醫(yī)學微生物學課件：第六章細菌的感染與免疫

1、,一、正常微生物群的組成及生理作用,在人體體表以及與外界相通的腔道中，經(jīng)常寄居而對人體無損害作用的微生物，通稱為正常微生物群（normal microbiotia）或正常菌群（normal flora）。,1. 正常微生物群定義,一個健康成年人大約由1013個體細胞組成，而全身定植的正常微生物總數(shù)高達1014個。 主要分布于皮膚、口腔、消化道、呼吸道和泌尿生殖道。,一、正常微生物群的組成及生理作用,80正常菌群寄居在腸道中，大約有400500種微生物。每克干糞便有10111012個細菌。,正常菌群中不同種類之間、正常菌群與宿主之間、正常菌群和宿主與環(huán)境之間，始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)中，形成一個相互

2、依存、相互制約的系統(tǒng)。,一、正常微生物群的組成及生理作用,正常菌群組成“統(tǒng)一戰(zhàn)線”，對保持人體生態(tài)平衡和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有重要作用，主要生理作用有：,2. 正常微生物群的生理作用,一、正常微生物群的組成及生理作用,（1）生物拮抗作用,酵母菌,細菌,正常菌群在皮膚黏膜上皮細胞粘附、定植和繁殖，形成一層菌膜屏障，通過拮抗作用（空間爭奪、營養(yǎng)爭奪、產(chǎn)生代謝性產(chǎn)物），抑制并排斥外籍菌的入侵和群集，保持微生態(tài)平衡。,一、正常微生物群的組成及生理作用,（4） 排毒作用,（5） 抗腫瘤作用,（3） 營養(yǎng)作用：腸內(nèi)正常微生物如雙歧桿菌、乳桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必需的維生素。,（2） 免疫作用：正常菌群能刺激

3、宿主產(chǎn)生免疫及清除功能。,（6） 抗衰老作用,一、正常微生物群的組成及生理作用,（3） 菌群失調(diào): 在某一微生境內(nèi)正常菌群中細菌的種類和數(shù)量發(fā)生較大幅度變化而超出正常范圍的狀態(tài)，主要是量的變化，故又稱為比例失調(diào)。,（2） 宿主免疫功能降低：激素、抗腫瘤藥物或放射治療。,（1） 正常菌群的寄居部位改變：例如：大腸埃希菌進入泌尿道或腹腔,二、機會致病菌, 度失調(diào)：為可逆性失調(diào),菌群失調(diào)可分為：, 度失調(diào)：是不可逆的，菌群內(nèi)生理波動轉(zhuǎn)為病理波動。, 度失調(diào)：亦稱二重感染(superinfection) ，即在抗菌藥物治療原感染性疾病過程中，造成體內(nèi)菌群失調(diào)而產(chǎn)生的一種新感染。,二、機會致病菌,引起二

4、重感染主要以金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌（如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等）和白假絲酵母菌為多見。,二重感染多發(fā)生在用藥后23周，發(fā)生率為2%3%，主要表現(xiàn)為消化道感染、醫(yī)院內(nèi)肺炎、尿路感染、敗血癥等。,二、機會致病菌,宿主 內(nèi)環(huán)境 外環(huán)境 (正常菌群） （土壤、空氣、水等）,微生態(tài)學,微生態(tài)平衡,正常微生物群具有較強的自身穩(wěn)定性，能阻止外籍菌的定植。 在正常情況下，微生物與微生物之間、微生物與宿主之間保持動態(tài)的微生態(tài)平衡。,微生態(tài)失調(diào),正常微生物群之間、正常微生物群與其宿主之間的微生態(tài)平衡，在外環(huán)境影響下，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)，稱為微生態(tài)失調(diào)（microdysbiosis）。,

