藥品GMP檢查指南-原料藥

1、原 料 藥藥品GMP檢查指南原 料 藥國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心一、機構(gòu)與人員*0301 企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)，明確各級機構(gòu)和人員的職責(zé)?？雌髽I(yè)組織機構(gòu)圖，查生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機構(gòu)及功能設(shè)置（圖示），是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、物料倉儲、設(shè)備、銷售及人員管理等內(nèi)容，并有負責(zé)培訓(xùn)的職能部門/人員。1. 查企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負責(zé)人、生產(chǎn)及質(zhì)量管理中層干部基本情況，內(nèi)容包括：姓名、職務(wù)、職稱、學(xué)歷、畢業(yè)院校、所學(xué)專業(yè)、從事制藥行業(yè)年限、所在崗位等。2. 獨立的質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)不得委派給他人。以文件形式規(guī)定的質(zhì)量管理部門的職責(zé)通常包括（但不一

2、定局限于）以下各項：2.1 所有原料藥的放行和否決，外銷的中間體的放行和否決；2.2 建立原材料、中間體、包裝材料和標簽的放行或拒收系統(tǒng)；2.3 在決定原料藥放行前，審核已完成關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實驗室控制記錄；2.4 確保各種重大偏差已進行調(diào)查并已解決；2.5 批準所有的質(zhì)量標準和工藝規(guī)程；2.6 批準所有與原料藥或中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程；2.7 確保進行內(nèi)部審計（自檢）；2.8 批準中間體和原料藥的委托生產(chǎn)單位；2.9 批準對中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更；2.10 審核并批準驗證方案和報告；2.11 確保對質(zhì)量相關(guān)的投訴進行調(diào)查并給予適當處理；2.12 確保確立有效的體系，

3、用于關(guān)鍵設(shè)備的維護、保養(yǎng)和校準；2.13 確保物料都經(jīng)過適當?shù)臋z測并有測試報告；2.14 確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗期或有效期及儲存條件；2.15 對產(chǎn)品質(zhì)量情況進行回顧及審核（ICH標準）。3. 應(yīng)以文件形式闡明的生產(chǎn)部門的職責(zé)通常包括（但不一定局限于）以下各項：3.1 按書面程序起草、審核、批準和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程；3.2 按照已批準的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥/中間體；3.3 審核所有的批生產(chǎn)記錄，確保記錄完整并已簽名；3.4 確保所有生產(chǎn)偏差均都已報告、評價，關(guān)鍵的偏差已作調(diào)查并有結(jié)論和記錄；3.5 確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔并在必要時消毒；3.6 確保進行必要的校準并有校

4、準記錄；3.7 確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)并有相應(yīng)記錄；3.8 確保驗證方案、驗證報告的審核和批準；3.9 對產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更作出評估；3.10 確保新的（或經(jīng)改造的）生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過確認。0302 是否配備與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員，并具有相應(yīng)的專業(yè)知識。從事和監(jiān)督中間體、原料藥生產(chǎn)的管理人員和技術(shù)人員應(yīng)有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專業(yè)知識，經(jīng)過適當培訓(xùn)（或）有實踐經(jīng)驗。0401 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗。參見通則 0501 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管

5、理的部門負責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。 參見通則。*0502 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負責(zé)人是否互相兼任。0601 從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0602 從事原料藥生產(chǎn)的人員是否接受原料藥生產(chǎn)特定操作有關(guān)知識的培訓(xùn)。1. 與原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識，包括化學(xué)反應(yīng)的原理和操作要求、化學(xué)安全防護知識、發(fā)酵操作的要求、無菌原料藥生產(chǎn)的特殊要求等。2. 應(yīng)由有資質(zhì)的人員定期進行培訓(xùn)，內(nèi)容至少包括員工所從事的特定操作和與其職能有關(guān)的GMP。3. 培訓(xùn)記錄應(yīng)歸檔，

6、培訓(xùn)效果應(yīng)定期評估。0604 從事藥品質(zhì)量檢驗的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0701 從事藥品生產(chǎn)的各級人員是否按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。參見通則二、廠房與設(shè)施0801 企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境是否整潔，廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)仁欠駥λ幤飞a(chǎn)造成污染，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局是否合理。1. 廠房周邊環(huán)境情況，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的布局是否合理。2. 化學(xué)合成、臟器組織處理及危險品庫、試驗動物房等的設(shè)置不得對原料藥的生產(chǎn)造成污染。3. 鍋爐房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明溝處理，閑置物資堆放等不得影響原料藥生產(chǎn)。4. 兼有原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)，原料藥生產(chǎn)不得對制劑生產(chǎn)造成污染或妨

7、礙。0901 廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。1. 工藝布局：化學(xué)合成及其他形式的前處理工序，與精、烘、包工序不得互相妨礙。2. 廠房空氣凈化潔凈度級別、布局應(yīng)符合藥品GMP中相應(yīng)條款的規(guī)定。3. 藥品法定標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10，000級背景下的局部100級；其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300，000級。4. 無菌原料藥內(nèi)包裝材料（直接接觸藥品）的最終處理環(huán)境應(yīng)為10，000級；對于非最終滅菌的無菌原料藥，內(nèi)包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為100級或無菌10，000級背景下的局部100級（請注意無菌萬級的提法?。?。0902 同一廠房內(nèi)的生

