t-托伐普坦片 說明書_W

1、核準(zhǔn)日期： 修改日期： 托伐普坦片說明書 請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用 警示語 應(yīng)在醫(yī)院進(jìn)行開始給藥和再次開始給藥并對(duì)血清鈉、肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素進(jìn)行監(jiān)測。 1. 托伐普坦片的開始給藥和再次開始給藥應(yīng)在能夠密切監(jiān)測患者血清鈉的醫(yī)院里進(jìn)行。 2. 過快糾正低鈉血癥（例如，升高速度12mEq/L/24 小時(shí)）可引起滲透性脫髓鞘作用，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。一些容易受到影響的 患者，包括嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒或者晚期肝病，建議減慢糾正速度。 3. 肝毒性 為降低嚴(yán)重或不可逆肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在開始服用托伐普坦之前、服用期間以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間

2、隔密切監(jiān) 測肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的變化。如正在服用托伐普坦的患者出現(xiàn)疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃 疸等可能預(yù)示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行肝功能檢測。如懷疑發(fā)生肝損傷或肝損傷惡化，應(yīng)立即 停用托伐普坦，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀脱芯科浒l(fā)生的原因。肝損傷患者不能再次使用托伐普坦， 除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無關(guān)。 【藥品名稱】 通用名稱：托伐普坦片商品名稱：蘇麥卡英文名稱：Tolvaptan Tablets漢語拼音：Tuofaputan Pian【成份】 本品主要成份是托伐普坦。 化學(xué)名稱：() -4-(7-氯- 2,3,4,5-四氫-5-羥基-1H-1-苯并雜氮卓-1-基)羰

3、基-N-鄰-甲苯?；?間-甲苯胺?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94【性狀】 本品為藍(lán)色片。 【適應(yīng)癥】 1. 低鈉血癥 用于治療臨明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血清鈉濃度125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）的患者。 重要限制事項(xiàng) 需要緊急升高血鈉以預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者不應(yīng)使用本品進(jìn)行治療。尚未確定使用本品使血清鈉濃度升高后對(duì)癥狀改善的益處。 2. 心力衰竭引起的體液潴留 用于袢利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的心力衰竭引起的體液潴留。 本品可與其

4、他利尿劑（袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、抗醛固酮制劑）合并應(yīng)用。但沒有與人心房利鈉肽 （hANP）合并應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。 【規(guī)格】 （1）15mg； （2）30mg 。 【用法用量】 1. 成人常用劑量 由于過快糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡，因此患者的開始給藥和再次開始給藥治療應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行， 服藥當(dāng)日應(yīng)多次監(jiān)測血清鈉濃度，以評(píng)估其對(duì)治療的反應(yīng)。 （1） 治療低鈉血癥 本品通常的起始劑量是 15mg、每日 1 次，餐前餐后服藥均可。根據(jù)需要，服藥至少 24 小時(shí)以后，可將服用劑量增加至 30mg，每日 1 次，最大

5、可增加至 60mg，每日 1 次，以升高血清鈉濃度。為降低肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，服用本品不得超過 30 天。 在初次服藥和增加劑量期間，要經(jīng)常監(jiān)測血清電解質(zhì)和血容量的變化情況。避免在治療最初的 24 小時(shí)內(nèi)限制液體攝入。指導(dǎo)服用本品的患者，口渴時(shí)應(yīng)及時(shí)攝入液體。 患者停止服用本品后，應(yīng)指導(dǎo)患者重新限制液體攝入，并對(duì)患者的血清鈉濃度以及血容量的變化進(jìn)行監(jiān)測。 如果血清鈉不能得到適當(dāng)?shù)母纳?，?yīng)考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦治療的基礎(chǔ)上再增加其他治療。對(duì)于血清鈉濃度有適當(dāng)改善的患者，應(yīng)該定期監(jiān)測其基礎(chǔ)疾病和血清鈉濃度，以評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)一步給予托伐普坦治療。在低鈉血癥的情況下，治療持續(xù)時(shí)間取

6、決于基礎(chǔ)疾病及其治療情況。預(yù)計(jì)托伐普坦治療可持續(xù)至基礎(chǔ)疾病得到妥當(dāng)治療或者低鈉血癥不再是一個(gè)臨床問題為止。 （2） 治療心力衰竭引起的體液潴留每次 15mg，每日 1 次。 用藥注意事項(xiàng)如下： 1） 因本制劑增加水排泄，但不增加鈉排泄，所以可以與其他利尿劑合并應(yīng)用。 2） 服用本制劑初期，因過度利尿可能會(huì)出現(xiàn)脫水、高鈉血癥等不良反應(yīng)，所以應(yīng)觀察患者的口渴感 等狀態(tài)，指導(dǎo)患者適當(dāng)補(bǔ)充水分，并多次測量體重、血壓、心率、尿量等。 3） 體液潴留所見消失時(shí)，應(yīng)停止服藥。癥狀消失后維持治療的有效性尚未確認(rèn)。 4） 恢復(fù)目標(biāo)體重（體液潴留狀態(tài)被良好控制時(shí)的體重）后，不能繼續(xù)服藥。本品在日本進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中

7、，沒有服藥 2 周以上的用藥經(jīng)驗(yàn)；本品在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，用藥時(shí)間為 7 天。 5） 用藥后體液潴留狀態(tài)沒有改善時(shí)，不能繼續(xù)服藥。 6） 對(duì)于血清鈉濃度低于 125 mEq/L，且判定為不期望迅速降低循環(huán)血量的患者，建議從半量（7.5mg） 開始服用。血清鈉濃度急速升高有導(dǎo)致滲透性脫髓鞘的危險(xiǎn)（見注意事項(xiàng)）。 7） 口渴感持續(xù)存在時(shí)，應(yīng)考慮減量。 8） 建議避免與 CYP3A4 抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素等）合并應(yīng)用。必須合并應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮減少本制劑用量或從低劑量開始服用（參見藥物相互作用）。 9） 為避免夜間排尿，建議上午服用。 10） 有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病的患者及老年人慎用本

