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文檔簡(jiǎn)介

1、急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展,一、白血病的發(fā)現(xiàn),1827年,Velpeau醫(yī)生描述了第一例白血?。荷坝懈姑?、全身乏力及發(fā)熱,住院不久即死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肝、脾明顯腫大,血液粘稠,色似紅酒,上有白膜,像“膿” 1845年,英國(guó)的Bennett 和德國(guó)的Virchow又分別報(bào)道一例血液中有大量膿樣球體的類似病例 1847 年,Virchow首次提出了“白血”這個(gè)名稱,德文是weisses blut,希臘文則譯為leukemia,即白血病,認(rèn)為患者是“白色血球”的增多,并隨后進(jìn)行了一系列研究 1856年,Virchow進(jìn)一步對(duì)白血病做了綜合描述,對(duì)血液中的這些無(wú)色或白色的球體的來(lái)源,提出了三種可能性:

2、即血液、淋巴,也可能來(lái)自血管壁,并認(rèn)為來(lái)自淋巴的可能性最大。,二、白血病的分類,Virchow和Bennet早在他們的病例中就已發(fā)現(xiàn)白血病有不同類型 1856年,Virchow將白血病分為“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”兩大類,各類型均有其獨(dú)特的細(xì)胞,目前的分型是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的; 1868年,德國(guó)Neumann教授: 發(fā)表“血液的形成主要在骨髓”的論文,認(rèn)為出生后骨髓是形成血液的一個(gè)重要器官 提出髓源性白血?。╩yelogenous leukemia)這一名稱,以后又簡(jiǎn)稱為髓性白血?。╩yeloid leukemia),三、FAB分類,1975年,法國(guó)巴黎急性

3、白血病分類討論會(huì)上英國(guó)Galton與Dacie提出按細(xì)胞形態(tài)分為M0-M6七種類型。 1976年,法、美、英3國(guó)7位血液學(xué)家共同對(duì)大量白血病患者的骨髓和血液圖片,以光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)為主,參照細(xì)胞化學(xué)染色,制定了FAB分型標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)志著現(xiàn)代白血病診斷與分型的開端 1985年,F(xiàn)AB協(xié)作組提出AML形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改意見 1985年,將急性巨核細(xì)胞白血病劃為M7 1991年,又提出急性髓細(xì)胞白血病微分化型(M0),FAB分類 AL診斷標(biāo)準(zhǔn),除臨床癥狀、體征與血象外,骨髓形態(tài)學(xué)分類是診斷急性白血病的主要依據(jù),尤其是原始細(xì)胞(包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞)的百分比。,骨髓穿刺,原、幼紅細(xì)胞50ANC

4、,原、幼紅細(xì)胞50ANC,原始細(xì)胞30 NEC,原始細(xì)胞30 NEC,AML-M6,MDS,ALL, M0-M5,M7,原始細(xì)胞30 ANC,原始細(xì)胞30 ANC,ANC:全部骨髓有核細(xì)胞;NEC:非紅系骨髓有核細(xì)胞,骨髓增生活躍以上,骨髓增生減低或重度減低,骨髓活檢,FAB分類 AML分型標(biāo)準(zhǔn),M0(急性髓細(xì)胞白血病微小分化型) 原始細(xì)胞90(NEC),核仁明顯,無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體,類似ALL-2型;髓過(guò)氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽(yáng)性3%,CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈(+);通常淋巴系抗原為(),但有時(shí)CD7+、TdT+;電鏡MPO陽(yáng)性。 M1(急性粒細(xì)胞白血病未分化型) 未分

5、化原粒細(xì)胞(I型+II型)90(NEC),細(xì)胞為過(guò)氧化物酶染色(+)3%;,FAB分類 不足,(1)按骨髓原始細(xì)胞比例0.30的診斷標(biāo)準(zhǔn), 并非所有急性白血病均可得以診斷。 某些白血病在其早期骨髓原始細(xì)胞0.30(但常0.20)由于存在有原發(fā)性白血病特征染色體核型異常如t(8;21) (q22;q22)或inv(16)( p13q22) 而診斷為AL, 有人把該類型AL稱之為寡原始細(xì)胞(oligoblastic)白血??; 此外,某些AL骨髓原始細(xì)胞比例0.30, 而外周血原始細(xì)胞則0.30,亦有人把該類AL稱之為“外周血性白血病”。,四、MICM分型,1985-1986年FAB協(xié)作組邀請(qǐng)免疫學(xué)