8、產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作是否相互妨礙。1. 查生產(chǎn)工藝流程圖及廠房平面布局圖，廠房間距是否合理。2. 同一廠房內(nèi)設(shè)備間距是否合理，不影響生產(chǎn)操作。3. 相鄰廠房功能設(shè)置及所處上、下風(fēng)的位置及進、排風(fēng)口的設(shè)置是否合理。1001 廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。1. 原料藥的生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。2. 有相應(yīng)的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設(shè)施的使用方法和注意事項。1101 潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面是否平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。1102 潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施。1. 墻壁與地面的交界應(yīng)為弧形，無菌操作

9、區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。2. 檢查潔凈室（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。1103 潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用無脫落物、易清洗、易消毒的清潔工具，其存放地點是否易對產(chǎn)品造成污染。不同潔凈室（區(qū)）的清潔工具是否跨區(qū)使用。1. 不同潔凈級別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用。2. 10，000級無菌操作間不應(yīng)設(shè)清潔間和清潔用具間，此區(qū)域的清潔用具在完成操作區(qū)清潔后，應(yīng)送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌，然后存放在潔具間備用，以減少對無菌操作區(qū)的污染。3. 10，000級非無菌操作間及其他低要求級別區(qū)可設(shè)地漏及水池，也可設(shè)清洗間，這些區(qū)域的地面可

10、使用拖把、紗布及其他適當清潔用具清潔。清潔用具應(yīng)定期清洗，并有相關(guān)的管理文件，防止清潔用具給生產(chǎn)帶來污染。4. 現(xiàn)場檢查，同時檢查相關(guān)管理文件。1201 生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便生產(chǎn)操作、設(shè)備和物料的有序放置，防止混淆和污染。1203 原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗有可能對生產(chǎn)環(huán)境造成污染時，其檢驗場所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。質(zhì)量控制部門（QC）實驗室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開獨立設(shè)置。中間產(chǎn)品控制的實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，但生產(chǎn)操作和中間控制檢測不得互相影響。1204 儲存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。1205 儲存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗品、成品的存放是否有

11、能夠防止差錯和交叉污染的措施。1. 現(xiàn)場中注意檢查以下區(qū)域是否適當：1.1 來料的驗收、待驗、放行或拒收的場所；1.2 中間體和原料藥放行或拒收的待驗區(qū)域；1.3 中間體和原料藥的取樣；1.4 不合格物料處理退貨、返工或銷毀處理的暫存區(qū)域；1.5 已放行物料的貯存；1.6 生產(chǎn)操作；1.7 包裝及貼標簽操作；1.8 實驗室及留樣室。2. 檢查企業(yè)采取防止差錯和污染的措施如：倉庫設(shè)貨位標識；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號的物料；開包取樣后貼已取樣標簽、包裝再密封的措施；領(lǐng)發(fā)記錄和建帳；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號、貯存條件存放等均應(yīng)在物料及生產(chǎn)管理文件中明確規(guī)定。1206 原料藥易燃

12、、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存用廠房設(shè)施是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1. 有機溶媒及化學(xué)危險品的存放，是否有排風(fēng)及降溫措施。2. 是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。1301 潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口等公用設(shè)施是否易于清潔。查潔凈室（區(qū)）內(nèi)的各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，是否有難于清潔的部位。1401 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的照度與生產(chǎn)要求是否相適應(yīng)，廠房是否有應(yīng)急照明設(shè)施。1. 有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應(yīng)符合國家安全規(guī)定。2. 應(yīng)有充足的照明，以便生產(chǎn)操作、清洗、設(shè)備維護保養(yǎng)等。3. 注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護，防止對產(chǎn)品造成污染。4. 查廠房驗證報告中照度檢

13、測數(shù)據(jù)及對照度有特殊要求的生產(chǎn)及檢測（如燈檢）部位，看是否符合規(guī)定。5. 查應(yīng)急照明設(shè)施。*1501 進入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化。1. 查廠房空氣凈化級區(qū)分布圖，看布局是否合理。2. 廠房空氣凈化的送、回風(fēng)管及風(fēng)口位置示意圖。3. 根據(jù)所生產(chǎn)藥品的要求檢查初、中、高效過濾的設(shè)置。4. 無菌潔凈室的送、回風(fēng)過濾器的框架不得采用易脫屑、產(chǎn)塵、長菌的材質(zhì)。1502 潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測，空氣監(jiān)測結(jié)果是否記錄存檔。1. 檢查定期監(jiān)測的管理和操作文件。2. 檢查監(jiān)控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。3. 監(jiān)測數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時（發(fā)生偏差時）的處理及處理措施記

