膠體溶液型液體制劑

1、第二節(jié),膠體溶液型液體制劑,概念,高分子溶液和溶膠都屬于膠體分散體系，但兩者有本質(zhì)的區(qū)別。 高分子溶液為均相，屬熱力學穩(wěn)定體系，而溶膠為非均相，屬熱力學不穩(wěn)定體系。但由 于兩者分散相質(zhì)點大小均在 1-100nm范圍，性質(zhì)上有某些相似之處，故把它們 一并列入膠體分散體系。,一.高分子溶液劑,高分子溶液劑是指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制 劑，高分子在藥劑學中應用廣泛，一些高分子本身就可起治療作用，如右旋糖 酐血漿代用品，或通過化學方法與藥物形成高分子藥物聚合物，以延長療效， 如聚乙烯吡咯烷酮-碘絡合物等。一般藥劑學中的親水性高分子溶液劑口服給藥適用較多，如胃蛋白酶合劑、胰蛋白酶合

2、劑等。 以水為溶劑：親水性高分子溶液或膠漿劑； 非水溶劑：非水性高分子溶液劑。,高分子溶液的的性質(zhì),荷電性,聚結(jié)特性,黏度與相對分子質(zhì)量,穩(wěn)定性,滲透壓,膠凝性,荷電性,高分子水溶液中高分子化合物的某些基團因解離而帶電，有的帶正電，有 的帶負電。 帶正電荷的高分子水溶液有：瓊脂、血紅蛋白、明膠等； 帶負電荷 的有：淀粉、阿拉伯膠、西黃耆膠、海藻酸鈉等。 一些高分子化合物所帶電荷 受溶液 pH 值的影響。蛋白質(zhì)分子中含有羧基和氨基，在水溶液中隨 pH 值不同 可帶正電或負電。當溶液的 pH 值等電點時，蛋白質(zhì)帶負電荷，pH 值等電點 時，蛋白質(zhì)帶正電荷。 在等電點時，高分子化合物不荷電，這時高分

3、子化合物 的性質(zhì)發(fā)生變化，如粘度、滲透壓、溶解度、電導等都變?yōu)樽钚≈怠?穩(wěn)定性,高分子溶液的穩(wěn)定性主要是有高分子化合物水化作用和荷電兩方面決定 的。高分子化合物含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物之間的相互凝聚，這是高分子化合物穩(wěn)定的主要原因。高分子溶液放置 過程中也會自發(fā)地聚集而沉淀，稱為陳化現(xiàn)象。 水化作用：水溶液中離子和分子一般均以水化離子或水化分子的形式存在。,聚結(jié)特性,向高分子溶液中加入少量的電解質(zhì)，不會破壞水化膜，影響穩(wěn)定性，但向溶液中加入大量電解質(zhì)，由于電解質(zhì)的強烈水化作用破壞高分子的水化膜，使高分子凝結(jié)而沉淀，這一過程稱為鹽析； 向溶液中加入脫水劑，如乙醇

4、、丙酮 等也能破壞水化膜而發(fā)生聚結(jié)；其他如鹽類、pH 值、絮凝劑、射線等的影響使高分子化合物凝結(jié)沉淀，稱為絮凝；另外帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時， 由于相反電荷中和也產(chǎn)生凝結(jié)沉淀。,在高分子溶液中，加入： 少量電解質(zhì)，使高分子物質(zhì)從親水膠粒無電荷水化粒子。 脫水劑（乙醇、丙酮等），使溶液分子失去水化膜而沉淀，此時親水膠粒疏水膠粒。 控制加入乙醇的濃度，可以使不同分子量的產(chǎn)品分離。,加入大量中性電解質(zhì)。 破壞水化膜，使高分子化合物脫水、凝聚，稱為鹽析。 電解質(zhì)的陰離子對親水膠體的凝結(jié)能力由強到弱的排列順序稱為感膠離子序。如：枸櫞酸根離子酒石酸根離子SO42-CHCOO-CL-Br-I-CNS

5、-,高分子溶液的滲透壓，黏度及相對分子質(zhì)量,溶液濃度越高，滲透壓越大。 高分子溶液是黏稠性流動液體，黏稠性用黏度表示，通過測定黏度可以確定高分子化合物的分子量。 =cRT =KMr,膠凝性,一些親水性的高分子溶液，如明膠水溶液、瓊脂水溶液，在溫熱條件下為 粘稠性流動液體，當溫度降低時高分子溶液就形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，分散介質(zhì)水被全部包含在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，形成不流動的半固體狀物，成為凝膠，形成凝膠的過程 稱為膠凝。凝膠可分為脆性與彈性兩種，前者失去網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部的水分后就變 脆，易研磨成粉末，如硅膠；而彈性凝膠脫水后，不變脆，體積縮小而變得有彈性，如瓊脂和明膠。,2.高分子溶液劑的制備,高分子藥物在溶解時，首