6、家和細(xì)胞遺傳學(xué)家共同提出了形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)(morphologic、immunologic、cytogenetic,MIC)的分類標(biāo)準(zhǔn); 80年代末至90年代初,隨著PCR等分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用,使白血病的診斷和分型邁入分子生物學(xué)水平,出現(xiàn)了MICM(形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、基因分型)分型; 但總的來(lái)說(shuō),由于MICM分型可操作性差而基本未被臨床采用。,五、WHO分類,1995年開始由美國(guó)血液病理學(xué)會(huì)(SH)和歐洲血液病理協(xié)會(huì)(EAHP)合作制訂,包括52位知名血液病理學(xué)家聯(lián)合組成一個(gè)指導(dǎo)委員會(huì)下設(shè)十個(gè)專題委員會(huì)分工起草 另聘35位白血病和淋巴瘤方面的臨床專家,組成臨床咨詢委員會(huì)(

7、CAC) 1995-1997期間指導(dǎo)委員會(huì)成員與各專題委員會(huì)數(shù)次開會(huì)制定中的病種名稱和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行會(huì)商,以取得一致,1.血或骨髓原始粒(或單核)細(xì)胞20%,可診斷AML。 2.當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞學(xué)異常:t(8;21) (q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型 , t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11, 11q23(MLL)異常時(shí),即使原始細(xì)胞20,也應(yīng)診斷AML。 3.伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS,分別單獨(dú)劃分為獨(dú)立亞類。,WHO分類 AML診斷標(biāo)準(zhǔn):,WH

8、O分類 AML亞型,WHO將AML分為4個(gè)亞型: 具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML; 具有多系病態(tài)造血的AML; 治療相關(guān)的AML和MDS; 不另做分類的AML,WHO分類 先決條件,1.白血病“原始細(xì)胞”的確定 “計(jì)數(shù)原始細(xì)胞要求分別分類May-Grunwald Giemsa染色的血和骨髓片200和500個(gè)細(xì)胞,必要時(shí)作骨髓活檢核實(shí)。 當(dāng)診斷AML而計(jì)算原始細(xì)胞的百分比時(shí),除原始粒細(xì)胞外,急性原始單核細(xì)胞/單核細(xì)胞白血病和急性/慢性粒單核細(xì)胞白血病中的原始單核細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞,以及急性巨核白血病中的原始巨核細(xì)胞應(yīng)視為“原始細(xì)胞”。,WHO分類 各亞型的特點(diǎn),1.具有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML

9、 WHO分類中該亞型包含4種,目前對(duì)前3種的認(rèn)識(shí)較深入,他們約占AML的30%,一般都是初發(fā)病者。 其中t(15;17)(q22;q12) (PML/RAR)和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22) (CBF/MYH11)的基因異常與其形態(tài)學(xué)特征密切相關(guān),多數(shù)患者從顯微鏡觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)即可預(yù)料其細(xì)胞遺傳學(xué)異常。尤其是它們?cè)谂R床上各有特點(diǎn),特別對(duì)化療的治療反應(yīng)好,因此被認(rèn)為是真正的臨床-病理和基因?qū)W獨(dú)特的獨(dú)立性疾病。,WHO分類 與FAB的主要區(qū)別,AL診斷標(biāo)準(zhǔn)改為原始細(xì)胞0.20,取消原FAB MDS分型中的轉(zhuǎn)化中難治性貧血伴有原始細(xì)胞過(guò)多(RAEB-t)亞型;

10、增加AL不能分型這一亞型,WHO分類 修訂的依據(jù),原始細(xì)胞多少時(shí)可診斷AML? FAB的標(biāo)準(zhǔn)是30%,但研究表明原始細(xì)胞20%-30%的患者(分型為RAEB-t)預(yù)后與原始細(xì)胞30%者相似。因此一致同意診斷AML的原始細(xì)胞下限為20%,RAEB-t亞型應(yīng)予取消。,六、進(jìn)展,近年來(lái),在AML患者中已鑒定出多種體細(xì)胞獲得性突變及基因異常表達(dá),包括MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)(PTD),F(xiàn)LT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)突變,NPM1,CEBPA,NRAS和WT1。其中部分突變基因和異常表達(dá)基因已成為具有評(píng)估預(yù)后相關(guān)性的分子標(biāo)志物,可能成為AML新的分類因素。,NPM1基因突變

