從ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律_.ppt

1、從ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律,天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院 于珮,目錄,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀單用VS.他汀+貝特,辛伐他汀全面、安全的調(diào)脂治療,2型糖尿病的大血管病變較微血管病變更為常見,9%,0,5,10,15,20,25,糖尿病確診人群9年內(nèi) 并發(fā)癥發(fā)生比例（%）,Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.,n=5102,大血管病變,微血管病變,20%,n=5102,大血管病變是微血管病變的2倍,大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死亡原因,冠心病，卒中和外周血管病 其它,67%,

2、33%,Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. Morrish NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21.,2 型糖尿病病人52%死于心血管并發(fā)癥，11%死于糖尿病腎病。 1 型糖尿病病人44%死于心血管并發(fā)癥，21%死于糖尿病腎病。,糖尿病患者的死亡原因構(gòu)成,UKPDS研究顯示：LDL-C、HDL-C分別是糖尿病患者冠心病危險(xiǎn)的第一位和第二位預(yù)測因素,多因素分析后危險(xiǎn)因素模式,Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.

3、,LDL-C和HDL-C水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,LDL-C每降低1mmol/L ，糖尿病患者血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,LDL-C每降低1mmol/L ，血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低的程度,Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Lancet .2008; 371: 11725,HDL-C降低10mg/dL，糖尿病患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加22%,20,BV Howard. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Va

4、scular Biology. 2000;20:830.,Strong Heart Study研究：2,034例糖尿病患者（4,549位受試者）,隨著TG升高，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加,Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.,4S研究證明：混合血脂異常患者中同時(shí)存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者冠心病風(fēng)險(xiǎn)更高,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者沒有主要冠脈事件的比例最低,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者者安慰劑組主要冠脈事件為35.9% 單純LDL-C升高安慰劑組主要冠脈事件為20.8%,Ballantyne CM. et al.Circula

5、tion 2001;104;3046-3051.,混合血脂異?；颊咄瑫r(shí)存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)更高 （ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，與單純LDL-C升高的患者相比，主要冠脈事件 的發(fā)生率增加了15.1%； （ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，與接受他汀治療組的患者和單純LDL-C升高 未接受他汀治療組相比 ，未發(fā)生主要冠脈事件的比例最低；,在糖尿病個(gè)體中LDL-C顆粒變成小而密LDL-C，小而密LDL-C數(shù)量增加,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;

6、 Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,小而密的LDL-C水平升高，更易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。小而密LDL顆粒水平升高的個(gè)體通常HDL-C水平降低、TG水平升高，apoB濃度增加，apoB是最強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化的組分,富含TG的脂蛋白促進(jìn)小而密LDL的形成,Adapted from Syvnne M, Taskinen M-R Lancet 1997;350:SI 20-SI 23. Taskinen M-R et al Ann Med 1996;28:3

7、35-340.,TG=甘油三酯; CE = 膽固醇酯; HL =肝脂酶；GGE =梯度凝膠電泳; CETP =膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,2型糖尿病患者中的混合型血脂異常構(gòu)成,McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718. Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.,小而密LDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,HDL-C抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,Adapted from Fan J, Watanabe T. J

8、Atheroscler Thromb. 2003;10:6371.,LDL, -VLDL, Lp(a),單核細(xì)胞,CD36SR-A,誘導(dǎo)粘附分子和趨化,附著VCAM-1ICAM-1 P-selectin E-selectin,遷移 MCP-1CCR-2 oxLDL,氧化,變異 (GM-CSF),Macrophage,Foam cell,細(xì)胞因子MMPs肉皮素-1,內(nèi)皮細(xì)胞,T 淋巴細(xì)胞,內(nèi)膜,管腔,內(nèi)彈力膜,平滑肌細(xì)胞,CD40,干擾素-,高甘油三酯血癥可能伴隨的致動(dòng)脈粥樣硬化改變,Miller M. Eur Heart J. 1998;19(Suppl H):H18-H22.,高TG通常反映