8、品。藥物導(dǎo)致迅速利尿時(shí)，使循環(huán)血量迅速減少、血液濃縮，可能誘發(fā)血栓性疾病。 11） 高鉀血癥患者慎用本品。本制劑的排水利尿作用可能會(huì)使高鉀血癥加重（見注意事項(xiàng)）。 12） 有嚴(yán)重腎臟疾病的患者慎用本品。利尿作用引起的腎血流量減少可能使腎功能惡化。 13） 本制劑服用初期，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，因此在服藥前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，且在服藥后的 2 周內(nèi)應(yīng)進(jìn)行多次肝功能檢查。需要繼續(xù)服藥時(shí)，也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測肝功能。 意識(shí)障礙時(shí)，可能影響適當(dāng)?shù)乃盅a(bǔ)充。有肝性腦病或有肝性腦病既往史的患者慎用本品。 2. 特殊人群 本品不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。腎功能損傷

9、 對(duì)于伴有輕度至重度腎功能損害（肌酐清除率：1079mL/min）的低鈉血癥患者，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。沒有肌酸酐清除率（CrCl）10 mL/min 或正在接受透析患者服用托伐普坦的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。由于在腎功能水平很低時(shí)托伐普坦很可能會(huì)失去在血清鈉濃度上表現(xiàn)出的藥效，因此不推薦給CrCl10 mL/min 的患者使用托伐普坦。預(yù)期對(duì)無尿的患者沒有獲益，本品不能用于無尿的患者。 肝功能損傷 在低鈉血癥的研究中，發(fā)現(xiàn)中度或重度肝損傷降低托伐普坦的清除率，并增加托伐普坦的分布容積， 然而并未達(dá)到具有臨床意義的程度。 3. 與 CYP3A 抑制劑、CYP3A 誘導(dǎo)劑及 P 糖蛋白抑制劑的合并應(yīng)用

10、CYP 3A 抑制劑 因托伐普坦通過CYP 3A 代謝，與強(qiáng)效CYP 3A 抑制劑合并應(yīng)用時(shí)，可致托伐普坦血藥濃度明顯增高 （增高 5 倍）。與中效 CYP 3A 抑制劑合用對(duì)托伐普坦暴露量的影響尚未評(píng)估。避免將本品和中效 CYP 3A抑制劑的合并應(yīng)用。 CYP 3A 誘導(dǎo)劑 本品與強(qiáng)效CYP 3A 誘導(dǎo)劑（如利福平）合并應(yīng)用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低 85%。因此，在推薦劑量下可能無法得到本品的預(yù)期臨床療效。應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)性調(diào)整劑量。 P 糖蛋白抑制劑 托伐普坦是P 糖蛋白的作用底物，本品與P 糖蛋白抑制劑（環(huán)孢素等）合并應(yīng)用時(shí)，需要減少本品的用量。 【不良反應(yīng)】 本品不良反應(yīng)資料來自臨

11、床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)。由于臨床試驗(yàn)是在多種不同條件下進(jìn)行的，一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能和另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行直接地比較，而且也不能夠反映實(shí)際的不良反應(yīng)發(fā)生率。但是，從這些臨床試驗(yàn)所獲得的不良信息，可以幫助確定藥物使用相關(guān)不良，并推測其發(fā)生率。 1、低鈉血癥 （1） 國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在歐美進(jìn)行的安慰劑對(duì)照多次給藥臨床試驗(yàn)中，607 例低鈉血癥患者（血清鈉濃度135mEq/L）服用了托伐普坦片。患者平均年齡為 62 歲，70%患者為男性，白種人占 82%。服用托伐普坦的患者中，189 例血清鈉濃度130mEq/L，52 例125mEq/L。從低鈉血癥患者的病因組成看，68%為心力衰竭

12、、17%為肝硬化、16%為 SIADH 和其它。在這些患者中，有 223 例按照推薦的劑量調(diào)整方法服用了藥物（根據(jù)需要， 將劑量從 15mg 漸增至 60mg 以升高血清鈉濃度）。 總計(jì)有超過 4000 例患者在開放或安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中接受了托伐普坦的治療。其中 650 例為低鈉血癥患者，低鈉血癥患者中，約 219 例服用本品 6 個(gè)月以上。 在兩項(xiàng)以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中（服藥 30 天），托伐普坦用法為 1560mg、每日 1 次，最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率高于安慰劑 5%以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿頻或多尿以及高血糖。在這些試驗(yàn)中，托伐普坦組的 10%（23/

13、223 例）、安慰劑組的 12%（26/220 例）的患者因不良中止服藥。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)在托伐普坦組的發(fā)生率均沒有超過 1%。 表 1 列出了在兩項(xiàng)以低鈉血癥患者（血清鈉濃度135mEq/L）為受試者的為期 30 天的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托伐普坦組與安慰劑對(duì)照組相比發(fā)生率2%的不良反應(yīng)。服用托伐普坦的患者例數(shù)為223 例（起始劑量 15mg，根據(jù)需要，漸增至 30mg 和 60mg 以升高血清鈉濃度）。因不良導(dǎo)致死亡的發(fā)生率在托伐普坦組和安慰劑組均為 6%。 表 1 以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托伐普坦組發(fā)生率高于安慰劑組 2%以上的不良反應(yīng) 系統(tǒng)的器官分類

14、MedDRA 首選術(shù)語 托伐普坦 15 mg/日60mg/日 （N223） n（%） 安慰劑組 （N220） n（%） 胃腸道不適 系統(tǒng)的器官分類 MedDRA 首選術(shù)語 托伐普坦 15 mg/日60mg/日 （N223） n（%） 安慰劑組 （N220） n（%） 口干 28（13） 9（4） 便秘 16（7） 4（2） 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng) 口渴 a35（16） 11（5） 無力 19（9） 9（4） 發(fā)熱 9（4） 2（1） 代謝及營養(yǎng)類疾病 高血糖 b14（6） 2（1） 食欲不振 c8（4） 2（1） 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病 尿頻或多尿 d25（11） 7（3） 注：a 煩渴，b

15、 糖尿病，c 食欲減退，d 尿排出量增加，尿急，夜尿 以伴有心衰惡化的低鈉血癥患者（475 例，血清鈉濃度135mEq/L）為受試者的雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中（平均療程 9 個(gè)月），托伐普坦組的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組高 2%以上的不良反應(yīng)有：死亡（托伐普坦組 42%，安慰劑組 38%）、惡心（托伐普坦組 21%，安慰劑組 16%）、口渴（托伐普坦組 12%，安慰劑組 2%）、口干（托伐普坦組 7%，安慰劑組 2%）、多尿或尿頻（托伐普坦組 4%，安慰劑組 1%）。 在安慰劑對(duì)照的雙盲試驗(yàn)中（托伐普坦組 607 例，安慰劑組 518 例），服用本品的低鈉血癥患者中發(fā)生率低于 2%、且高于安慰