11、,2005年,意大利Falini研究小組發(fā)現(xiàn)胞漿移位的NPM1基因在第12號(hào)外顯子發(fā)生突變。 NPM1是一種體內(nèi)蘊(yùn)含豐富、高保守的、編碼核質(zhì)穿梭的核磷蛋白,對(duì)多種細(xì)胞生物過(guò)程起作用。 在CN-AML中,NPM1突變率為45到62,是突變最為頻繁的基因。,Dohner, H. Hematology 2007;2007:412-419,Figure . Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status,FLT3基因突變,酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細(xì)胞的早期增殖分化階段起重要作用。 體細(xì)

12、胞突變導(dǎo)致FLT3組成激活發(fā)生在兩個(gè)受體功能區(qū):跨膜區(qū)(JM)和TKD區(qū)。 28-34CN-AML患者出現(xiàn)長(zhǎng)度和位點(diǎn)不同的串聯(lián)重復(fù)突變(ITDs),ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域具有重要的自磷酸化作用。 11-14的CN-AML患者存在TKD的點(diǎn)突變。,CEBPA基因突變,轉(zhuǎn)錄因子CEBPA是一類介導(dǎo)種系的特異性和多能前體細(xì)胞分化為成熟中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。 主要發(fā)現(xiàn)在CN-AML和9號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失患者中 CEBPA突變者的CR期,無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)和OS均長(zhǎng)于野生型者。四個(gè)獨(dú)立研究組報(bào)道結(jié)果顯示,CEBPA突變者預(yù)后良好。,C-KIT基因突變,C-KIT突變是核心結(jié)合因子AML(CBF-A

13、ML)患者中常見的突變基因,突變率約為46%。 多個(gè)研究組分析,提示KIT基因突變是CBF-AML患者的不良預(yù)后因素。 在t(8;21)AML,C-KIT突變患者均表現(xiàn)出較短的EFS、RFS,復(fù)發(fā)率升高,OS縮短。,Cairoli, R. et al. Blood 2006;107:3463-3468,Figure 2. Kaplan-Meier plots showing relapse incidence of patients with t(8;21),MLL基因突變,MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)(MLL-PTD)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的影響CN-AML患者預(yù)后的突變基因,其突變率為5-11。 MLL

14、-PTD陽(yáng)性者比MLL-PTD陰性者具有較短的CR期、RFS和EFS。,WT1基因突變,King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次報(bào)道了Wilms腫瘤基因(WT1)突變。WT1基因與造血前體細(xì)胞和粒-單核細(xì)胞分化直接相關(guān),當(dāng)WT1基因突變時(shí)即促進(jìn)細(xì)胞增殖又阻止細(xì)胞分化。 CN-AML患者WT1突變率為10 。 最近的報(bào)道,WT1突變可致誘導(dǎo)治療失敗、與CN-AML患者的化療耐藥相關(guān),是預(yù)后不良的標(biāo)志之一。,基因過(guò)度表達(dá),除了基因突變之外,特殊基因的異常表達(dá)也許是另一個(gè)評(píng)估預(yù)后的影響因子。 目前,具有不良預(yù)后的過(guò)度表達(dá)基因包括:Ecotropic Viral I

15、ntegration-1 (EVI-1), Brain and Leukemia Cytoplasmic Gene (BAALC), meningioma-1 gene (MN1) and Ets-related gene (ERG),結(jié)語(yǔ),WHO分類,將形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)信息融合,代表著我們認(rèn)定和處理獨(dú)特疾病能力上的一個(gè)重要進(jìn)展。 在我國(guó),WHO分類正處于推廣應(yīng)用階段; 新的分子機(jī)制的探索,將進(jìn)一步完善現(xiàn)行的WHO分類體系。,WHO分類下的骨髓細(xì)胞學(xué)檢查,形態(tài)學(xué)檢查仍是白血病分型的基礎(chǔ) 細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)在白血病診斷與鑒別診斷中具有重要價(jià)值,需進(jìn)一步完善 綜合利用流式細(xì)胞技術(shù)等進(jìn)行免疫分型 應(yīng)能根據(jù)特征性的形態(tài)學(xué)異常和獨(dú)特的臨床特點(diǎn),提示某些可能的遺傳學(xué)異常 加

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