GMP內(nèi)審員培訓(xùn)(PPT 77頁).ppt

1、GMP內(nèi)審員培訓(xùn),拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)檢質(zhì)控部，王麗麗,2,自我介紹,王麗麗, 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 工作經(jīng)驗：13年 葛蘭素制藥（重慶），4年，QA 經(jīng)理 武田制藥（天津），1年， QA 經(jīng)理 1998年至今, 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA &QC高級經(jīng)理,3,拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng),原則質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及職員工作中的風(fēng)險。它有效保護了消費者、公司和職員免受經(jīng)濟損失及法律責(zé)任。,基礎(chǔ) 中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 中華人民共

2、和國藥典 BAG生命科學(xué)GMP手冊、方針、指南 歐洲藥典 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGA GMP,4,質(zhì)量保證管理職責(zé),工廠廠長,質(zhì)量控制部經(jīng)理,生產(chǎn)部經(jīng)理,工程部經(jīng)理,物流部經(jīng)理,采購部經(jīng)理,行政、后勤部負責(zé)人,GMP部經(jīng)理,生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。,根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責(zé)！,變更管理部,項目管理部,5,拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系,中國GMP規(guī)定 拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南 國際通用藥

3、典的有關(guān)要求 日本GMP 澳大利亞TGA GMP,6,第一章: 通則 第二章: 人員 第三章: 廠房 第四章: 設(shè)備 第五章: 清潔與衛(wèi)生 第六章: 原料、輔料和包裝材料 第七章: 生產(chǎn)管理 第八章: 包裝和標(biāo)簽 第九章: 文件管理 第十章: 質(zhì)量管理 第十一章: 自檢 第十二章: 銷售記錄 第十三章: 投訴和藥物不良反應(yīng)報告,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) - 441 SOPs,SOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(zhǔn)(1992版),7,GMP 文件結(jié)構(gòu),標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,一般文件： 與產(chǎn)品無關(guān),驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件,工廠基本介紹,特殊文件： 與產(chǎn)品有關(guān),產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批

4、生產(chǎn)記錄母件,產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法,政府注冊文件,產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件,8,GMP記錄,驗證記錄 批生產(chǎn)記錄 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄 員工培訓(xùn)記錄 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準(zhǔn) 變更申請、批準(zhǔn)記錄 環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié) 穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié) 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) 顧客投訴記錄 清潔記錄 留樣記錄 生產(chǎn)商考察及審查記錄,9,年度質(zhì)量回顧,目的 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢 必要時采取措施 可作為回顧性驗證,12個月生產(chǎn)的所有批次的清單 IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等） 偏差報告（原因/解釋、技術(shù)評估、措施、決定）,變更 拒收和

5、返工（原因、措施和決定） 檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（OoS） 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS,AS,Long term) 技術(shù)投訴 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗程序的正確性 結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（CAPA),內(nèi)容,生產(chǎn)部,質(zhì)量部,10,目的,對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷的審慎而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底地調(diào)查并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。,偏差管理,11,責(zé)任,生產(chǎn)主管負責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； 當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時實驗室負責(zé)人負責(zé)提供差異報告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) 當(dāng)計量儀器

6、校準(zhǔn)不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責(zé)提 供差異報告；工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進行風(fēng)險評估來確定對所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 生產(chǎn)部經(jīng)理負責(zé)闡明是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及追加措施； QA部經(jīng)理負責(zé)給出評估，負責(zé)給出是否需要采取更進一步措施； 當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。,12,當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄,（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPC試驗失敗） （2）SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異常或使用的生產(chǎn)物料出現(xiàn)異常 （3）重大事件 （4）監(jiān)測報告 在批產(chǎn)品放行之前，差異報告必

7、須得到審批。 所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。,13,當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時，必須填寫差異報告,1） IPC試驗失敗 10）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常 11）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常 12）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲 4） 功能測試失敗 13）計量儀器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 14）超出時限的維護 6） 配方錯誤 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時 7） 操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件,14,每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息,1）產(chǎn)品

8、物料號和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋 2）批號 9）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類 3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期 12）通知的時間和日期 6）主管報告偏差的時間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）差異/失敗的詳細描述 14）最初采取的措施,15,* 差異是否影響注冊內(nèi)容 * 是否同意已采取的措施 * 其他追加措施，如需要,生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：,16,每個差異報告“完成日期”的規(guī)定,正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個 日歷日。 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需

