逐漸減量至10天停藥，對ICP有一定治療作用，但考慮其對胎兒及新生兒的不良影響，不作為ICP的首選治療。妊娠35周前，需要用糖皮質激素促進胎肺發(fā)育。 （4）硫唑嘌呤：雖然動物實驗時有致畸作用，孕期應用硫唑嘌呤是安全的。隨著在AIH、風濕性關節(jié)炎、IBD、器官移植后女性患者中的應用，我們的經(jīng)驗逐漸積累。治療前，與患者充分溝通治療的益處及風險。母乳中的硫唑嘌呤含量極少，是否母乳喂養(yǎng)需視個體的具體情況而定。,3、妊娠期膽汁淤積性肝病的藥物安

20、全性評價,病情較輕或靜止性膽汁淤積性肝病的患者孕期及生產(chǎn)時可能不出現(xiàn)疾病進展。AIH或重疊綜合征的患者病情可有變化，孕期甚至是產(chǎn)后可能出現(xiàn)病情活動。應用強的松硫唑嘌呤治療的AIH患者孕期需繼續(xù)服用，以預防病情反復，病情反復對妊娠的危害大于藥物的潛在風險?？偨Y了治療膽汁淤積性肝病的藥物安全性。,推薦意見：,(1)ICP的診斷依據(jù)：妊娠期的瘙癢；血清ALT升高，血清BA明顯升高；排除其他導致肝功能異常或瘙癢的疾病()。分娩后肝功能恢復正常有助于ICP的診斷； (2)ICP患者早產(chǎn)的發(fā)生率可能升高，可為自發(fā)性或醫(yī)源性()。沒有關于胎兒監(jiān)護的具體推薦意見()。UDCA可減輕瘙癢癥狀，改善肝功能(I)，

21、但無足夠證據(jù)表明可以減少胎兒的并發(fā)癥()； (3)UDCA可用于妊娠中晚期有癥狀的患者(I)； (4)應用強的松硫唑嘌呤治療的AIH患者孕期需繼續(xù)服用，以預防病情反復，病情反復對妊娠的危害大于藥物的潛在風險()。,(五)藥物性膽汁淤積性肝病,藥物是引起肝細胞性膽汁淤積的常見原因。藥物引起的肝損傷可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型及混合型，其中大約2025為膽汁淤積型，特點是AKP2ULN或R值(R為ALTULN與AKPULN的比值)2。藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷。引起藥物性膽汁淤積的常見藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑、阿莫西林克拉維酸、冬眠靈、氯丙嗪、紅霉素、中草藥等。 藥物性膽汁淤積起病較

22、為隱匿，服藥時間多在1個月以上。其臨床表現(xiàn)主要包括黃疸、皮疹和不同程度反映肝實質性損傷的癥狀，如厭食、疲倦不適、上腹痛、瘙癢、右上腹壓痛及肝腫大等癥狀和體征，其中瘙癢是膽汁淤積的較特異癥狀，可發(fā)生于2050，的黃疸患者中。實驗室檢查以AKP、Y-GT和膽管損傷的其他指標如BA升高為特征，轉氨酶可輕度升高，而病毒標記物、AMA陰性。,推薦：,(1)藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中2025為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP2ULN或R值(R為ALTULN與AKPULN的比值)2，預后相對良好(I)； (2)治療關鍵是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生化家族的藥物，多數(shù)患者停藥后可

23、逐漸恢復()； (3)治療用藥可以選擇SAMe、UDCA、抗氧化劑(如還原型谷胱甘肽)()。對于免疫介導的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用皮質激素治療()。,(六)各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病,各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積型肝炎，分為急性、慢性兩型。急性淤膽型肝炎中，以HBV、HEV較為常見。臨床表現(xiàn)病初類似急性黃疸型肝炎，如發(fā)熱、食欲下降、惡心、厭油、乏力，隨著癥狀減輕，黃疸加深并出現(xiàn)皮膚瘙癢、灰白便，化驗肝功直膽比例占TBil 60以上，AKP、GT可明顯增高，相關病毒標志物陽性。慢性淤膽型肝炎是指在慢性肝炎或肝炎肝硬化基礎上出現(xiàn)膽汁淤積的表現(xiàn)，以HBV、HEV重疊感染多見。長時問重度黃疸不退，可導致繼發(fā)性膽汁性肝硬化，甚至可因肝損傷加重而引起肝衰竭。,治療,治療方面除常規(guī)保肝藥物外，可選擇UDCA、SAMe、托尼萘酸、活血化瘀中藥制劑。張學風等報道70例老年淤膽型戊型肝炎，隨機分兩組，治療組(UDCA組)與對照組相比，治療4周肝功復常率有顯著性差異(P005)。有學者認為，在排除禁忌證情況下，可短程使用腎上腺皮質激素。而汪國運等,將150例