6、先要經(jīng)過溶脹過程。溶脹是指水分子自動滲入到高分子的分子結(jié)構(gòu)中去，與極性基團發(fā)生水化作用，使體積膨脹的過程。這一過程稱為有限溶脹。有限溶脹過程一般不攪拌或加熱，故時間較長。隨著溶脹繼續(xù)進行，高分子間隙充滿了水分子，從而降低了水分子間的引力（范德華力），最后使高分子藥物完全分散在水中形成高分子溶液。這一過程稱為無限溶脹。 無限溶脹過程需要攪拌或加熱，以加速高分子溶液的形成。 不同的高分子物質(zhì)形成高分子溶液的所需條件不同。如明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠等需粉碎，于水中浸泡 3 4 h 有限溶脹后加熱并攪拌使其溶解。淀粉遇水可立即溶脹，但 需加熱至 6070才溶解。胃蛋白酶溶脹和溶解速度都很快，將其撒于水

7、面， 自然溶脹后再攪拌即形成溶液。如果將其撒于水面立即攪拌則形成團塊，水分子進入藥物內(nèi)部緩慢，會給制備造成困難。,高分子藥物帶有電荷，制備中應注意其他藥物或者附加劑的帶電情況，以 免系統(tǒng)中存在相反電荷時發(fā)生中和，而使高分子藥物凝結(jié)失效。另外，如胃蛋 白酶在 pH 2 以下帶正電荷，被水潤濕的濾紙帶負電荷，過濾時會因電荷中和 而使胃蛋白酶沉淀于濾紙上，影響胃蛋白酶的效價。,例：胃蛋白酶合劑 處方 胃蛋白酶（1:3000）20g 稀鹽酸 20ml 單糖漿100ml 橙皮酊 20ml 5%羥苯乙酯醇液 10ml 純化水加至 1000ml 制法: 將單糖漿、稀鹽酸加入 800 ml 純化水中，攪勻，

8、再將胃蛋白酶撒 于液面，使其自然膨脹、溶解。然后將橙皮酊緩緩加入溶液中，取事先用 100 ml 純化水溶解好的羥苯乙酯醇液，緩緩加入上述溶液中，再加純化水至全量，攪勻，即得。 本品用于缺乏胃蛋白酶或消化功能降低引起的消化不良癥。,注意：, 胃蛋白酶分子量約為 35500，在 pH 1.52.5 時分解蛋白的活力最強；另外，合劑中含鹽酸的量不可超過0.5%，以免使胃蛋白酶失活，故用稀鹽酸調(diào)pH 值。 配制時應將胃蛋白酶分撒于液面上，使其自然膨脹，不可猛 烈振搖或攪拌，以防止粘結(jié)成團使其活性降低。 一般不宜過濾，因為胃蛋白 酶在鹽酸酸性溶液中帶正電（其等電點為 2.753.00），而濕潤的濾紙或棉

9、花帶 負電，有吸附作用。必要時可在濾紙潤濕后加稀鹽酸少量沖洗以中和電荷，消除吸附現(xiàn)象。 配制時應用冷純化水，因為在50以上胃蛋白酶會產(chǎn)生沉淀，且高于室溫貯存會降低活性。,二溶膠劑,溶膠劑（sols）系指固體藥物以多分子聚集體分散于水中形成的非均相液 體制劑。溶膠劑中的分散相質(zhì)點大小與高分子溶液劑一樣，均在 1 nm100 nm 之間，但其水化作用很弱，質(zhì)點與溶劑之間存在相的界面，屬于熱力學不穩(wěn)定 系統(tǒng)。溶膠劑的質(zhì)點小，分散度大，藥效會增大或異常，目前在臨床應用不多， 但溶膠的性質(zhì)在藥劑學中卻非常重要。,溶膠的性質(zhì)和結(jié)構(gòu),雙電層結(jié)構(gòu)與電位,電學性質(zhì),穩(wěn)定性,光學性質(zhì),動力學性質(zhì),雙電層結(jié)構(gòu)與電位