9、要訂購時，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個月。 每個偏差報告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。 QA經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認(rèn)，表示同意相應(yīng)措施已經(jīng) 落實 。,17,為防止再次發(fā)生同樣的差異,QA相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤. 生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸 而未決及未按期落實的措施。,18,設(shè)備接受功能測試,技術(shù)接收,DQ/IQ/OQ 設(shè)計確認(rèn)/安裝確認(rèn)/運行確認(rèn),Validation 驗證,設(shè)備清潔程序驗證,技術(shù)變更,工藝驗證,Change control 變更控制,驗證總計劃,驗證政策,變更管理,計算機程序驗證,

10、分析方法驗證,驗證,19,安裝確認(rèn)/運行確認(rèn),校準(zhǔn),校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期,送外校準(zhǔn)儀器清單及周期,內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期,SOPs,設(shè)備清潔 設(shè)備操作 設(shè)備維修保養(yǎng) 儀器及設(shè)備校準(zhǔn),SOPs,安裝確認(rèn)/ 運行確認(rèn),公用工程設(shè)施,校準(zhǔn)設(shè)備,分析儀器,廠房,生產(chǎn)設(shè)備,驗證計劃,報告書,校準(zhǔn)方法,風(fēng)險分析,新設(shè)備的基本清潔報告,人員培訓(xùn),量器具表,微生物測試報告,設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點清單及周期,20,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品的驗證,3批連續(xù)性生產(chǎn)批次,正常生產(chǎn)批量,驗證文件,前瞻性驗證,同步驗證,回顧性驗證,再驗證,驗證方案,驗證報告,21,清潔驗證,22,清潔的一般要求,通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； 如果用

11、水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； 無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥； 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔； 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??； 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 變更產(chǎn)品（不同的藥品） 配方變更（活性成分不變，輔料不同） 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時間。 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的

12、最大間隔時間。,23,參考產(chǎn)品的定義,從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 如果設(shè)備/設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。,24,清潔驗證通則,清潔驗證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗證。 在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： 產(chǎn)品變更 處方變更 劑量變更 在

13、如下情況下清潔程序需要被評估： 在同一產(chǎn)品不同批次之間 在安裝、維護和修理設(shè)備前、后,25,驗證循環(huán)數(shù),活性成分的化學(xué)分析 參考產(chǎn)品： 3個循環(huán) 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對每一設(shè)備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)） 微生物分析 共進行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置72小時后進行（與產(chǎn)品無關(guān)）,26,接受標(biāo)準(zhǔn),肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 清潔 干燥 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污 染將不

14、超過10ppm（百萬分之一） 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。,27,接受標(biāo)準(zhǔn),微生物污染 培養(yǎng)皿或擦拭試驗 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度決不能超過 細菌總數(shù)： 50 cfu / 25cm2 (D級潔凈區(qū)）（cfu =菌落形成單位） 100 cfu / 25cm2 (E級潔凈區(qū)） 酵母菌和霉菌 10 cfu / 25cm2 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出/ 25cm2 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 細菌總數(shù)： 100 cfu / ml 金

15、黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出/ 100ml,28,回收因子（RF),通過應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成 分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度)的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留量。 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（RF總是大于或等 于1!). 實際使用的活性成分的量 RF = 分析測量出的活性成分的量,29,驗證總計劃,目的 組織和責(zé)任 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校

16、準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗證 清潔驗證 驗證/確認(rèn)方案 驗證/確認(rèn)報告 最壞條件 計算機程序驗證,方案和報告 驗證/確認(rèn)方案 驗證/確認(rèn)報告 驗證/確認(rèn)清單的更新 變更控制 驗證總計劃的變更 驗證/確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 工廠信息 概況 主要設(shè)計原則 建筑 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單,技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 工藝和過程必要性清單 分析方法和確認(rèn)必要性清單 清潔驗證測試方法的驗證清單 計算機/IT系統(tǒng)的清單 產(chǎn)品信息清單 附錄,30,工藝的再驗證,進行再驗證是為了維持或恢復(fù)工藝驗證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時應(yīng)進行再驗證 技術(shù)變更 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）

17、和工藝本身變更。 有關(guān)工藝設(shè)備變更 引進新設(shè)備 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對驗證過的狀態(tài)的懷疑 周期性再驗證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證 技術(shù)無變更 工藝無變更 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！,31,房間、設(shè)施的再驗證（1）,房間 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 長期關(guān)閉 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 應(yīng)定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每3年 E 每5年日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗證。如果要