16、劑組的不良反應(yīng)，以及以低鈉血癥患者為受試者的非對(duì)照試驗(yàn)中（111 例），發(fā)生率低于 2%、標(biāo)簽等沒有記錄的不良反應(yīng)如下： 血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)疾?。簭浬⑿匝軆?nèi)凝血心臟器官疾?。盒膬?nèi)血栓，心室纖顫 實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間延長胃腸疾?。喝毖越Y(jié)腸炎 代謝和營養(yǎng)疾病：糖尿病性酮癥酸中毒各種肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。簷M紋肌溶解, 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X血管意外 腎臟和泌尿疾?。?生殖系統(tǒng)和疾病（女性）： 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭血管疾病：深靜脈血栓 （2） 中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在中國進(jìn)行的以多種原因（包括心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水腫、SIADH 及其它）引起的非低容量性、非急性低鈉血癥患者

17、為對(duì)象，隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑平行對(duì)照臨床研究中，評(píng)價(jià)了在常規(guī)治 療基礎(chǔ)上聯(lián)合托伐普坦片（1560mg/日，7 天）的有效性和安全性。托伐普坦組常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率 5%）為基于藥理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦組其他不良反應(yīng)（發(fā)生率3%）有血鈉升高、頭暈及尿頻。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度大多數(shù)為輕度或中度，具體情況見表 2。 例數(shù) 例次 發(fā)生率(%)例數(shù) 例次 發(fā)生率(%)口干 785.88252620.49口渴 332.52192015.57血鈉升高*000.00684.92頭暈 221.68554.10%尿頻 000.00443.28表 2 發(fā)生率3%的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)安慰劑組(N=11

18、9)托伐普坦組(N=122)N：病例數(shù)； *：血鈉值高于正常范圍。 本試驗(yàn)共有 12 例受試者嚴(yán)重不良，其中托伐普坦組為 8 例、9 例次，分別為呼吸衰竭 2 例次，粒細(xì)胞缺乏癥、腸阻塞、上消化道、肝腎綜合征、淋巴腫瘤、肝腎衰竭及休克各 1 例次；安慰劑組為 4例、5 例次，分別為心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道、多器官衰竭、藥疹各 1 例次。托伐普坦組的 1 例次粒細(xì)胞缺乏研究者考慮與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)，但經(jīng)治療病情緩解，并順利完成試驗(yàn)，余者均與試驗(yàn)藥物無關(guān)。 2、心力衰竭引起的體液潴留 （1） 國外臨床研究數(shù)據(jù) 在日本進(jìn)行的以心力衰竭引起的體液潴留患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)中，安全性分析集 213

19、 例，有 143 例 （67.1%）出現(xiàn)了包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常的不良反應(yīng)。主要為口渴 65 人次（30.5%）、BUN 升高 28 人次（13.1%）、 血尿酸升高 20 人次（9.4%）等。重要不良反應(yīng) 1） 腎衰竭（1%）：因可能會(huì)出現(xiàn)腎衰竭等嚴(yán)重腎疾病，應(yīng)給予密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置。 2） 血栓性疾?。?%）：因快速利尿引起的血液濃縮，可能誘發(fā)血栓及血栓性疾病，因此應(yīng)給予密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，停藥并給予適當(dāng)處置。 3） 高鈉血癥（1% 5%）：本制劑的排水利尿作用使血液濃縮，可能出現(xiàn)高鈉血癥，有時(shí)會(huì)伴有意識(shí)障礙。服藥期間，應(yīng)注意觀察飲水量、尿量、血清鈉濃度及口渴、

20、脫水等癥狀。出現(xiàn)持續(xù)性口渴、脫水等癥狀時(shí)，應(yīng)減少本制劑用量或停藥，根據(jù)癥狀，給予補(bǔ)充水分（輸液）等的適當(dāng)處置。另外，血清鈉濃度升高超過正常范圍時(shí)，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)癥狀，給予補(bǔ)充水分（輸液）等的適當(dāng)處置。（參見【注意事項(xiàng)】） 4） 肝損傷（5%）：因可能出現(xiàn)伴有 AST（GOT）、ALT（GPT）-GTP、Al-P、膽紅素等升高的肝損傷，應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩Ｔ诟喂δ芑謴?fù)之前，應(yīng)多次進(jìn)行血液檢查（參見【注意事項(xiàng)】）。 5） 休克、過敏（發(fā)生率不明*）：可能出現(xiàn)休克、過敏（全身發(fā)紅、血壓下降、呼吸困難等），應(yīng)密切 觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?6） 血

21、壓過低（發(fā)生率不明*）、心室纖顫（發(fā)生率不明*）、室性心動(dòng)過速（1%）：可能出現(xiàn)血壓過低、心室纖顫、室性心動(dòng)過速，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?7） 肝性腦病（1%）：肝硬化患者可能出現(xiàn)伴有意識(shí)障礙的肝性腦病，應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩Ａ硗?，肝性腦病主要發(fā)生于肝硬化引起的體液潴留患者，這些患者服藥時(shí)，應(yīng)密切觀察意識(shí)障礙等臨床癥狀。 8） 全血細(xì)胞減少癥、血小板減少癥（發(fā)生率不明*） 由于患者在服用 SAMSCA 治療期間可能發(fā)生全血細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，因而需要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測。如發(fā)現(xiàn)任何異常，應(yīng)對(duì)患者采取適當(dāng)?shù)拇胧纾和Ｋ帯?表 3其他不良反應(yīng) 種類/