14、錄。4. 對定期監(jiān)測結(jié)果進行分析、評估的資料。1503 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣循環(huán)使用時，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。1. 根據(jù)凈化空調(diào)系統(tǒng)送、回、排風(fēng)圖進行現(xiàn)場檢查。如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū)，應(yīng)有適當措施控制污染和交叉污染的風(fēng)險，如工藝除塵系統(tǒng)。2. 檢查生產(chǎn)操作間氣流方向。3. 多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采用直排風(fēng)方式，并設(shè)粉塵捕集裝置。1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。參見1502、1503條說明。*1601 潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。1. 無菌操作區(qū)不得設(shè)開啟式窗戶。2. 現(xiàn)場檢查，注意密封性。3

15、. 參見1101、1102條說明。1602 不同潔凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求。查相應(yīng)的管理文件。1. 壓差表的安裝要根據(jù)實際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門頂風(fēng)葉），沒有必要在每個房間及工藝走廊間都安裝壓差表。2. 壓差計或壓差傳感器裝置的位置通常設(shè)在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。3. 壓差計或壓差傳感器裝置的位置，檢查標準：3.1 潔凈室（區(qū)）于室外大氣的靜壓差10 Pa。3.2 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差5 Pa。1701 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。1. 潔凈室（區(qū)）溫、濕度控制的管理文件。2. 除有特

16、殊要求外，溫度一般應(yīng)控制在1826，相對濕度在4565，應(yīng)檢查實際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場檢查溫、濕度讀數(shù)及記錄。3. 從記錄中看出現(xiàn)偏差時的處理措施。*1801 潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。1. 查相應(yīng)的管理文件及水池、地漏設(shè)置位置、區(qū)域、安裝情況。2. 地漏、水池下有無液封裝置，是否耐腐蝕。3. 地漏采用不銹鋼材質(zhì)等。4. 企業(yè)地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細，排污水時溢至周圍地面；設(shè)計加工為固定式，難以對地漏進行清潔、消毒等。5. 現(xiàn)場考察，評價他們對藥品生產(chǎn)的不良影響，并采取糾偏措施

17、。6. 無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，無菌操作的10，000級區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏。1901 不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。*1902 10，000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級別的區(qū)域。1. 穿越較低級別區(qū)域的傳輸設(shè)備系指傳輸操作相連，但在萬級及其相鄰低級別區(qū)不采用分段循環(huán)的傳輸設(shè)備。如傳送設(shè)備在各級潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán)，不作缺陷項論處。2. 應(yīng)在現(xiàn)場檢查中注意考察污染的實際風(fēng)險。*1903 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向是否合理。1. 廠房工藝布局圖、人物流走向考證，平面布

18、局和人物流走向是否合理。2. 進入不同空氣清潔度等級的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料，布局應(yīng)保證其合理性。3. 進入不同空氣潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料的潔凈措施應(yīng)有相應(yīng)的文件規(guī)定。*2001 生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品是否使用獨立建筑物，使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)，其分裝室是否保持相對負壓，分裝室排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求，分裝室排風(fēng)口是否遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風(fēng)口。生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品的要求：1. 廠房為獨立的建筑物。2. 獨立的設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)。3. 產(chǎn)品暴露操作間應(yīng)保持相對負壓（查壓差計）。4. 排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設(shè)施及驗證。5. 檢查室排風(fēng)口與其他

19、空氣凈化系統(tǒng)進風(fēng)口的距離、位置，看污染風(fēng)險。*2002 生產(chǎn)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴格分開，使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)。1. 與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴格分開。2. 是否使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設(shè)備。*2101 避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開，是否裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。1. 與其他類藥品生產(chǎn)廠房分開。2. 專用的獨立的空氣凈化系統(tǒng)。3. 生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)過凈化處理。*2102 生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品是否與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，

20、是否采用有效的防護、清潔措施，清潔程序是否經(jīng)過驗證。1. 與其他藥品使用的設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)分開。2. 不可避免時，采取了什么防護措施。3. 查驗證資料。生產(chǎn)原料藥使用的廠房和/或設(shè)備不得用于生產(chǎn)劇毒的非藥用物質(zhì)如除草劑、殺蟲劑，這類劇毒非藥用物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存都應(yīng)當與原料藥生產(chǎn)廠房嚴格分開。（ICH的有關(guān)要求）*2401 產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設(shè)施。2402 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理難以避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng)。非無菌藥品空氣潔凈度級別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對負壓。1. 查空氣凈化送回風(fēng)圖，考證是否利用了回風(fēng)。2. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）和工

21、序的捕、吸塵設(shè)施。3. 捕、吸塵設(shè)施的效果，設(shè)施有無防止空氣倒流的裝置。4. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）、工序，能否保持相對負壓。5. 檢查壓差指示裝置，看壓差是否符合規(guī)定。6. 參見15011503條的說明。2501 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。1. 應(yīng)當有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖并有相應(yīng)的管理和操作文件。2. 凡影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有公用設(shè)施（如純蒸汽、壓縮空氣、氮氣等）都應(yīng)通過驗證，并按日常監(jiān)控計劃監(jiān)控。3. 檢查記錄，并對在超出限度時采取的措施進行評估。2601 倉儲區(qū)是否保持清潔和干燥，是否安裝照明和通風(fēng)設(shè)施。倉儲區(qū)的溫度、濕度控制是否符合儲存要求