18、求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進行再驗證。 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗證,32,房間、設(shè)施的再驗證（2）,壓縮空氣 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 根據(jù)測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 再驗證周期如下： 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面每5年進行一次再驗證 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng)無要求,純化水系統(tǒng) 當(dāng)技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 使用的工藝或原料變更時對水的質(zhì)量有影響 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證

19、的狀態(tài)表示懷疑 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為3年,33,房間、設(shè)施的再驗證（3）,生產(chǎn)設(shè)備每3年至5年 實驗室儀器、設(shè)備 周期性校準(zhǔn)及儀器功能測試：每112月 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 其他儀器、設(shè)備：每5年,34,環(huán)境監(jiān)測,符合以下規(guī)定:,中國 GMP (1998) 及其附錄 拜耳總部GMP政策文件 拜耳總部GMP指導(dǎo)文件 工廠內(nèi)部的 SOPs,監(jiān)測,35,為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）,確定環(huán)境達到指定的標(biāo)準(zhǔn) 檢測出環(huán)境的變化情況 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變 監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進行追蹤及風(fēng)險評估。,36,為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）,中國 G

20、MP (1998) 第 3章, 第15款和附錄: 潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。 中國 GMP (1998) 第 3章, 第26款: 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。,GMP要求:,37,為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）,中國GMP 1998 第3章:廠房與設(shè)施,廠房: 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間) 設(shè)施: 設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施,充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入,防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉儲區(qū)保持清潔和干燥 稱量

21、室和配料室 檢驗室和留樣室 儀器專用室,特殊要求,潔凈區(qū)的要求,一般要求,38,在BHC藥廠監(jiān)測什么?,生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫房 微生物實驗室 取樣間 試劑庫 純化水系統(tǒng) 自來水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員,39,微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（1）,定義: 低于行動限度 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差,低于報警限度：不必采取其它措施 高于報警限度：重復(fù)取樣 連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理,當(dāng)檢測結(jié)果超出報警限度時: 立即報告相關(guān)部門經(jīng)理 5個工作日內(nèi)重新取樣,40,微生物監(jiān)測的報警限度（2）,為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度,10,41

22、,微生物監(jiān)測的報警限度（3）,計算方法: CCE 空氣檢測: 6個采樣點, 檢測頻率：每季度 兩年檢測數(shù)據(jù): 48個 48 * 5% = 2.4 趨大取整 3 第3高的檢測結(jié)果,報警限度,42,避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度 防止不能起到報警應(yīng)有的作用,避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴(yán)的報警限度 防止不必要的過早報警,微生物監(jiān)測的報警限度（4）,限制條件:,不得低于行動限度的 10%,不得高于行動限度的 50%,不包括以下情況: 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù),43,如果檢測方法改變 每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新,及時報告相關(guān)部門并記錄,微生物監(jiān)測的

23、報警限度（5）,文件記錄:,檢測結(jié)果超出報警限度時,以下情況下，調(diào)整報警限度,繼續(xù),44,微生物監(jiān)測的行動限度,定義: 微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） 必須采取糾正措施,取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點及周圍環(huán)境 特定的改正措施,當(dāng)檢測結(jié)果超出行動限度時: 立即報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和QA 經(jīng)理并填寫差異報告 “即時改正措施”,2個工作日內(nèi)重新取樣 連續(xù)3個工作日內(nèi)取樣3次 調(diào)查所有可能受影響的批次 后續(xù)措施,45,微生物監(jiān)測的不良趨勢,定義： 系統(tǒng)或區(qū)域失控 一系列行動限度的超出 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能,當(dāng)發(fā)生不良趨勢時: 記錄監(jiān)測結(jié)果 偏差報告 立即報告廠長、生產(chǎn)

24、部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理 保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài),46,人員,健康檢查,47,監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧,“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧. 年度回顧報告需要QA經(jīng)理批準(zhǔn)并分發(fā)給工廠管理組成員.” - SOP,年度回顧,48,監(jiān)測結(jié)果年度總結(jié)（1）,結(jié)論 空氣培養(yǎng)皿法 CCD: 每周（8個取樣點） CCE: 每季度（15個取樣點） 微生物實驗室：每月（9個取樣點） 空氣空氣取樣器法 CCD: 每月（8個取樣點） CCE: 每季度（15個取樣點） 微生物實驗室：每月（5個取樣點） 表面 CCD: 每月，動態(tài)（設(shè)備表面或地面，共15個取樣點） 微生物實驗室：每月，動態(tài)（工作臺面