22、發(fā)生率 5%1%5%1%神經(jīng)精神系統(tǒng) 頭痛、頭暈 失眠 暈厥、意識(shí)喪失，睡眠障礙、嗜睡、多寐、發(fā)作性睡病、注意力障礙、感覺遲鈍、肌肉消化系統(tǒng) 口干、便秘 食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、味覺障礙、消化不良、腹痛、腹脹 胃食管反流病、食管炎、食管裂孔疝、腹部不適、上腹不適、唇干、脹氣、腸胃炎、胃炎、胃腸疾病、憩室炎、結(jié)腸息肉、吞咽困難、胃腸活動(dòng)障礙、舌痛、舌苔、舌變色、唇炎、口腔炎、口腔感覺減退、臍疝、食欲 增加、口臭、痔瘡 心血管系統(tǒng) 血壓升高、血壓降 低、心悸 心動(dòng)過速、期外收縮、心律失常、血壓、血壓不穩(wěn) 性低 血液 貧血、血紅蛋白下降、平均血細(xì)胞壓積增加、血小板減少、白細(xì)胞增多、嗜酸性粒細(xì)胞增

23、 多 代謝 血尿酸升高 脫水、高鉀血癥、 糖尿病、高血糖、血脂異常、痛風(fēng) 血滲透壓升高、低血容量癥、低血鉀、高血 鈣、低血鈉、低血糖、低血磷、肌酸激酶水平（CPK）升高 腎臟及泌尿系統(tǒng) 尿頻、多尿癥、血肌酐升高 腎區(qū)疼痛、BUN 升高、腎功能損傷、 尿潛血 尿滲透壓下降、尿失禁、尿急、尿潴留、少尿、感染、膀胱疼痛、腎結(jié)石、胱抑素 C 水平升高 過敏反應(yīng) 皮疹、瘙癢 蕁麻疹 皮膚 皮膚干燥 脫發(fā)、痤瘡、皮炎、色素沉著、甲病、大量 出汗、少汗、盜汗 呼吸系統(tǒng) 咳嗽、呼吸困難 鼻咽炎、上呼吸道感染、扁桃體炎、鼻竇炎、哮喘、支氣管炎、口咽疼痛、咽干、鼻干、 鼻衄、發(fā)聲困難 眼科 干眼、青光眼、視力模糊

24、、結(jié)膜 其他 疲勞、多飲*體重波動(dòng)（增重或減重）、乏力、全身乏力、水腫、肌痛、肌痙攣、胸痛 背痛、關(guān)節(jié)痛、四肢疼痛、疼痛、脅肋疼痛、寒冷感、發(fā)熱、潮熱、粘膜干燥、病毒感染、念珠菌病、真菌感染、肌肉僵硬、關(guān)鍵腫脹、功能障礙、月經(jīng)過多、月經(jīng)不調(diào)、乳腺 囊腫、易激惹、乳酸脫氫酶水平（LDH）升 種類/發(fā)生率 5%1%5%1%高、耳鳴 *：因是自發(fā)報(bào)告或其他國家發(fā)生的不良反應(yīng)，所以發(fā)生率不明。 （2） 中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 以心力衰竭引起的體液潴留患者為對(duì)象的期臨床試驗(yàn)中，124 例服用了托伐普坦片，41 例出現(xiàn)了不良反應(yīng)（33.1%），主要為口干 17 例（13.7%）。 【禁忌】 下述情況下禁止使用本

25、品： 1. 對(duì)本品任何成分或類似化合物有過敏史的患者。 2. 急需快速升高血清鈉濃度 尚未進(jìn)行本品對(duì)急需快速升高血清鈉作用的研究。 3. 患者對(duì)口渴不能感知或不能對(duì)口渴產(chǎn)生正常反應(yīng) 對(duì)于不能自主調(diào)節(jié)自身體液平衡的患者，會(huì)導(dǎo)致血清鈉糾正過快、高鈉血癥以及血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)增加。 4. 無尿的患者 對(duì)于無尿的患者，預(yù)期沒有臨床療效。 5. 低容量性低鈉血癥 有使低容量情況惡化的風(fēng)險(xiǎn)，包括有低血壓和腎功能衰竭并發(fā)癥時(shí)，弊大于利。 6. 高鈉血癥患者 本品的排水利尿作用有可能使高鈉血癥加重。 7. 難以給予適當(dāng)補(bǔ)水的肝性腦病患者 因不能適當(dāng)補(bǔ)水，使循環(huán)血量減少，可能會(huì)出現(xiàn)高鈉血癥及脫水。 8. 與強(qiáng)效

26、CYP3A 抑制劑合并應(yīng)用 與酮康唑 200 mg 合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量升高了 5 倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進(jìn)一步升高。目前還沒有充分的經(jīng)驗(yàn)來明確與諸如克拉霉素、酮康唑、依曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利霉素等強(qiáng)效CYP 3A 抑制劑合并應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量才能安全地使用托伐普坦。 【注意事項(xiàng)】 1. 過快糾正血清鈉濃度會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（參見警示語） （注意：僅適用低鈉血癥） 過快糾正低鈉血癥的血清鈉濃度（例如，升高速度12mEq/L/24 小時(shí)）有發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。滲透性脫髓鞘可引起構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、昏睡、情感變

27、化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。對(duì)于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒及晚期肝病等易發(fā)生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項(xiàng)托伐普坦起始劑量為 15 mg、每日 1 次的劑量遞增對(duì)照臨床試驗(yàn)中，托伐普坦組有 7% 血清鈉濃度 130 mEq/L 的受試者，在服藥后 8 小時(shí)血清鈉濃度升高了 8mEq/L 以上；2%受試者服藥后 24小時(shí)的血清鈉濃度升高 12mEq/L 以上。安慰劑組中，1%的血清鈉濃度130mEq/L 受試者服藥后 8 小時(shí)血清鈉濃度升高 8mEq/L 以上，但沒有受試者服藥后 24 小時(shí)血清鈉濃度升高超過 12mEq/L。盡管在這些研究中沒有出現(xiàn)滲透性脫髓鞘綜

28、合征即相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但有報(bào)告指清鈉濃度糾正過快會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。對(duì)于正在服用本品的患者，尤其是服藥初期及增加劑量后，應(yīng)注意觀察血清鈉濃度和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。SIADH 或基線血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)于服用本品血清鈉濃度升高過快的患者， 需要停止或中斷服藥，并應(yīng)考慮給予低滲液體。服用本品的 24 小時(shí)內(nèi)若限制液體攝入，可能會(huì)導(dǎo)致血清鈉濃度糾正過快，一般應(yīng)該避免這種限制。 2. 肝毒性（參見警示語） 在一項(xiàng)常染色體顯性腎病患者長期并且以高于低鈉血癥的劑量服用托伐普坦的研究中，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3 名使用托伐普坦的患者被觀察到同時(shí)出現(xiàn)臨床顯著的血清