22、，并定期監(jiān)測。取樣時是否有防止污染和交叉污染的措施。1. 倉儲區(qū)平面布局圖。2. 溫、濕度計的放置位置及溫、濕度調(diào)控措施。3. 照明、通風(fēng)設(shè)施，溫、濕度控制管理文件。4. “五防”設(shè)施及管理文件。5. 特殊儲存條件及管理文件。6. 物料、成品儲存管理文件。7. 現(xiàn)場考察儲存條件，必須滿足物料、成品的儲存要求。8. 溫、濕度定期監(jiān)測及調(diào)控的記錄。9. 檢查取樣室/設(shè)施、位置、條件。2701 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的稱量室或備料室潔凈級別是否與生產(chǎn)要求一致，是否有捕塵設(shè)施，有防止交叉污染的措施。1. 查空氣潔凈度級別監(jiān)測數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。2. 有無捕塵設(shè)施，其實際效果（參見1503條）。3. 捕

23、塵設(shè)施有無防止空氣倒流設(shè)施。2801 實驗室、中藥標本室、留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開。2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進行。1. 無菌檢查室應(yīng)按無菌操作區(qū)管理，至少應(yīng)在10，000級背景下的局部100級超凈工作臺內(nèi)進行，不得與生物檢定、微生物限度檢查，污染菌鑒別和陽性對照試驗使用同一試驗室。2. 半無菌要求的抗生素生物檢定（效價測定），應(yīng)為獨立的試驗室。3. 半無菌要求的微生物限度試驗、生物負荷（Ambient load或Bioburden）檢查可在同一室進行；孢子D值測定、污染菌鑒別和陽性對照試驗可在同室進行但應(yīng)使用不同的LAF操作臺；細菌內(nèi)毒素檢查不需要在無菌室進行。這些試驗均應(yīng)

24、有書面數(shù)據(jù)，并有防止污染的措施。2901 對有特殊要求的儀器、儀表是否安放在專門的儀器室內(nèi)，有防止靜電、震動、潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。1. 按儀器、儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放。2. 符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施。3001 實驗動物房是否與其他區(qū)域嚴格分開，實驗動物是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1. 實驗動物房布局圖。2. 實驗設(shè)施符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。3. 實驗動物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。4. 委托檢驗時被委托方的試驗設(shè)施及實驗動物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。被委托方為藥品生產(chǎn)企業(yè)時應(yīng)出具藥品GMP證書。5. 委托協(xié)議書、委托檢驗監(jiān)控管理文件。6. 檢驗和委托檢驗原始記錄和檢驗報告。三、設(shè) 備3

25、101 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。1. 檢查是否有竣工圖，包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng)。2. 原料藥生產(chǎn)用設(shè)備應(yīng)設(shè)計合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3. 原料藥生產(chǎn)宜采用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備及其管道可以安置于室外。4. 檢查企業(yè)使用敞口設(shè)備或開啟設(shè)備時，是否有適當?shù)姆雷o措施。5. 有些中間體或產(chǎn)品分離時易受微生物污染，或因溫度、空氣和光等因素發(fā)生降解，應(yīng)檢查是否有必要的預(yù)防措施。6. 檢查與產(chǎn)品直接接觸的離心袋的清潔和使用規(guī)程；檢查出料、輸送軟管（尤其是輸送粉料的軟管）、干燥設(shè)備、

26、泵的安裝/連接情況，評估它們對產(chǎn)品質(zhì)量的可能影響。7. 現(xiàn)場檢查并查閱設(shè)備驗證文件，注意以下幾點：7.1 所選設(shè)備的材質(zhì)、設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。7.2 清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。7.3 安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒/滅菌、維護、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。7.4 工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運行。3102 滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。1. 根據(jù)滅菌柜的容量計算理論批次量和實際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時間內(nèi)完成滅菌。2. 滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。3. 自動監(jiān)

27、測記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。3201 與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。1. 檢查設(shè)備說明書中材質(zhì)說明，是否適用于所生產(chǎn)的原料藥。2. 設(shè)備內(nèi)表面情況，是否便于清潔。3. 參見3101條的說明。3202 潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、無顆粒性物質(zhì)脫落。3204 與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連（焊）接處。1. 相應(yīng)的安裝確認文件。2. 材質(zhì)證明文件。參見3101、3201條的說明。3205 過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過濾器材