5、開場白,湖北醫(yī)學院醫(yī)療系學士 衛(wèi)生部武漢生物制品研究所微生物碩士 第一軍醫(yī)大學博士 2001-2003瑞典Linkoping大學訪問學者 2008-2009美國南加州大學訪問學者,龍敏教授簡介,細菌 宿主,感染（infection）, 健康,感染：細菌侵入宿主后，進行生長繁殖、釋放毒性物質(zhì)等，引起不同程度的病理變化的過程。 致病性：細菌引起疾病的能力。,一、細菌的致病機制 1、細菌的毒力 2、細菌侵入的數(shù)量 3、細菌侵入的部位二、宿主的免疫防御機制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細菌的感染與免疫,人的機體是神圣不可侵犯的，病原菌要感染人體引起疾病，通常需要：,黏附并定植于某一組織適應內(nèi)環(huán)境，增殖和擴散抵

6、抗或逃避機體防御功能,釋放毒素引起機體組織損傷,一、細菌的致病機制,侵襲力,毒素,毒力,粘附是細菌引起感染的首要條件或關(guān)鍵步驟,（1）黏附與定植,一、細菌的致病機制,細菌黏附至宿主細胞主要由黏附素（adhesin）介導。 革蘭陰性菌：普通菌毛 革蘭陽性菌：毛發(fā)樣突出物,一、細菌的致病機制,細菌黏附素與宿主上皮細胞表面的相應受體的相互作用具有高度特異性，從而決定了細菌感染的組織特異性。,一、細菌的致病機制,一些細菌（如白喉棒狀桿菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌、百日咳鮑特菌、肺炎支原體等）感染僅局限于皮膚粘膜表面而不播散至全身（“局部感染”）。,一、細菌的致病機制,白喉棒狀桿菌在鼻咽部等處黏膜上繁殖，產(chǎn)

7、生白喉毒素，引起局部黏膜上皮細胞壞死、白細胞和纖維蛋白滲出，形成灰白色的假膜，導致白喉病。,一、細菌的致病機制,百日咳鮑特菌依靠菌毛和絲狀血凝素等，黏附定居于氣管和支氣管上皮細胞表面，并快速繁殖，產(chǎn)生百日咳外毒素等，刺激呼吸道上皮細胞引起咳嗽，導致外周支氣管炎和間質(zhì)性肺炎（百日咳）。,一、細菌的致病機制,幽門螺桿菌借助鞭毛運動，穿越胃黏液層，并通過黏附素黏附于胃黏膜上皮細胞表面，產(chǎn)生氨、黏多糖酶、空泡毒素等，造成上皮細胞的損傷，導致胃炎和消化性潰瘍的發(fā)生。,一、細菌的致病機制,肺炎支原體借助特殊的頂端結(jié)構(gòu)，黏附于呼吸道黏膜上皮細胞表面，吸取宿主細胞的養(yǎng)料進行生長繁殖，并釋放有毒代謝產(chǎn)物，引起支

8、氣管上皮細胞腫脹、壞死、脫落等，引起原發(fā)性非典型肺炎。,一、細菌的致病機制,變異鏈球菌對基牙的光滑面和義齒基托表面具有特殊的親合力，并能合成不溶于水的葡聚糖（胞外多糖），籍此將口腔中數(shù)量眾多的正常菌群粘連并附著在牙齒表面，形成菌斑（生物膜）。,一、細菌的致病機制,乳桿菌等致齲菌能分解葡萄糖，產(chǎn)生大量乳酸、甲酸與乙酸，造成牙釉質(zhì)中鈣、磷離子的丟失，形成齲損。,一、細菌的致病機制, 抑制吞噬作用：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等具有莢膜，能抵抗吞噬細胞的吞噬作用。,一、細菌的致病機制,莢膜,A群鏈球菌M蛋白傷寒沙門菌Vi抗原大腸埃希菌K抗原 淋病奈瑟菌菌毛,具有抗吞噬功能,一、細菌的致病機