29、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）升高（大于正常值上限 3 倍）和血清總膽紅素升高（大于正常值上限 2 倍）。另外，托伐普坦組有4.4%（42/958 例）的患者被觀察到 ALT 顯著升高，而安慰劑組是 1.0%（5/484 例）。絕大多數(shù)肝酶異常在開始治療的 18 個(gè)月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。停止使用托伐普坦后，這些升高的指標(biāo)大部分逐漸好轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示， 托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。 在托伐普坦的其它研究中包括用以獲得本說明書中適應(yīng)癥的研究，未發(fā)現(xiàn)肝損傷的發(fā)生高于安慰劑。然而，這些結(jié)果并不能夠排除按本適應(yīng)癥使用托伐普坦的患者發(fā)生類似肝損傷的可能性。 為降低顯著或不可逆肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在開始服藥的 2

30、 周內(nèi)進(jìn)行多次肝功能檢查。如需要繼續(xù)服藥時(shí)，也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測肝功能。如正在服用托伐普坦的患者報(bào)告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預(yù)示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行肝功能檢測。如懷疑發(fā)生肝損傷或肝損傷的惡化， 應(yīng)立即停用托伐普坦，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀脱芯科浒l(fā)生的原因。肝損傷患者不能再次使用托伐普坦， 除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無關(guān)。 3. 肝硬化患者的胃腸道 在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗(yàn)中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組 63 例受試者中有 6 例（10%）、53 例安慰劑組中有 1 例（2%）出現(xiàn)了胃腸道。對(duì)于肝硬化患者，只有判定治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)

31、才能使用本品。 4. 脫水及血容量不足 服用托伐普坦片后，可出現(xiàn)明顯排水利尿作用，一般情況下通過攝入液體可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑或限制液體攝入而可能存在血容量不足的患者，服用托伐普坦片有發(fā)生脫水和血容量不足的可能性。在一項(xiàng)低鈉血癥患者連續(xù)服用托伐普坦或安慰劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，脫水的發(fā)生率托伐普坦組 （607 例）為 3.3%，安慰劑組為 1.5%。對(duì)于服用本品后出現(xiàn)醫(yī)學(xué)上明顯的血容量不足的體征或癥狀的患者， 應(yīng)中斷或停止服藥，并應(yīng)密切關(guān)注生命體征、液體平衡以及電解質(zhì)，提供支持治療。在服用本品期間， 限制液體攝入會(huì)增加發(fā)生脫水和血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)出現(xiàn)口渴、脫水時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)患者補(bǔ)充水分

32、。 5. 高滲鹽水的合并應(yīng)用 尚無本品和高滲鹽水合并應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。不推薦與高滲鹽水合并應(yīng)用。 6. 高鉀血癥或升高血清鉀濃度的藥物 本品的排水利尿作用，引起循環(huán)血量減少、血清鉀濃度升高，可能誘發(fā)心室纖顫、室性心動(dòng)過速。因此對(duì)于正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度5mEq/L 的患者，服藥開始后應(yīng)監(jiān)測血清鉀濃度。 7. 排尿困難 必須確保排尿量。有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)升高。 8. 糖尿病 血糖濃度升高的糖尿病患者（例如超過 300 mg/dl）可能出現(xiàn)假性低鈉血癥。在托伐普坦治療之前和治療期間應(yīng)排除這種情況。 托伐普坦可能引起高血糖。因

33、此，接受托伐普坦治療的糖尿病患者應(yīng)謹(jǐn)慎管理。尤其那些沒有得到很好控制的 II 型糖尿病患者。 9. 乳糖和半乳糖不耐受 本品含有輔料乳糖，有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。 10. 肝性腦病 肝硬化患者可能出現(xiàn)伴有意識(shí)障礙的肝性腦病，應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)異常應(yīng)停止服用托伐普坦，并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?11. 本品在服用后 24 小時(shí)內(nèi)利尿作用較強(qiáng)，因此，至少在服用后 46 小時(shí)以及 812 小時(shí)測定血清鈉濃度。服藥次日起至 1 周內(nèi)每天測定，此后繼續(xù)服藥時(shí)也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測血清鈉濃度。 12. 血清鈉濃度低于 125 mEq/L 的患者服藥時(shí)，由于血清鈉濃

34、度急速升高有導(dǎo)致滲透性脫髓鞘的危險(xiǎn)， 因此在 24 小時(shí)內(nèi)血清鈉濃度升高超過 12 mEq/L 時(shí)，應(yīng)停止服藥。 13. 因可能會(huì)出現(xiàn)頭暈等，應(yīng)注意防止跌倒。另外，從事高空作業(yè)、機(jī)動(dòng)車駕駛等危險(xiǎn)工作時(shí)，應(yīng)注意避免發(fā)生危險(xiǎn)。 14. 運(yùn)動(dòng)員慎用。 15. 使用注意事項(xiàng) 交付藥物時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)患者將藥物從 PTP 包裝內(nèi)取出后服用。有報(bào)告稱，患者因誤服 PTP 包裝后，被其堅(jiān)硬角部刺破食管粘膜，甚至發(fā)生穿孔、縱膈炎等嚴(yán)重合并癥。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（家兔）發(fā)現(xiàn)本品有致畸性，發(fā)生顎裂、短肢、小眼畸形、骨骼畸形、胎仔體重下降、骨化延遲，并可導(dǎo)致胚胎、胎仔死亡。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（家兔、大鼠）還

35、發(fā)現(xiàn)，在胚胎及胎仔中有藥物分布。 孕婦或可能妊娠的婦女不能服用本品。另外，對(duì)于可能妊娠的婦女，應(yīng)指導(dǎo)進(jìn)行適當(dāng)?shù)乇茉小?本品對(duì)人體產(chǎn)程和分娩的影響尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（大鼠）發(fā)現(xiàn)藥物可分布于乳汁中。哺乳期婦女服用本品期間應(yīng)避免哺乳。 【兒童用藥】 本品在 18 歲以下兒童及青少年中用藥的安全性和有效性尚未確立，不推薦本品用于 18 歲以下的兒童及青少年。 【老年用藥】 在臨床試驗(yàn)中所有接受托伐普坦片治療的低血鈉癥患者中，42的人年齡65 歲，19的患者年齡75 歲。在安全性和有效性上未觀察到老年患者和年輕患者的差別，且在其他臨床經(jīng)驗(yàn)中，老年患者和年輕患者的反應(yīng)也沒有不同，但是不能排除某些老年患者的