9、富含TG具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用的脂蛋白水平增加,糖尿病患者的血脂治療：需LDL-C、HDL-C、TG三者兼顧,Haffner SM. Diabetes Care. 2003;26 (suppl 1):S83-86. Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.,他汀類藥物是糖尿病患者血脂治療的首選藥物,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. European Diabetes Policy Group 1999. Diabet Med. 1999

10、;16:716-730. 中國2型糖尿病防治指南2010版征求意見稿. 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-419.,單用他汀類是否可滿足患者需求？,目錄,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀單用VS.他汀+貝特,辛伐他汀全面、安全的調(diào)脂治療,控制糖尿病心血管危險(xiǎn)因素行動(dòng)研究（ACCORD）Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、采用雙因素22析因分析的大型研究，選用10,251例有高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的中老年2型糖尿病患者,ACCORD Study Gro

11、up. AM J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,ACCORD血脂試驗(yàn)：研究設(shè)計(jì),Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i。 The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574。,*辛伐他汀20-40mg/d的治療劑量，取決于一級(jí)預(yù)防或者 二級(jí)預(yù)防 *如果患者基線GFR50ml/min/1.73m2用160mg治療；如果基線GFR=3050m

12、l/min/1.73m2用54mg治療,1個(gè)月后,1個(gè)月后,ACCORD血脂試驗(yàn)：糖尿病患者的調(diào)脂治療聯(lián)用非諾貝特是否帶來血管事件的更多獲益？,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,大血管事件擴(kuò)展終點(diǎn) (主要結(jié)果+心肌血運(yùn)重建術(shù)+因心力衰竭住院) 總死亡率 主要終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)任意一種,次要終點(diǎn),ACCORD血脂試驗(yàn)： 入選患者的基線特征,型糖尿病患者,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,目錄,糖尿病血脂管理

13、的重要性,ACCORD研究：他汀單用VS.他汀+貝特,辛伐他汀全面、安全的調(diào)脂治療,ACCORD血脂試驗(yàn)：心血管事件的主要研究終點(diǎn)無差異,主要終點(diǎn),The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,兩組間心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中發(fā)生率無差異,ACCORD血脂試驗(yàn)：心血管事件的次要研究終點(diǎn)兩組無顯著差異,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,全因死亡,擴(kuò)展的主要 心血管終點(diǎn),心血管原因死亡,ACCORD結(jié)果：單用辛伐他汀組和聯(lián)用非諾貝特組的

14、兩組主要研究終點(diǎn)、次要研究終點(diǎn)為什么并沒有明顯差異,他汀類藥物可全面調(diào)脂：對(duì)LDL-C、HDL-C、TG的調(diào)節(jié)作用有差異,Adapted from NCEP Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497. Jones PH, et al. for the STELLAR Study Group. Am J Cardiol 2003;92:152-160.,他汀類可顯著降低LDL-C，中等程度降低TG和中等程度升高HDL-C,ACCORD血脂試驗(yàn)：辛伐他汀明顯降低LDL-C，貝特類藥物對(duì)LDL-C降低沒有貢獻(xiàn),非諾貝特類對(duì)LDL-C下降作用沒有貢獻(xiàn)，辛伐他汀可以明

15、顯降低LDL-C ACCORD血脂試驗(yàn)中，兩組均接受辛伐他汀的治療，HDL-C水平降低數(shù)值接近， 大概由100mg/dL降低至80mg/dL,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,相對(duì)于基線變化（mg/dL）,100,101.1,81.1,80,ACCORD血脂試驗(yàn)：辛伐他汀可使大多數(shù)患者HDL-C接近控制目標(biāo)，可升高至40.5mg/dL,ACCORD血脂試驗(yàn)：入組糖尿病人群辛伐他汀基線值為38mg/dL 雖然聯(lián)用非諾貝特組升高HDL-C更為顯著，但單用辛伐他汀即可將HDL-C升高接近 控制目標(biāo)， HDL-C 可由38