28、。1. 禁止使用含有石棉的過濾器材。2. 查濾材材質(zhì)的證明材料，過濾裝置是否吸附要去組分、釋放異物。3. 查相應(yīng)的管理文件和過濾系統(tǒng)的驗證資料。3206 設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。設(shè)備的傳動、運轉(zhuǎn)所需任何潤滑劑、冷卻劑等，都不得與中間體及原料藥接觸，檢查溶解罐、粉碎機等設(shè)備，是否有防止污染的措施，必要時使用食用級的油類。3208 生產(chǎn)過程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網(wǎng)時是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 現(xiàn)場檢查。3301 與設(shè)備連接的主要固定管道是否標明管內(nèi)物料名稱、流向?，F(xiàn)場檢查，標志方法應(yīng)醒目、準確。3401 純

29、化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。1. 檢查純化水系統(tǒng)運行監(jiān)控的SOP，看是否有工藝流程示意圖，標明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應(yīng)標出各處理功能的配置，闡明運行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法，及系統(tǒng)運行超出設(shè)定范圍時，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2. 注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3. 純化水的儲存及使用點之間應(yīng)采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒器或采用其他適當清潔、消毒方法。4. 儲罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。5. 按圖進行現(xiàn)場檢查。6. 檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微

30、生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用80以上保溫、65以上循環(huán)或4以下存放。1. 儲存是否采用80以上保溫、65以上循環(huán)或4以下存放；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2. 當個別使用點使用軟管時，應(yīng)檢查軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如：軟管不宜過長，不接觸地面，不用時應(yīng)掛起來，使用時應(yīng)適當放水沖洗等。3. 檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3403 儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝是否避免死角、盲管，對儲罐的管道是否制訂書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周期。1. 儲罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)

31、無毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認（IQ）資料中的材質(zhì)證明材料。2. 貯罐應(yīng)有人工清洗口。3. 使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過濾器，如因產(chǎn)品工藝確實需要設(shè)置時，應(yīng)靠近使用點并定期更換，更換頻率根據(jù)驗證結(jié)果確定。4. 檢查注射用水儲罐出、回水口的溫度計、壓力表、電導(dǎo)控制儀表等是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5. 注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6. 檢查系統(tǒng)取樣點的標識與SOP中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報告。7. 查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時采取什么糾偏措施。3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護

32、是否能確保供水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。查制水系統(tǒng)的驗證報告。3501 生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等使用范圍、精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗要求，是否定期校驗，是否有校驗合格標簽。1. 查相關(guān)的計量技術(shù)資料和管理文件。用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設(shè)備，應(yīng)按照書面程序和規(guī)定的周期校驗。2. 建立計量檢測的臺帳、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。3. 計量器具有醒目的合格標識，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對國家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗的合格證書。4. 檢查是否按國家規(guī)定，定期進行校準、校驗。企業(yè)持證人員如自行校驗，應(yīng)使用可追溯的已計量合格的標準量具，并應(yīng)保存完好的

33、校驗記錄。5. 不得使用不符合校驗標準的儀器。當存在校驗偏差，關(guān)鍵儀器因疏忽被使用時，要查上次校驗合格后至發(fā)現(xiàn)偏差儀器期間，偏差對中間體或原料藥的質(zhì)量影響。3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標志。1. 現(xiàn)場檢查，主要設(shè)備是否標明內(nèi)容物和清潔狀態(tài)。2. 多品種原料藥車間長期閑置的設(shè)備，應(yīng)使用“閑置設(shè)備”的標示牌。3602 生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修、保養(yǎng)。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量。1. 設(shè)備編號。2. 設(shè)備檔案。3. 相應(yīng)的管理、操作文件。4. 應(yīng)設(shè)專人負責(zé)，規(guī)定維護、保養(yǎng)、檢修的周期。3603 干燥設(shè)備進風(fēng)口是否有過濾裝置，出風(fēng)口是否有防止空氣倒流的裝置。1. 現(xiàn)場檢查非滅菌藥品

34、干燥設(shè)備進風(fēng)口的過濾裝置。2. 出風(fēng)口是否有防止空氣倒灌的裝置。3. 過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的空氣潔凈級別要求。3701 生產(chǎn)、檢驗設(shè)備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。1. 查設(shè)備管理文件，看是否建立了設(shè)備臺帳、檔案并對設(shè)備進行編號管理。2. 查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3. 查設(shè)備管理檔案（參見3501條）。四、物 料3801 物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。1. 供貨商審計：應(yīng)根據(jù)物料質(zhì)量標準從經(jīng)質(zhì)量管理部門核準的一個或多個供貨商處采購物料。如果關(guān)鍵物料的供貨商不是該物料的制造商，中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當有該物料制造商的名稱和地址，并對關(guān)

35、鍵物料供貨商進行質(zhì)量審計。2. 由物料部門與質(zhì)量管理部門一起承擔(dān)供貨商審計工作，審計的重點是關(guān)鍵物料的供貨商。設(shè)計內(nèi)容如下：2.1 供貨商合法的資格審核，包括藥品生產(chǎn)許可證或藥品經(jīng)營許可證，許可證的有效期、生產(chǎn)范圍、經(jīng)營范圍、經(jīng)營方式。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準文號、注冊生產(chǎn)地址、檢驗報告單、營業(yè)執(zhí)照等。2.2 供貨商廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件，質(zhì)量保證體系，產(chǎn)品質(zhì)量等。2.3 供貨能力，企業(yè)信譽等。3. 通過審計，建立供貨商檔案，由QA設(shè)專人管理。3.1 鼓勵將供貨商作為物料的質(zhì)量標準的一個附加項目來處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計的供貨商處進貨，供貨商改變時，需經(jīng)質(zhì)量管理部門認可。3.2 有采購、儲