36、敏感性更高。年齡增加對(duì)托伐普坦血藥濃度沒有影響。一般情況下，老年人的生理功能有所下降，且易出現(xiàn)脫水癥狀，因此，應(yīng)密切觀察患者的狀態(tài)，慎重給藥。 【藥物相互作用】 本制劑主要經(jīng)肝臟代謝酶CYP3A4 代謝。另外，本制劑是 P 糖蛋白的底物，同時(shí)對(duì) P 糖蛋白有抑制作用。（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 合并用藥注意事項(xiàng)（本品與以下藥物或食物合并使用時(shí)應(yīng)注意）1. 合并用藥對(duì)托伐普坦的影響 （1） 酮康唑及其它強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑 托伐普坦主要通過CYP3A 代謝。酮康唑是強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑，也是 P 糖蛋白抑制劑。托伐普坦與酮康唑 200mg/日合并應(yīng)用后，可致托伐普坦的暴露量增加 5 倍。本

37、品與酮康唑 400mg/日或其它強(qiáng)效CYP3A 抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韋、尼非那韋、利托那韋、奈法唑酮）的最高劑量聯(lián)合應(yīng)用，托伐普坦的暴露量將會(huì)進(jìn)一步增高。因此，本品不能與強(qiáng)效CYP3A 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。 （2） 中效 CYP3A 抑制劑 尚未對(duì)中效 CYP3A 抑制劑（如紅霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地爾硫卓、維拉帕米）與托伐普坦合并應(yīng)用對(duì)托伐普坦暴露量的影響進(jìn)行研究?？梢灶A(yù)料中效 CYP3A 抑制劑和托伐普坦合并應(yīng)用會(huì)增加托伐普坦的暴露量。因此，一般應(yīng)避免本品與中效CYP3A 抑制劑合并應(yīng)用。 （3） 西柚汁 服用托伐普坦時(shí)如飲用西柚汁，托伐普坦的暴露量升高 1.8 倍

38、。 （4）P 糖蛋白抑制劑 環(huán)孢素等P 糖蛋白抑制劑，可抑制托伐普坦的排泄，可能使本制劑的血漿濃度升高。在聯(lián)合用藥時(shí)， 應(yīng)根據(jù)療效減少托伐普坦的用量。 （5） 利福平及其它 CYP3A 誘導(dǎo)劑 利福平是CYP3A 和 P 糖蛋白的誘導(dǎo)劑。與利福平合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量降低 85。因此， 常用劑量的托伐普坦與利福平或其它誘導(dǎo)劑（利福布汀、利福噴汀、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、貫葉連翹等）合并應(yīng)用，可能觀察不到通常劑量下托伐普坦預(yù)期的臨床療效。此時(shí)應(yīng)該增加托伐普坦劑量。 （6） 洛伐他汀、地高辛、 和氫 與洛伐他汀，地高辛， ，氫合并應(yīng)用，對(duì)托伐普坦的暴露量沒有影響。 2. 托伐普坦對(duì)其

39、它藥物的影響 （1） 地高辛 地高辛是P 糖蛋白的底物，而托伐普坦是P 糖蛋白抑制劑。托伐普坦與地高辛合并應(yīng)用，可致地高辛的暴露量升高 1.3 倍，使地高辛的作用增強(qiáng)。 （2） 華法林、胺碘酮、 、氫 與托伐普坦合并應(yīng)用，華法林、氫、胺碘酮（或其活性代謝物，去乙胺碘酮）的藥代動(dòng)力學(xué)沒有明顯變化。 （3） 洛伐他汀 托伐普坦是 CYP3A 的弱抑制劑。洛伐他汀與托伐普坦合并應(yīng)后，洛伐他汀和活性代謝物洛伐他汀- 羥化物的暴露量分別升高 1.4 倍和 1.3 倍，但臨沒有明顯變化。 3. 藥效學(xué)的相互作用 （1） 和氫：與和氫比較，服用托伐普坦后的 24 小時(shí)尿量多、排尿速度塊。托伐普坦與和氫合并應(yīng)

40、用時(shí)，24 小時(shí)尿量、排尿速度與單獨(dú)服用托伐普坦時(shí)相同。 （2） 鉀制劑或影響血鉀的藥物：與鉀制劑，保鉀性利尿劑（螺內(nèi)酯、氨本蝶啶等），抗醛固酮制劑（ 依普利酮等），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（馬來酸依那普利等），血管緊張素受體拮抗劑（氯沙坦鉀等），腎素抑制劑（富馬酸阿利吉侖等）合用時(shí)，可能導(dǎo)致血清鉀濃度升高，應(yīng)注意監(jiān)測血清鉀濃度。 （3） 加壓素衍生物（醋酸去氨加壓素水合物等）：本制劑的加壓素 V2 受體拮抗作用，可能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子，可能使加壓素衍生物的止血作用減弱。 【藥物過量】 健康受試者進(jìn)行的試驗(yàn)中，托伐普坦單次口服劑量高達(dá) 480mg、以及連續(xù)口服 5 天、300m

41、g/日，結(jié)果均顯示本品耐受性良好。對(duì)于托伐普坦中毒，沒有特異性解毒劑。急性過量給予托伐普坦所產(chǎn)生的癥狀和體癥是可以預(yù)期的過強(qiáng)的藥理作用反應(yīng)，即血鈉濃度的升高、多尿、口渴、脫水、血容量不足。 大鼠和狗經(jīng)口給予托伐普坦的 LD502000mg/kg。大鼠及狗單次經(jīng)口給予托伐普坦 2000mg/kg（最大可用量），未觀察到動(dòng)物死亡。小鼠單次經(jīng)口給藥的致死量是 2000mg/kg，死亡動(dòng)物曾出現(xiàn)自主運(yùn)動(dòng)減少、蹣跚步態(tài)、震顫及體溫過中毒癥狀。 如果藥物過量，首先重要的是明確中毒程度。獲得藥物過量使用詳細(xì)過程和內(nèi)容，并且要進(jìn)行體格檢查。也應(yīng)當(dāng)考慮可能與多個(gè)藥物有關(guān)。 治療包括監(jiān)測呼吸、心電圖、血壓，同時(shí)給