16、.2mg/dL升高至40.5mg/dL。,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,相對(duì)于基線變化（mg/dL）,38,38.2,41.2,40.5,HDL-C 升至42mg/dL左右即可帶來顯著的心血管獲益,Barter P et al.N Engl J Med 2007;357:1301-10.,ACCORD血脂試驗(yàn)：單用辛伐他汀也可使大多數(shù)患者TG達(dá)標(biāo)，可將TG降至144mg/dL,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,2010年ADA糖尿病

17、診療指南：TG的基本控制目標(biāo)是150mg/dL 雖然聯(lián)用非諾貝特組降低TG更明顯，但單用辛伐他汀也可將TG降至140mg/dL左右,相對(duì)于基線變化（mg/dL）,164,160,122,144,ACCORD血脂試驗(yàn)：單用辛伐他汀也可顯著降低TC,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,小結(jié),主要事件終點(diǎn) 99(12A):21i-33i,HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者從辛伐他汀加用非諾貝特類的治療中獲益,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:156

18、3-1574.,ACCORD血脂試驗(yàn)亞組分析結(jié)論：與單用辛伐他汀相比，辛伐他汀加用非諾貝特治療可使基線HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者絕對(duì)危險(xiǎn)降低4.95%,既往臨床研究發(fā)現(xiàn)：進(jìn)一步升高HDL-C，降低TG可以進(jìn)一步減少糖尿病患者心血管事件； ACCORD血脂試驗(yàn)亞組分析顯示： 辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特進(jìn)一步升高HDL-C，降低TG的治療只使HDL-C34mg/dL）、TG水平（200mg/dL）不高的患者心血事件未見進(jìn)一步減少。,ACCORD血脂試驗(yàn)亞組分析顯示：聯(lián)合用藥進(jìn)一步減少心血管事件只適用于HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者,HDL-C34mg/dl

19、且TG200mg/dL的患者 在臨床中只占少數(shù),ACCORD血脂試驗(yàn)亞組： HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL患者在血脂異?；颊咧斜壤秊?7%,941例,4,577例,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,中國糖尿病患者的血脂水平提示： 單用他汀類治療即可滿足一般人群調(diào)的脂需求,W Yang et al.N Engl J Med 2010; 362:1090-1101.,95%CI,ACCORD血脂試驗(yàn)：辛伐他汀治療后糖尿病患者主要心血管事件年發(fā)生率只有2.4%,The ACCORD Study Group

20、.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,P=0.33,P=0.26,1.61,2.4,ACCORD血脂試驗(yàn)結(jié)果：主要和次要的心血管事件的年發(fā)生率,心血管事件年發(fā)生率（%）,0.83,P=0.32,2.2,1.47,0.72,辛伐他汀組,辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特組,ACCORD血脂試驗(yàn)亞組分析：為辛伐他汀降低糖尿病患者心血管事件提供了最新證據(jù),10.11,ACCORD亞組: TG34mg/dL,n=4,548,10.11,主要心血管事件發(fā)生率（%）,P=0.06,37.5,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:156

21、3-1574.,4S研究： 冠心病合并糖尿病患者主要冠脈事件,ACCORD研究對(duì)辛伐他汀治療的啟示,2型糖尿病調(diào)脂治療中的細(xì)節(jié)問題,血脂控制目標(biāo),藥物起始治療 時(shí)機(jī),起始劑量及劑量調(diào)整,達(dá)標(biāo)后做什么,不達(dá)標(biāo)的原因和解決方案,各大指南中確定的2型糖尿病患者LDL-C控制目標(biāo),一級(jí)預(yù)防：對(duì)沒有冠心病的人群進(jìn)行的預(yù)防。目的是防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。 二級(jí)預(yù)防：對(duì)患有冠心病者，控制其發(fā)展和防治并發(fā)癥,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. 中國2型糖尿病防治指南2010版征求意見稿.中國成人