36、存、發(fā)放、使用的相關(guān)管理規(guī)程。3.3 物料采購合同應(yīng)有名稱、規(guī)格/標準、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。3.4 到貨驗收時，應(yīng)按合同要求檢查核對批號、代號（相當于質(zhì)量標準）、本企業(yè)編號（或批號）、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。3.5 物料部門應(yīng)建立庫卡，物料臺帳等，物料存放位置應(yīng)與庫卡上標明的一致。3.6 難以精確按批號分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗收時可根據(jù)其對質(zhì)量影響的大小，實行混批編號法；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。3.7 上述購進的物料與已入庫物料（如溶劑或儲槽中的物料）混合前，應(yīng)按規(guī)定驗收、檢驗，合格后方可放行。3.8 檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采用專用周轉(zhuǎn)車

37、，對每車物料抽樣檢驗等方法。3.9 物料的使用采用“First-in First-out”，即“先進先出”的方法。3802 原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號分開存放。1. 制藥企業(yè)物料的標識通常包括三個要素：品名、代碼（相當于質(zhì)量標準/規(guī)格）和批號（一些要求較低的包裝材料或大宗物料可酌情設(shè)編號），實行計算機管理的還需要設(shè)條形碼。檢查企業(yè)物料管理制度，看物料的標識是否符合GMP的基本要求。2. 檢查原料藥生產(chǎn)企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱相同、質(zhì)量標準或規(guī)格不同的物料，有利于實現(xiàn)GMP消除混淆和差錯的基本目標。3. 現(xiàn)場抽查，購進物料是否按規(guī)定給定批號/編號，并按批號/編號及物料貯存要

38、求貯存；帳、貨、卡是否相符。4. 實施計算機物料管理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗證報告。*3901 物料是否符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1. 原、輔料藥國家藥品質(zhì)量標準/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準。2. 包裝材料（包括內(nèi)、外包裝材料）標準。3. 國家管理的內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)企業(yè)，國家批準生產(chǎn)的許可證和生產(chǎn)批件。4. 企業(yè)可通過驗證建立物料的內(nèi)控標準，無任何標準的物料不得用于原料藥生產(chǎn)。3902 原料、輔料是否按批取樣檢驗。1. 查相應(yīng)管理文件。2. 購進物料時，是否附供貨商的質(zhì)量檢驗報告書。3. 抽查某批物料的進貨量、樣本數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器，

39、看是否按批、按書面規(guī)定取樣；取樣后，被取樣物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗室）情況。4. 留樣觀察樣品的登記和貯存。5. 工藝助劑、有害或劇毒的原料、其他特殊物料或由同一集團公司內(nèi)部或總廠分廠間轉(zhuǎn)移的物料可以不檢驗，先決條件是取得制造商檢驗報告，證明它們符合規(guī)定的質(zhì)量標準。在物料到貨驗收時，如對容器、標簽和批號的現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)與合同和檢驗報告書不符時，應(yīng)報告質(zhì)量及物料部門及時處理。6. 現(xiàn)場考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點、用規(guī)定的方法取樣，避免取樣的物料受到污染或污染其他物料。3903 進口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗所的藥品檢驗報告。4101 物料是否從符合規(guī)

40、定的單位購進，是否按規(guī)定入庫。1. 根據(jù)質(zhì)量管理部門批準的供貨商清單，抽查進貨貨源。2. 查物料管理規(guī)程，看物料入庫時，是否進行了檢驗、驗收、核對（參見3801條）。4201 待驗、合格、不合格物料是否嚴格管理。1. 檢查相應(yīng)的管理文件。2. 分區(qū)管理的設(shè)施、條件和標識。3. 色標管理的實施是否切實可靠。4. 退貨是否有效隔離并有相應(yīng)處理及記錄。5. 是否有不合格品的有效隔離、處理及記錄。*4202 不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識別的明顯標志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理。1. 不合格物料的專區(qū)存放，基本原則是有效隔離。2. 應(yīng)有明顯的狀態(tài)標識（色標管理）。3. 應(yīng)及時處理并有相應(yīng)記錄。430

41、1 有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲存。1. 特殊貯存條件（按國家藥品質(zhì)量標準規(guī)定）。2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的存放時限。3. 特殊貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4. 查相關(guān)的管理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。4302 固體原料和液體原料是否分開儲存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開。1. 固體、液體原料應(yīng)分開儲存。2. 固體物料應(yīng)離地儲存，留有適當空間，便于清潔、取樣和檢查。3. 揮發(fā)性物料的貯存是否設(shè)專庫、有排風(fēng)設(shè)施，其貯存條件應(yīng)能避免其污染其他物料