42、予對(duì)癥和支持治療，根據(jù)需要補(bǔ)充水和電解質(zhì)。對(duì)于長期使用強(qiáng)效排水利尿劑，僅靠攝入液體不能滿足需要的患者，應(yīng)該密切關(guān)注電解質(zhì)及體液平衡情況，同時(shí)靜脈給予低滲液體。 立即進(jìn)行心電圖監(jiān)測，直至心電圖參數(shù)恢復(fù)正常。托伐普坦與人血漿蛋白的結(jié)合率較高（99%），因此透析不能去除托伐普坦。在過量服藥患者康復(fù)前，應(yīng)當(dāng)持續(xù)對(duì)患者進(jìn)行密切的醫(yī)學(xué)管理和監(jiān)測。 【臨床試驗(yàn)】 1. 國外臨床研究數(shù)據(jù) （1） 低鈉血癥 兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)中（SALT-1 和 SALT-2），有 424 例多種原因（心力衰竭、肝硬化， SIADH 以及其它）引起的正常容量性低鈉血癥或高容量性低鈉血癥的患者（血清鈉濃度 13

43、5mEq/L）連續(xù)口服托伐普坦片或安慰劑 30 天，并設(shè)定了 7 天跟蹤隨訪期。有癥狀的患者、試驗(yàn)期間可能需要生理鹽水治療的患者、頭部創(chuàng)傷或手術(shù)后出現(xiàn)急性一過性低鈉血癥患者、原發(fā)性煩渴癥患者、控制不佳的腎上腺功能低下或控制不佳的甲狀腺功能減退患者不納入臨床試驗(yàn)。隨機(jī)分組后，223 例口服托伐普坦初始劑量 15mg，每日 1 次；220 例服用安慰劑，每日 1 次。試驗(yàn)開始時(shí)血清鈉濃度的平均值為 129mEq/L。服藥24 小時(shí)內(nèi)盡可能不限制液體，以避免血清鈉濃度糾正速度過快，實(shí)際上 87%的患者沒有限制液體。此后， 根據(jù)臨床需要，所有患者重新開始或開始限制液體（定義：每天攝入液體量 1.0L

44、以下）。 在達(dá)到最高用量 60mg，每日 1 次前，或在血清鈉濃度恢復(fù)正常（135mEq/L）前，可以在間隔 24 小時(shí)后將托伐普坦增至 30mg，每日 1 次，然后再增至 60mg，每日 1 次。初始服藥 8 小時(shí)后至完成劑量調(diào)整后72 小時(shí)內(nèi)，每天測定血清鈉濃度。連續(xù)服藥 30 天，第 11 天、第 18 天、第 25 天、第 30 天測定血清鈉濃度。試驗(yàn)結(jié)束后，所有的患者繼續(xù)試驗(yàn)前的針對(duì)低鈉血癥的治療，并且 7 天后再次評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是血清鈉濃度與基線值比較變化量的 4 天內(nèi)和 30 天內(nèi) 1 日 AUC 平均值。兩項(xiàng)試驗(yàn)的試驗(yàn)期間，托伐普坦組血清鈉濃度改善明顯好于安慰劑組（p0.0

45、001）（表 4）。血清鈉濃度130mEq/L 或 125mEq/L 的重癥低鈉血癥患者，第 4 天和第 30 天的血清鈉濃度也顯著升高（表 4）。不同病因（如心力衰竭、肝硬化、SIADH/其它）患者人群的結(jié)果均相同。 表 4 托伐普坦（1560mg/日）的有效性 托伐普坦 （1560mg/日） 安慰劑 療效評(píng)價(jià) （95置信區(qū)間） 血清鈉濃度135mEq/L 受試者（ITT 人數(shù)） 基線到第 4 天日平均血清鈉濃度 AUC 的變化 4.0（2.8） 0.4（2.4） 3.7（3.34.2） （mEq/L）平均值（SD） N213203P0.0001基線到第 30 天日平均血 鈉濃度 AUC 的

46、變化 6.2（4.0） 1.8（3.7） 4.6（3.95.2） （mEq/L）平均值（SD） 213203P0.0001N需限制液體患者百分率*14%25%P0.0130/21551/206血清鈉濃度130mEq/L 的亞群 基線到第 4 天日平均血鈉濃度AUC 的變化 4.8（3.0） 0.7（2.5） 4.2（3.55.0） （mEq/L）平均值（SD） N110105P0.0001基線到第 30 天日平均血 7.9（4.1） 2.6（4.2） 5.5（4.46.5） 鈉濃度 AUC 的變化 110105P0.0001（mEq/L）平均值（SD） N需液體限制患者百分率*19%36%P0

47、.0121/11038/106血鈉濃度125mEq/L 的亞群 基線到第 4 天日平均血鈉 濃度AUC 的變化 5.7（3.8） 261.0（1.8） 305.3（3.86.9） P0.0001（mEq/L）平均值（SD） N基線到第 30 天日平均血 10.0（4.8） 4.1（4.5） 5.7（3.18.3） 鈉濃度 AUC 的變化 2630P0.0001（mEq/L）平均值（SD） N需液體限制患者百分率*3.5%50%p=0.149/2615/30*液體限制的定義為：在服藥期間的任何時(shí)間攝入量1L/日 低鈉血癥患者（血清鈉濃度135mEq/L），服藥 8 小時(shí)后，托伐普坦組患者血清鈉濃

48、度明顯比安慰劑 組高，且該改變一直持續(xù) 30 天。托伐普坦組需要限制液體的患者數(shù)（30/215，14%）明顯少于安慰劑組 （51/206，25%）（p0.01）。 圖 1 為血清鈉濃度135mEq/L 患者每次就診檢查的血清鈉濃度與基線值比較的變化。停藥 7 天內(nèi)，托伐普坦組血清鈉濃度降至與安慰劑組相同的水平。 *服藥期間托伐普坦組與安慰劑組相比 p0.0001圖 1SALT 試驗(yàn)合并結(jié)果：血清鈉濃度基線值135mEq/L 患者就診時(shí)的平均血清鈉濃度（SD ，mEq/L） *服藥期間托伐普坦組與安慰劑組相比 p0.0001圖 2SALT 試驗(yàn)合并結(jié)果：血清鈉濃度基線值130mEq/L 患者就診