9、制,生物膜與許多慢性難治性細菌感染及醫(yī)院感染密切相關(guān)。生物醫(yī)學植入物如中央靜脈插管、導尿管、人工心臟瓣膜、關(guān)節(jié)替代物等可被細菌（表皮葡萄球菌、綠膿桿菌）黏附并形成生物膜（biomembrane），引起慢性感染。,一、細菌的致病機制,（2）侵襲（invade）與擴散,一些細菌感染僅局限于皮膚粘膜表面而不播散至全身，但大多數(shù)病原菌需要侵入宿主細胞內(nèi)，或發(fā)生全身感染，到達特定靶器官、組織。,一、細菌的致病機制,痢疾志賀菌產(chǎn)生侵襲素（invasin），介導病菌侵入上皮細胞，并向鄰近的上皮細胞擴散，釋放內(nèi)毒素等，破壞結(jié)腸黏膜上皮細胞，造成黏膜下層炎癥、毛細血管血栓，以致壞死、脫落、形成潰瘍，呈現(xiàn)典型的黏

10、液膿血便（細菌性痢疾）。,一、細菌的致病機制,腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、A群溶血性鏈球菌、傷寒沙門菌等穿過粘膜上皮細胞或通過細胞間質(zhì)，侵入深層組織或血液中，進一步擴散而致病。,一、細菌的致病機制,結(jié)核分枝桿菌、鼠疫耶氏菌、布魯菌等被吞噬細胞吞噬后不被殺死，隨著吞噬細胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和血液中，很快擴散至宿主全身。,一、細菌的致病機制,當病原菌在感染原始部位向四周擴散時，必然要受到正常機體的屏障作用的限制。,侵襲性酶,上皮細胞,一、細菌的致病機制,透明質(zhì)酸酶,鏈激酶（溶纖維蛋白酶原）,鏈道酶（DNA酶）,A族溶血性鏈球菌,：腦血栓,：膿胸,：心肌梗死、癍痕,引起擴散性很強的化膿性感染，與周圍組織界限

11、不清，膿汁稀薄。,一、細菌的致病機制,黏附并定植于某一組織適應內(nèi)環(huán)境，增殖和擴散抵抗或逃避機體防御功能,釋放毒素引起機體組織損傷,一、細菌的致病機制,侵襲力,毒 素,毒力, 產(chǎn)生毒素：內(nèi)毒素（endotoxin） 外毒素（exotoxin） 免疫病理損傷,（4）損傷機體組織細胞,一、細菌的致病機制,內(nèi)毒素與外毒素的主要區(qū)別,來 源 革蘭陽性菌和 革蘭陰性菌 少數(shù)革蘭陰性菌,區(qū)別要點 外毒素 內(nèi)毒素,存在部位 大多從活菌分泌 細胞壁組分，細菌 死亡裂解后釋放,化學性質(zhì) 蛋白質(zhì) 脂多糖,一、細菌的致病機制,內(nèi)毒素由特異性多糖、核心多糖和脂質(zhì)A（lipid A）組成。,一、細菌的致病機制,穩(wěn) 定 性

12、 6080 160 30min被破壞 2-4h才被破壞,區(qū)別要點 外 毒 素 內(nèi) 毒 素,毒性作用 較強，對組織有 選擇性毒性作用,一、細菌的致病機制,A鏈：執(zhí)行毒素生物學活性，即毒性中心，決定毒素作用方式及致病特點。,外毒素大多為A-B型毒素，即由兩種不同功能的肽鏈構(gòu)成完整毒素。,B鏈：識別靶細胞膜上特異性受體并與之結(jié)合，介導A鏈進入靶細胞，決定毒素對宿主細胞的選擇親和性。,一、細菌的致病機制,根據(jù)對宿主細胞的親和性及作用方式等，外毒素可分為： 腸毒素（enterotoxin） 神經(jīng)毒素（neurotoxin） 細胞毒素（cytotoxin）,一、細菌的致病機制,可引起胃腸道各種炎癥、嘔吐、

