滅菌設(shè)備驗證與數(shù)據(jù)分析.ppt

1、滅菌設(shè)備驗證與數(shù)據(jù)分析,李子良,深圳研探科技有限公司 www.yantan-,內(nèi)容,驗證流程與合格標準,T3驗證數(shù)據(jù)講解,統(tǒng)計數(shù)據(jù)的具體含義,2,驗證流程,階段性的GMP風險評估,1,2,3,.,偏差管理 變更控制,再 驗 證,首次驗證,3,用戶要求 URS（ User Requirement Specification ） 功能標準FDS（ Functional Design Specification 設(shè)計確認D Q （ Design Qualification ） 工廠測試FAT（ Factory Acceptance Test ） 現(xiàn)場測試 SAT（ Site Acceptance T

2、est ） 安裝確認I Q（ Installation Qualification ） 運行確認 O Q（ Operational Qualification ） 性能確認 P Q（ Performance Qualification ）,驗證流程,4,VMP,VP,系統(tǒng)影響性評價,功能標準,部件影響性評價,機械 &電氣設(shè)計,設(shè)備制造/ 制造商,工廠硬件結(jié)構(gòu),供應(yīng)商測試,系統(tǒng)綜合測試,系統(tǒng)可接受性測試標準,工廠可接受性測試,系統(tǒng)安裝驗收,硬件 & 軟件設(shè)計標準,危險性 & 控制性 評價,軟件完善,代碼研究,IQs,IQ 報告,現(xiàn)場可接受性測試,OQs,OQ 報告,PQs,PQ 報告,VRs,供

3、應(yīng)商性能運行評價,VR F&S,VMR,危險性研究,驗證過程,驗證過程 類型2系統(tǒng) 自動控制系統(tǒng),無驗證過程,指定驗證小組,供應(yīng)商選擇,PV,PV Reports,CV,PV 報告,CV 報告,驗證流程-性能確認,邏輯遞進,測定產(chǎn)品實際溫度和F0值 以熱分布（空載、滿載）試驗 結(jié)果為基礎(chǔ)，進一步確定實際 樣品（或模擬樣品）的冷點. 重要標準: 冷點F0 平均F02.5min,找出冷點 多個溫度探頭均勻/在腔室 內(nèi)，重復(fù)運行代表性滅菌 程序，記錄個點溫度變化 曲線，計算各點溫差。 通過比較各點溫度與平均 溫度的差異確定冷點,空載熱分布,熱穿透驗證和 微生物挑戰(zhàn)試驗,滿載熱分布,找出裝載方式下的冷

4、點 以空載試驗結(jié)果為基礎(chǔ) 更接近實際情況,驗證流程布點,6,監(jiān)控代表性的面點是獲取 客觀真實的驗證數(shù)據(jù)的基 本前提 正確、全面、均勻的布點 是客觀的數(shù)據(jù)統(tǒng)計前提,驗證合格判斷干熱滅菌,評價干熱滅菌過程的相對滅菌能力的FH值是將時間與溫度條件的改變折算成170 時的相當時間，同時設(shè)定Z值為20即FH值。 BP1993年版規(guī)定僅以滅菌為最終目的的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于17060min。 干熱除熱原一般在連續(xù)法中（如隧道滅菌除熱原系統(tǒng)）采用的溫度常常高于或等于300，在間歇法中（如干熱滅菌柜）采用的溫度常常高于或等于220，但必須保證其暴露實際溫度和時間相當于250超過30min。

5、（藥品生產(chǎn)驗證指南2003 P248） 一般情況下腔室內(nèi)各點的溫度值均不應(yīng)低于設(shè)備自身控制系統(tǒng)的溫度值。美國藥典USPXXIII指出，對于運行溫度高于250的干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)而言其滅菌腔室內(nèi)空載熱分布的可接受的合格范圍為15。（藥品生產(chǎn)驗證指南2003 P253）,7,驗證合格判斷濕熱滅菌,最大負載狀態(tài)下，熱穿透試驗的結(jié)果達到最冷點滅菌物品的暴露時間為 12115min，即F015。（P255-266） 熱分布試驗應(yīng)用至少10支或10支以上經(jīng)過校正的標準熱電阻在空載狀態(tài)下連續(xù)進行3次 或3次以上試驗,以證明空載滅菌器腔室內(nèi)各點(包括最冷點)的溫度在每次滅菌程序運行過程 中的差值1.(P25