10、,溶膠的質(zhì)點（膠核）在水中由于本身某些基團解離而帶電，或吸附溶液中 某種離子而帶電。這時，帶電的質(zhì)點將溶液中一部分帶相反電荷的離子（稱反離子）緊密地吸附在自身周圍，稱為吸附層，膠核和吸附層形成膠粒；另一部分反離子則擴散在溶液中，離膠粒呈漸遠漸稀的趨勢，稱為擴散層。吸附層和擴散層帶有相反的電荷，稱為雙電層（electric double layer）或擴散雙電層。膠粒表面與中性溶液間的電位差稱為 電位（zeta-potential）。電位高，膠粒之間斥力愈大，溶膠就愈穩(wěn)定。另一方面，電位高，表明進入吸附層的反離子少，而擴散層的反離子多，由于離子有較強水化作用，膠粒的周圍就會產(chǎn) 生水化膜。電荷愈高

11、，擴散層愈厚，水化膜也愈厚，從而進一步增加了膠粒的穩(wěn)定性。,溶膠具有光學性質(zhì)。當一束光線通過溶膠時，在側(cè)面可以看到一個渾濁發(fā)亮的圓錐光柱，稱為丁鐸爾效應。這是由于膠粒的光散射作用產(chǎn)生的；而真溶液主要是透射光，散射光極弱；混懸劑中粒子較大，僅產(chǎn)生較強反射光，故用丁鐸爾效應可以鑒別溶膠、溶液和混懸液。另外，不同的溶膠對特定波長的吸收，使溶膠產(chǎn)生一定的顏色，如氯化金溶膠呈深紅色，碘化銀溶膠呈黃色。其次，粒子大小不同，對光的散射程度不同，如金溶膠粒子很小時呈紅色，隨著粒子增大，散射光增強，溶膠呈現(xiàn)藍色。利用這一特性可判斷粒子大小范圍。,電學性質(zhì)溶膠劑由于存在雙電層結(jié)構(gòu)而帶電荷電場作用下膠粒產(chǎn)生移動，在

12、移動過程中產(chǎn)生電位差，稱為界面動電現(xiàn)象。溶膠劑的電泳現(xiàn)象就是界面動電現(xiàn)象所引起的。,動力學性質(zhì) 溶膠的動力學性質(zhì)表現(xiàn)為有布朗運動。布朗運動是膠粒受到溶劑小分子永 不停止的撞擊而產(chǎn)生的無規(guī)則運動，也是膠粒本身的熱運動，膠粒愈小，運動 速度愈大。這種運動阻止了膠粒由于重力作用而下沉的趨勢，使溶膠能在較長 時間穩(wěn)定。所以溶膠具有動力學穩(wěn)定性。,穩(wěn)定性 通常當 電位降低至 25 mV 以下時，溶膠聚結(jié)速度增大，產(chǎn)生聚結(jié)不穩(wěn)定性。當 電位接近零時，溶膠極不穩(wěn)定，最后產(chǎn)生沉淀。 電解質(zhì)的加入對溶膠的 電位影響很大，因為可使擴散層變薄，較多的 反粒子進入吸附層，使吸附層有較多的電荷被中和，水化層也變薄，膠粒

13、易聚集合并。另外，帶相反電荷的溶膠互相混合，有可能發(fā)生沉淀。 溶膠中加入一定量的親水性高分子溶液，使膠粒表面水化作用增強，可顯著提高溶膠的穩(wěn)定性，這時高分子溶液起保護作用，稱為保護膠。如果加入的高分子溶液的量太少，則其分子鏈反而使膠粒聚結(jié)，降低了溶膠的穩(wěn)定性，這種現(xiàn)象稱為敏化作用。,2.溶膠劑的制備,溶膠劑的制備有分散法和凝聚法兩類。 1分散法 （1）機械分散法 常用膠體磨進行制備，膠體磨的轉(zhuǎn)速達 10 000 r/min， 可制備質(zhì)量很高的溶膠劑。將分散藥物、分散介質(zhì)以及穩(wěn)定劑加入膠體磨中， 經(jīng)研磨后流出即可。對于柔韌性的藥物必須使其硬化后才能研磨，常用的硬化 方法是冷凍。 （2）膠溶法 又稱解膠法。此法不是使粗粒機械分散成溶膠，而是使新生 的粗分散粒子重新分散的方法。一些新鮮的沉淀，經(jīng)洗滌除去過多的電解質(zhì)， 亦可再加少量的穩(wěn)定劑，制成溶膠，加入穩(wěn)