42、。4. 大型液體貯存容器及附屬管路應(yīng)有標識。5. 中藥材見中藥制劑GMP檢查指南。*4401 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（藥材）是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1. 相關(guān)管理文件。2. 貯存規(guī)定（按國家有關(guān)規(guī)定，專庫、雙人雙鎖等）。3. 有無購入批件，驗收、入庫、領(lǐng)用、發(fā)放記錄。4. 抽查帳、物、卡相符情況。4409 易燃、易爆和其他危險品是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1. 現(xiàn)場檢查相應(yīng)的儲存條件，安全、防火設(shè)施。2. 驗收、入庫、發(fā)放記錄；帳、物、卡相符情況。3. 檢查在室外或敞開式庫房的腐蝕性物質(zhì)、易爆炸性物料等，看標識是否脫落，易造成混淆和差錯，發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象時，應(yīng)制訂糾偏措施。4501 物料是

43、否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用，到有效期時，是否按規(guī)定復(fù)驗；儲存期內(nèi)如有特殊情況是否及時復(fù)驗。1. 是否通過穩(wěn)定性考察或根據(jù)供貨商提供的技術(shù)資料確定物料儲存期。2. 對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析、檢查復(fù)檢期及貯存期的制訂的實驗依據(jù)。3. 近儲存期時，應(yīng)按規(guī)定復(fù)檢，復(fù)檢后，須給定修改后的貯存期，不得無限期延長儲存期。4. 儲存過程中發(fā)生特殊情況時需復(fù)檢。5. 查相應(yīng)的管理文件，包括對記錄、歸檔的要求。*4601 藥品標簽、使用說明書是否與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，是否按標簽管理。1. 原料藥無使用說明書，但有紙盒、小紙箱等印刷包裝材料，后者采用與標

44、簽管理相同的原則（以下略）。2. 相關(guān)的管理文件，包括印刷版本的管理及對供貨商的特殊要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯。3. 建立標簽標準，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質(zhì)、核對用編碼或計算機條碼等。4. 抽查標準，看標簽是否按文件要求管理，即有起草、復(fù)核、批準手續(xù)。*4602 標簽、使用說明書是否經(jīng)質(zhì)量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。4701 標簽、使用說明書是否由專人保管、領(lǐng)用。1. 相關(guān)的管理文件。2. 質(zhì)量管理部門是否設(shè)專人負責(zé)標簽管理。3. 訂貨合同須附標準，驗收時須質(zhì)量管理部門專人核對。4. 倉儲部是否設(shè)專人負責(zé)保管、發(fā)放，車間是否設(shè)專人負責(zé)領(lǐng)用。4702 標簽、使用說

45、明書是否按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實際需要量領(lǐng)取。1. 查相關(guān)管理文件，看是否明確規(guī)定標簽物料平衡的允許范圍，非指定人員不得隨意替代指定人員履行標簽管理的責(zé)任。2. 專人專庫或?qū)９裆湘i。3. 抽查按批包裝指令規(guī)定的發(fā)放數(shù)量。4703 標簽是否記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對、簽名。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領(lǐng)用數(shù)相符。4704 印有批號的殘損標簽或剩余標簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。1. 相關(guān)管理文件中是否明確規(guī)定標簽數(shù)額平衡的計算方法。2. 查領(lǐng)、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。從實際批生產(chǎn)記錄中查標簽數(shù)額平衡情況。3. 查

46、是否有已打批號或包裝過程中出現(xiàn)的廢標簽的處理規(guī)程。4. 檢查是否有成批或量大的不合格標簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定被銷毀標簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、QA監(jiān)控員簽字等。5. 按規(guī)程進行現(xiàn)場檢查。6. 包裝操作中用于印刷標簽的設(shè)備應(yīng)加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內(nèi)容與包裝操作的實際情況相符合。7. 批包裝記錄中應(yīng)附一張已打印批號的標簽的樣本，如包裝過程中使用了二個不同批號的標簽，則應(yīng)分別各附一張樣本。五、衛(wèi) 生4801 企業(yè)是否建立各項衛(wèi)生管理制度，有各種防止污染措施，并由專人負責(zé)。1. 應(yīng)制訂原料藥和中間體生產(chǎn)時必須遵循的清潔規(guī)程。清潔規(guī)程應(yīng)盡量詳細，以使不同人員生產(chǎn)不同原料藥時

47、，均能達到預(yù)期的清潔要求。2. 視實際情況，車間不一定設(shè)廢物間，但需使用有醒目標志的適當容器，對生產(chǎn)中的廢棄物及時處理。3. 清潔規(guī)程應(yīng)足夠詳細，通常包括以下各個方面：3.1 不同設(shè)備清潔人員的職責(zé)；3.2 清潔的方法和程序，必要時的消毒或滅菌方法；3.3 所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法；3.4 設(shè)備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果；3.5 取去上一批的標識；3.6 清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時間、沖洗次數(shù)等；3.7 根據(jù)產(chǎn)品工藝特點，規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束后至清潔之間的最長允許時間。3.8 已清潔設(shè)備可保留的最長時間，在再次使用前，對設(shè)備進行再清潔的方法；3.9 規(guī)定清潔后設(shè)備中