49、時(shí)的平均血清鈉濃度（SD ，mEq/L） SALTWATER 開放性試驗(yàn)中， 111 例在先行試驗(yàn)服用托伐普坦或安慰劑患者中，94 例低鈉血癥（血清鈉濃度135mEq/L）患者在返回 7 天以上的標(biāo)準(zhǔn)治療后，再次以劑量漸增法服用托伐普坦（1560mg， 每日 1 次）。此時(shí)患者的血清鈉濃度降至基線值和安慰劑組之間。服藥后，平均血清鈉濃度升至以前服用托伐普坦后的水平，并且維持了一年以上。 圖 3 為參加 SALTWATER 試驗(yàn) 111 例患者的結(jié)果。 托伐普坦組與基線相比 p0.0001圖 3SALTWATER 試驗(yàn)：每次就診時(shí)的平均血清鈉濃度（SD ，mEq/L） （2） 心力衰竭 雙盲、安

50、慰劑對(duì)照的期臨床試驗(yàn)（EVEREST）中，受試者為 4133 例心力衰竭加重的患者，受試者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，服用托伐普坦或安慰劑。長期服藥（平均 0.75 年）后，總體死亡率比（95% 置信區(qū)間）：0.98（0.9，1.1）、有關(guān)心血管疾病罹患率的綜合指標(biāo)、或因心力衰竭加重而住院 比（95%置信區(qū)間）：0.98（0.9，1.1）的數(shù)據(jù)未見明顯改善或惡化。 （3） 心力衰竭引起的體液潴留 在日本進(jìn)行的期雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，以服用其他利尿劑仍有體液潴留的心力衰竭患者為對(duì)象，探討了服用本品 15 mg 或安慰劑 1 日 1 次、連用 7 天的有效性。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為末次服藥時(shí)體重變化量，本品 15 mg

51、 組為1.54 1.61 kg（基線：59.42 12.30 kg，53 例）（平均值 標(biāo)準(zhǔn)差，下同）、安慰劑組為0.45 0.93 kg（基線：55.68 12.60 kg，57 例），托伐普坦組與安慰劑組比較，體重明顯下降（p 0.0001，t 檢驗(yàn)）。體重下降出現(xiàn)于服藥次日，并在整個(gè)服藥期間持續(xù)存在（圖 4）。另外，末次服藥時(shí)的心力衰竭引起的體液潴留的伴隨癥狀（頸靜脈怒張、肝腫大、下肢水腫）有所改善（ 表 5）。 圖 4心力衰竭引起的體液潴留患者的體重與基線比較的變化量 （雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)）表 5心力衰竭引起的體液潴留伴隨癥狀的變化（與安慰劑的雙盲對(duì)照試驗(yàn)）心力衰竭引起的體液潴留的 伴

52、隨癥狀 托伐普坦 15 mg 組 安慰劑組 頸靜脈怒張變化量 （cm） 例數(shù)-2.03 2.8127-0.51 1.1819肝腫大變化量 （cm） 例數(shù)-1.07 0.8918-0.35 1.0017下肢水腫改善率 （%） 例數(shù)63.9 23/3642.1 16/38（平均值標(biāo)準(zhǔn)差）2. 中國臨床研究數(shù)據(jù) （1） 低鈉血癥 在中國進(jìn)行的一項(xiàng)多種原因（包括心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水腫、SIADH 及其它）引起的非低容量性、非急性低鈉血癥患者 241 例為對(duì)象），進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng) 價(jià)托伐普坦片 1560mg/日治療 7 天的有效性和安全性。其中托伐普坦組 12

53、2 例，安慰劑組 119 例。 有效性結(jié)果顯示，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)方面，在服藥第 14 天和第 17 天，托伐普坦組日均血鈉值（AUC 的日平均值）與基線之間的變化量明顯高于安慰劑組（p0.0001），表明在服藥第 14 天和第 17 天，托伐普坦組血清鈉濃度改善明顯好于安慰劑組（表 6）。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)方面，患者在服藥第 4 天和第 7 天血鈉濃度達(dá)到正常的比例與基線血鈉相比變化的絕對(duì)值，托伐普坦組均明顯高于安慰劑組（p0.0001）（表 6）。血 鈉濃度變化曲線見圖 5。 表 6托伐普坦（1560mg/天）的有效性 日均血鈉值（AUC）與基線相比的變化量（全分析集） 訪視 治療組 NLS均值 ap

54、bNa 升高幅度差 （mmol/L） 95%CI統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義 第 4 天 托伐普坦組 1225.730.00014.153.39-4.90顯著 安慰劑組 1191.58第 7 天 托伐普坦組 1226.280.00014.393.56-5.22顯著 安慰劑組 1191.90第 4 天和第 7 天血鈉濃度達(dá)到正常的比例和與基線相比的變化的絕對(duì)值 訪視 治療組 N血Na 達(dá)到正常的 比例（%） 血 Na 與基線相比變化 的絕對(duì)值（mmol/L） p統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義 第 4 天 托伐普坦組 12258.206.130.0001顯著 安慰劑組 11921.011.91第 7 天 托伐普坦組 12260.6

55、66.860.0001顯著 安慰劑組 11925.212.40圖 5血鈉濃度變化曲線 次要評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果還顯示，接受托伐普坦治療的患者需要限液的比例要明顯低于安慰劑組（p0.05）。托伐普坦組每天尿液增加的量顯著高于安慰劑組（p0.0001）。對(duì)心衰和肝衰竭伴肝性水腫患者，托伐普坦維持體液平衡的作用也優(yōu)于安慰劑（p0.05）。 心衰和肝硬化伴腹水或下肢水腫的患者中，托伐普坦組第 26 天體重下降幅度明顯大于安慰劑組（p0.05）。 肝硬化伴腹水或下肢水腫的患者中，托伐普坦組第 17 天下肢水腫的減輕、第 25 天和第 7 天腹圍相對(duì)于基線的減少均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p0.05）。 對(duì)于心衰患者，托伐普坦組和安慰劑組在服藥前后下肢水腫、頸靜脈怒張、肺部羅音、肝臟腫大程度、下腔靜脈徑的變化