25、或地面，共12個取樣點）,49,監(jiān)測結(jié)果年度總結(jié)（2）,純化水 生產(chǎn)用純化水：每周，關(guān)鍵點（共5個取樣點） 每月輪流一次，次關(guān)鍵點（共8個取樣點） 實驗室用純化水：每月，共5個取樣點 飲用水 微生物：每季度，共10個取樣點 理化全檢：每季度，共2個取樣點 壓縮空氣 微生物：每月，共6個取樣點 塵埃粒子數(shù) 每半年一次，共66個取樣點 地漏或水池 每年一次，測細菌總數(shù),50,變更管理,目的,51,上市,新產(chǎn)品 新的包裝規(guī)格 新規(guī)格（含量）,撤銷,產(chǎn)品 特定的包裝規(guī)格 特定的規(guī)格（含量）,其它, ,變更所涉及到的范圍,52,53,變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé),54,變更程序的流程,55,將變更申請表提

26、交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請者,發(fā)放變更申請編號 變更管理協(xié)調(diào)員,發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 變更管理協(xié)調(diào)員,將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門,給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動 與變更有關(guān)的部門,提出變更申請 申請者,發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員,基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員,執(zhí)行變更 相關(guān)部門,根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員,變更行動完成,通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員,最終批準(zhǔn) QA 經(jīng)理,變更生效的反饋 相關(guān)部門,批準(zhǔn),是,不批準(zhǔn),否,變更程序管理流程圖,56,實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動： 驗證 穩(wěn)定性研究 修

27、改SOP或相關(guān)文件 員工培訓(xùn)等,舉例： 對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有： 1.包裝工藝驗證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗 3.修改相關(guān)文件等,變更批準(zhǔn)前的行動,57,技術(shù)變更,58,生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 生產(chǎn)商審核程序 從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn)商的變更管理要求,生產(chǎn)商管理,59,(1998年修訂) (局令第9號) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料

28、應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。,相關(guān)法規(guī)（1）,60,藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定(國食藥監(jiān)安2006165號) 全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案(國食藥監(jiān)安2006299號) 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案(國食藥監(jiān)辦2006465號) 整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨妇┧幈O(jiān)辦200628號 加強藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中 （4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員的組成及資格、實地考核

29、確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。,相關(guān)法規(guī)（2）,61,BAG GMP方針第20號 生產(chǎn)商管理 要求 生產(chǎn)商評估 生產(chǎn)商的批準(zhǔn) 生產(chǎn)商的控制 生產(chǎn)商審核,拜耳集團規(guī)定,62,拜耳公司建立了以下5個與生產(chǎn)商管理相關(guān)SOPs 10-010 變更管理 10-020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試 10-069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 10-070 生產(chǎn)商管理 10-075 外部分析報告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移 11-002 生產(chǎn)商審核,拜耳公司規(guī)定,63,新生產(chǎn)商,變更申請

30、,提供樣品,BHC進行檢測,結(jié)果,BAG進行檢測,調(diào)查表,初審,審核報告,審核報告給生產(chǎn)商,生產(chǎn)商給出反饋,第2/3次審核,樣品進行穩(wěn)定性測試,試機,改進,批準(zhǔn),OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,OK,Not OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,Not OK,停止,Stop,停止,停止,如果過程中有否定項， 整個過程可以在任何 進程停止。,生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖,64,出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 許可證更新 關(guān)鍵物料 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)車間 生產(chǎn)設(shè)備 檢驗方法 包裝方式 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實施變更！,生產(chǎn)商的變

31、更管理要求,65,生產(chǎn)商信息概況 生產(chǎn)信息 人員和衛(wèi)生 質(zhì)量保證和控制 投訴的處理,生產(chǎn)商問卷調(diào)查表,包材,生產(chǎn)商信息概況 質(zhì)量保證系統(tǒng) 人員和衛(wèi)生 廠房和設(shè)施 生產(chǎn)和分析設(shè)備 來料控制 生產(chǎn)和中間過程控制 包裝，標(biāo)識, 儲存和發(fā)貨 成分的質(zhì)量控制 缺陷物料投訴的管理 文件,原輔材料,調(diào)查表附件: 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 組織結(jié)構(gòu)圖 工廠平面布局圖 生產(chǎn)工藝流程圖 主要生產(chǎn)設(shè)備和QC檢驗設(shè)備清單 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細 成品檢驗報告樣本 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細,66,生產(chǎn)商審核程序流程圖,67,國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件: * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * 更新檢驗規(guī)程,從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移,本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已5年 * 2年無1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴(yán)重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * 更新檢驗規(guī)程,其他要求 *