48、殘留量可接受的標準，并說明理由。4901 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級別制定廠房清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。4902 是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級別制定設(shè)備清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1. 多品種原料生產(chǎn)線更換品種時，必須對設(shè)備進行徹底清潔。2. 在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時，應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對設(shè)備進行清潔。3. 如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時，應(yīng)對設(shè)備進行徹底清潔。4. 本批原料藥生產(chǎn)時，必須記錄通用設(shè)備中前批產(chǎn)品的品種、批號及日期，以方便

49、對可能的交叉污染進行追溯調(diào)查。5. 特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)和儲存可使用專用設(shè)備和容器。6. 無菌生產(chǎn)設(shè)備清潔完成后，應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空，必要時做干燥處理。7. 無菌生產(chǎn)設(shè)備采用高壓飽和蒸汽滅菌時，應(yīng)在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器。8. 使用甲醛作為滅菌劑時，應(yīng)對設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物進行檢測。4903 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級別制定容器清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設(shè)備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過程中設(shè)備和管路的清潔和消毒等（參見清

50、潔驗證的內(nèi)容）。2. 檢查規(guī)程的執(zhí)行情況，特別注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過程中的防污染措施。3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全、具有可操作性。4. 檢查清潔和消毒記錄（參見48014902條）。5001 生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時處理。1. 相應(yīng)的衛(wèi)生管理文件。2. 吸煙、喝飲料及存放食品等個人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場所。5101 更衣室、浴室及廁所的設(shè)置是否對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。1. 盥洗間應(yīng)有冷熱水、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。2. 盥洗間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應(yīng)方便員工使用。3.

51、 有相應(yīng)的衛(wèi)生管理及清潔規(guī)程，有專人負責(zé)清潔。5201 工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級別要求相一致，且不得混用。結(jié)晶工作服的質(zhì)地是否光滑、不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒物。1. 工作服的管理文件。2. 不同潔凈要求工作服的選材是否合理。3. 廣義的工作服應(yīng)包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。5202 無菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。1. 是否有無菌工作服管理文件及穿戴的操作規(guī)程。2. 現(xiàn)場查看穿戴方式及式樣是否合理。5203 不同空氣潔凈級別使用的工作服是否分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。5204 100，000級以上區(qū)域的潔凈工

52、作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時是否按要求滅菌。1. 應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2. 300，000級的潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房內(nèi)洗滌、干燥、整理。3. 100，000級以上區(qū)域使用的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時按要求滅菌。4. 10，000級以上無菌操作區(qū)使用的工作服應(yīng)在10，000級洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無菌區(qū)操作。5. 清洗、消毒或滅菌的記錄。6. 清洗、消毒或滅菌的時間及使用期限的標識。7. 是否有減少污染的措施，如同一級別工作服，因不同工段污染情況不同，但只用同一個洗衣機時，是否分批洗滌。8. 特殊品種

53、、特殊要求或從事陽性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。5301 潔凈室（區(qū)）是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入，人員數(shù)量是否嚴格控制，對臨時外來人員是否進行指導(dǎo)和監(jiān)督。1. 進入潔凈區(qū)人員數(shù)量應(yīng)有限定。2. 應(yīng)有對外來人員進入潔凈室（區(qū)）的管理文件、批準程序及進入登記制度。3. 現(xiàn)場檢查對外來人員進行監(jiān)督、指導(dǎo)的執(zhí)行情況。5302 進入潔凈區(qū)的工作人員（包括維修、輔助人員）是否定期進行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核。1. 衛(wèi)生教育的相關(guān)管理文件。2. 培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)考核、培訓(xùn)檔案。5401 進入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，

54、100級潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可避免時手部是否及時消毒。1. 相關(guān)的管理文件。2. 現(xiàn)場是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。3. 100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產(chǎn)品、容器口或容器蓋內(nèi)表面接觸，有污染產(chǎn)品的風(fēng)險。4. 無上述風(fēng)險而不得不裸手操作時，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場是否有消毒設(shè)備，有無書面規(guī)程，查執(zhí)行情況。5501 潔凈室（區(qū)）是否定期消毒；消毒劑是否對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。1. 相關(guān)的管理文件及操作規(guī)程。2. 消毒期限、措施方法。3. 清潔劑、消毒劑的選擇。4. 相關(guān)記錄。5601 藥品生

55、產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。1. 查相關(guān)的管理文件，應(yīng)規(guī)定健康體檢工作的主管部門（或?qū)Ｈ素撠?zé)）、體檢對象、體檢項目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊登記、體檢檔案的建立等內(nèi)容。2. 抽查人員體檢檔案。六、驗 證*5701 企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。1. 驗證組織機構(gòu)中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負責(zé)人及質(zhì)量管理部門負責(zé)人必須對驗證負責(zé)，但驗證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件需本公司質(zhì)量管理部門簽名認