6、6) 當產(chǎn)品達到滅菌溫度直至冷卻開始的過程中,溫度變化應(yīng)當保持在0.5以內(nèi)。對實驗數(shù)據(jù) 作統(tǒng)計分析,最冷點和腔室平均溫度間差值應(yīng)不超過2.5，如果超過說明設(shè)備性能太差或存在 某種故障。有好的熱分布狀態(tài)，冷點的F0值和產(chǎn)品F0平均值之間的差值不超過2.5（P352-354） 熱分布均勻性，滅菌工藝規(guī)定的階段時間是對瓶內(nèi)藥業(yè)進行升溫、保溫、降溫的整個滅菌 過程中，在滅菌柜內(nèi)部任何一點的溫度都應(yīng)達到工藝規(guī)定的溫度。特別是恒溫階段，溫差應(yīng)0.5.(藥品GMP驗證教程P273),8,再驗證周期,1、儀表校正應(yīng)每個季度進行一次，或根據(jù)具體企業(yè)內(nèi)部有關(guān)校驗周期的規(guī)定校正； 2、微生物標定物試驗應(yīng)每個季度進行

7、一次； 3、真空度實驗應(yīng)每年進行一次； 4、熱分布試驗應(yīng)每年進行一次； 任何重大變更（如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時間、更換滅菌物品）或重大的維修項目完成后，均要進行驗證，以證明各種不同的變更對已驗證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果沒有不良影響。,9,統(tǒng)計數(shù)據(jù)的具體含義,T:實際溫度,T0:標準滅菌溫度,10,F=t10 (T-T0)/Z,D值微生物耐熱參數(shù)：系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之 下降一個對數(shù)單位所需的時間（分）,Z值滅菌溫度系數(shù)：系指使某一種微生物的D值變化一個對數(shù)單 位，滅菌溫度應(yīng)升高或下降的度數(shù),F值標準滅菌時間：系指被滅菌品在滅菌過程中獲得參照標準條 件下的相同滅菌效果的曝熱時間,干

8、熱說明,11,FH表示相當于溫度T0=170下的標準干滅菌時間； 干熱滅菌時取Z=20，去熱原時取Z=54 若恒定在260度30分鐘則實際的計算公式 10 (260-170)/54 30=101.66667 30=1392 若恒定在320度5分鐘則實際的計算公式 10 (320-170)/54 5=102.77778 5=2997,濕熱說明,12,F0表示相當于溫度T0=121下的標準干滅菌時間；Z=10 若恒定在118度30分鐘則實際的計算公式是 10 (118-121)/10 30=10-0.3 30=15.0356 若恒定在121度30分鐘則實際的計算公式是 10 (121-121)/1

9、0 30=100 30=30 若恒定在124度30分鐘則實際的計算公式是 10 (124-121)/10 30=100.3 30=59.8579,濕熱說明,13,14,統(tǒng)計數(shù)據(jù)的具體含義,T3溫度驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解,15,T3溫度驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解,16,T3數(shù)據(jù)講解,17,18,問題探討,19,問題探討,20,問題探討,問題探討,21,1、 濕熱滅菌柜腔室內(nèi)溫度上下分層 排氣不徹底； 疏水閥堵塞。 2、隧道式烘箱溫度控制顯示與驗證儀溫度差異很大 測溫探頭質(zhì)量問題； 測溫探頭位置（高度）。 3、隧道式烘箱腔室溫度分布差異很大 部分加熱管損壞； 進風、回風的調(diào)節(jié)問題。,22,在進行滅菌工藝驗證時，一

10、般會放置一個校驗的探頭在滅菌柜控制探頭旁邊， 這兩者之間的溫度差異有什么要求？是否應(yīng)按校樣標準，只允許0.5的偏差？ 一般來說:a：滅菌器自帶的獨立的記錄探頭與監(jiān)控探頭就應(yīng)完成足夠的驗證數(shù)據(jù)，然后對存在的偏差作修正； b：驗證所用的測溫探頭的精度應(yīng)優(yōu)于滅菌器自帶的記錄探頭和監(jiān)控探頭； c：驗證本身的作用之一是對滅菌器自帶的監(jiān)控探頭和記錄探頭進行修正，以便正常使用時達到較為準確的溫度值。 目前沒有找到“只允許0.5的偏差”的說法。,問題探討,23,滿載熱分布和空載熱分布對于滅菌效果上體現(xiàn)出的意義有何不同？ 兩項試驗都是測量滅菌腔室的溫度分布情況，還不反映產(chǎn)品內(nèi)的溫度和 熱效益的情況，還不能直接反映產(chǎn)品的滅菌效果。但腔室情況顯然會影響 產(chǎn)品內(nèi)的情況。驗證中依次進行空載熱分布、滿載熱分布、產(chǎn)品熱