13、水樣腹瀉、出血性腹瀉等局部或全身性癥狀。, 腸毒素,一、細菌的致病機制,霍亂腸毒素：是目前已知的致瀉毒素中最為強烈的毒素。可激活細胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，超量合成cAMP，造成靶細胞生理功能紊亂，引起腹瀉。,一、細菌的致病機制,一、細菌的致病機制,志賀毒素：可直接損傷結(jié)腸粘膜上皮細胞，引起腸粘膜組織炎癥、潰瘍、壞死、出血等。 痢疾志賀菌：細菌性痢疾 大腸桿菌O157H7：出血性腹瀉,一、細菌的致病機制,葡萄球菌腸毒素：隨食物進入胃腸道，再吸收入血，到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激嘔吐中樞，導致以嘔吐為主的食物中毒。,一、細菌的致病機制,主要通過抑制神經(jīng)元釋放神經(jīng)介質(zhì)，引起神經(jīng)傳導功能異常。 肉毒毒素：神經(jīng)肌肉麻

14、痹 破傷風痙攣毒素：神經(jīng)持續(xù)興奮和 骨骼肌痙攣, 神經(jīng)毒素,一、細菌的致病機制,痙攣毒素可阻斷上下神經(jīng)元間正常抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，致使屈肌、伸肌同時強烈收縮，骨骼肌強直痙攣。,一、細菌的致病機制,通過作用于靶細胞的某種酶或細胞器，致使細胞因功能異常而死亡，引起相應組織器官炎癥和壞死等。, 細胞毒素,一、細菌的致病機制,白喉毒素：對鼻咽部黏膜上皮細胞、外周神經(jīng)末梢、心肌等有高度親和性，可抑制靶細胞蛋白質(zhì)合成，導致白喉、外周神經(jīng)麻痹和心肌炎。,一、細菌的致病機制,是一種特殊的抗原性物質(zhì)，具有多種免疫學活性。超抗原性外毒素主要有：葡萄球菌腸毒素、毒性休克綜合征毒素、鏈球菌致熱外毒素等。,超抗原（s

15、uperantigen）,一、細菌的致病機制,細菌毒素超抗原的特點:,1、能誘發(fā)強烈的初次免疫應答，在極低濃度下（110ng/ml）可激活大量的T淋巴細胞，超出普通抗原數(shù)千倍，故稱為超抗原。,一、細菌的致病機制,2、不經(jīng)抗原提呈細胞（APC）加工處理，可以完整的蛋白分子形式直接與抗原提呈細胞膜上的MHC類分子及T細胞受體（TCR）非特異性結(jié)合，刺激T細胞活化、增殖。,一、細菌的致病機制,SAg超常量激活T細胞和MHC表達細胞，使之分泌過量的細胞因子，導致免疫系統(tǒng)嚴重紊亂，產(chǎn)生毒性效應，如體溫升高、炎性細胞浸潤、血管內(nèi)皮細胞損傷、釋放生物活性介質(zhì)等，與毒性休克樣綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎、食物中毒、猩

16、紅熱等密切相關(guān)。,一、細菌的致病機制,毒性作用 較強，對組織有 較弱，各菌的毒性 選擇性毒性作用 效應大致相同,區(qū)別要點 外 毒 素 內(nèi) 毒 素,一、細菌的致病機制,少量內(nèi)毒素可刺激巨噬細胞等，產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-等內(nèi)源性致熱原，后者再作用于宿主下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，促使體溫升高。,發(fā)熱反應,一、細菌的致病機制,大量內(nèi)毒素入血，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素刺激巨噬細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生大量的TNF-、IL-1、6、8、組胺、前列腺素、激肽等，導致血管收縮和舒張功能紊亂，出現(xiàn)微循環(huán)衰竭、低血壓和中毒性休克。,一、細菌的致病機制,大量內(nèi)毒素直接激活補體替代途徑，活化凝血系統(tǒng)，加重血液