22、血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-419.,各大指南中確定的2型糖尿病患者HDL-C及TG的控制目標(biāo),American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-419.,TG 4.5mmol/L 時(shí)才首先考慮降低TG的治療,針對(duì)TG的治療缺少循證證據(jù),Circulation 106 (25): 3143-3421, 2002. *中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華

23、心血管病雜志 2007; 35: 390-419. .中國2型糖尿病防治指南2010版征求意見稿.,2型糖尿病調(diào)脂治療中的細(xì)節(jié)問題,血脂控制目標(biāo),藥物起始治療 時(shí)機(jī),起始劑量及劑量調(diào)整,達(dá)標(biāo)后做什么,不達(dá)標(biāo)的原因和解決方案,血脂水平：中國糖尿病患者LDL-C及TG輕微升高，HDL-C水平正常,Adapted from Wenying Yang, et al. N Engl J Med 2010; 362: 1090-101.,LDL-C（2.8-3.0mmol/L),TG(1.9-2.3mmol/L),HDL-C(1.1-1.3mmol/L),達(dá)標(biāo)率：中國糖尿病患者LDL-C達(dá)標(biāo)率不高，TG和

24、HDL-C的達(dá)標(biāo)率較高,吳青等.中華保健醫(yī)學(xué)雜志2009 年第11 卷第5 期:342-344.,各大指南強(qiáng)調(diào)，促進(jìn)LDL-C達(dá)標(biāo)需盡早起始他汀類治療,所有血脂異?；颊叨紤?yīng)接受強(qiáng)化生活方式干預(yù) 一級(jí)預(yù)防：之前沒有心血管疾病 年齡40歲 如果LDL-C 2.5mmol/L或TC 4.5mmol/L：使用他汀類 年齡40歲 同時(shí)存在其他心血管疾病危險(xiǎn)因素：開始使用他汀類 二級(jí)預(yù)防：之前患有心血管疾病 不論目前血脂水平如何，都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥,中國2型糖尿病防治指南2010版征求意見稿.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-419. America

25、n Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61.,2型糖尿病調(diào)脂治療中的細(xì)節(jié)問題,血脂控制目標(biāo),藥物起始治療 時(shí)機(jī),起始劑量及劑量調(diào)整,達(dá)標(biāo)后做什么,不達(dá)標(biāo)的原因和解決方案,血脂干預(yù)研究中他汀類的起始劑量及劑量調(diào)整,Vijan S et al. Ann Intern Med. 2004 Apr 20;140(8):650-8.,辛伐他汀常規(guī)劑量即可滿足糖尿病患者的調(diào)脂需求,中國糖尿病患者LDL-C水平大概范圍是2.8-3.0mmol/L， 達(dá)到目標(biāo)值2.07或2.5mmol/L需要降低10.7%31% 常規(guī)劑量 (20-40 mg)辛伐他汀可滿足中國糖尿病患者降低LDL-C的需求,現(xiàn)有各種他汀降LDL-C達(dá)到30-40%左右所需的劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,2型糖尿病調(diào)脂治療中的細(xì)節(jié)問題,血脂控制目標(biāo),藥物起始治療時(shí)機(jī),起始劑量及劑量調(diào)整,達(dá)標(biāo)后做什么,不達(dá)標(biāo)的原因和解決方案,堅(jiān)持TLC（Therapeutic Lifestyle Change） 堅(jiān)持藥物治療,血脂達(dá)標(biāo)后如何處理？,2型糖尿病調(diào)脂治療中的細(xì)節(jié)問題,血脂控制目標(biāo),藥物起始治療時(shí)機(jī),起始劑量及劑量調(diào)整,達(dá)標(biāo)后做什么,不達(dá)標(biāo)的原因和解決方案,依從性及