17、凝固，引起皮膚的出血和滲血，即彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。,一、細菌的致病機制,抗 原 性 強。外毒素經(jīng)甲 弱。不能用甲醛 醛脫毒成類毒素 脫毒成類毒素,區(qū)別要點 外 毒 素 內(nèi) 毒 素,一、細菌的致病機制,抗毒素的使用原則：, 早期, 足量, 防過敏,外毒素類毒素（抗原）抗毒素（抗體）,類毒素（toxoid）：預防接種抗毒素（antitoxin） ：治療或緊急預防,一、細菌的致病機制,所有病原菌進攻人體不外乎利用菌體表面結(jié)構(gòu)（菌毛、莢膜）和代謝產(chǎn)物（侵襲性酶類、內(nèi)毒素、外毒素）使人致病。,一、細菌的致病機制,一、細菌的致病機制 1、細菌的毒力 2、細菌侵入的數(shù)量 3、細菌侵入的部位二、宿主的

18、免疫防御機制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細菌的感染與免疫,病原菌要使感染獲得成功，需要足夠的數(shù)量。 一般情況下，細菌的毒力越強，引起感染所需的菌數(shù)就越少；相反則需要的菌量大。宿主免疫力降低時，感染所需的菌量亦隨之減少。,一、細菌的致病機制,一、細菌的致病機制 1、細菌的毒力 2、細菌侵入的數(shù)量 3、細菌侵入的部位二、宿主的免疫防御機制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細菌的感染與免疫,合適的侵入途徑是完成感染的必要條件。 破傷風梭菌：創(chuàng)傷、厭氧微環(huán)境 霍亂弧菌：糞-口途徑,一、細菌的致病機制,一、細菌的致病機制 1、細菌的毒力 2、細菌侵入的數(shù)量 3、細菌侵入的部位二、宿主的免疫防御機制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細

19、菌的感染與免疫,人類與微生物共舞的世界,細菌,真菌,病毒,（1）物理屏障,皮膚與粘膜屏障：機械阻擋和排除病原菌的入侵。,二、宿主的免疫防御機制,非特異性免疫（天然免疫）,血-腦脊液屏障：主要借助腦毛細血管內(nèi)皮細胞層和星形膠質(zhì)細胞層的緊密連接，阻擋微生物及其毒性產(chǎn)物從血流進入腦組織或腦脊液，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,二、宿主的免疫防御機制,胎盤屏障：由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細胞組成，防止母體血液中的病原體及其有害產(chǎn)物進入胎兒體內(nèi)。,二、宿主的免疫防御機制,皮膚和粘膜分泌多種殺菌物質(zhì)，如胃酸、膽汁、乳酸、脂肪酸、溶菌酶、防御素，以及免疫細胞分泌的免疫分子（如補體）等。,（2）化學屏障,二

20、、宿主的免疫防御機制,細菌細胞壁成分（肽聚糖、脂多糖）、真菌酵母多糖等激活補體旁路途徑，在感染的早期，抗體形成之前即發(fā)揮防御作用。,MAC：溶解靶細胞C3a、C5a：趨化作用C3b、C4b：調(diào)理作用,二、宿主的免疫防御機制,皮膚粘膜表面的正常菌群構(gòu)成菌膜屏障，與病原菌競爭黏附部位和營養(yǎng)物質(zhì)，并產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，抑制病原菌的定植，成為宿主抵御外籍菌感染最重要的防御系統(tǒng)之一。,（3）微生物屏障,二、宿主的免疫防御機制,這是非特異性免疫中最有效的效應細胞，包括中性粒細胞和單核-巨噬細胞。,（4）吞噬細胞,二、宿主的免疫防御機制, 募集和遷移：當致病菌侵入人體內(nèi)，中性粒細胞首先從毛細血管中迅速逸出，聚集到致病菌所在部位。,二、宿主的免疫防御機制,識別：吞噬細胞主要通過表面的模式識別受體（PRR）識別結(jié)合病原菌的病原相關(guān)分子模式（PAMP），啟動吞噬效應。,二、宿主的免疫防御機制,吞噬與殺菌：吞噬細胞伸出偽足將病原菌包繞，形成吞噬體，繼而與溶酶體融合為吞噬溶酶體，通過氧依賴或氧非依賴途徑殺滅病