難治性哮喘.ppt

1、難治性哮喘診治中的若干問題,支氣管哮喘是常見呼吸道疾病。近10余年來，氣道炎癥學(xué)說的 提出使我們對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制有了長(zhǎng)足進(jìn)步，同時(shí)，臨床實(shí)踐執(zhí)行 由WHO和美國國立衛(wèi)生院組織各國專家們共同制定的哮喘防治的 全球創(chuàng)議，使哮喘的診治水平有了顯著提高。 然而，臨床上仍有510%的難治性哮喘是內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)常面臨 的臨床難題，也是造成哮喘病情遷延，并發(fā)肺源性心臟病、呼吸衰 竭，甚至致死的常見原因。,難治性哮喘的定義與類型 難治性哮喘的含義非常廣泛,包括重癥哮喘、夜間 哮喘、致死性哮喘、脆性哮喘、激素抵抗型哮喘、職 業(yè)性哮喘及兒童和老年性哮喘等。,一、定義 經(jīng)常規(guī)治療（包括推薦劑量的吸入型糖皮質(zhì)激素治療）

2、后癥狀仍難以控制，這些病例被稱之為難治性哮喘（DTCA） 。美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）對(duì)DTCA的定義為治療依從性較好、 已排除其他疾病引起的喘息或?qū)е孪又氐囊蛩匾训玫?治療仍具有下列12項(xiàng)主要特點(diǎn)和2條次要特點(diǎn)的哮喘患者。,主要特點(diǎn) 需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用（1年中超過半數(shù)時(shí)間）口服 激素治療； 需要應(yīng)用大劑量吸入激素治療。,次要特點(diǎn) 除每天需應(yīng)用激素治療外，還需應(yīng)用長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑、茶堿或白三烯調(diào) 節(jié)劑治療； 幾乎每天均需吸入短效2受體激動(dòng)劑來緩解癥狀； 1秒鐘用力呼氣量(FEV1)預(yù)計(jì)值的80%，峰呼氣流量(PEF)變異率20%； 每年看急診1次； 每年需要口服激素治療3次 口服或吸入

3、激素減量25%即可引起哮喘惡化； 曾有過瀕死的哮喘發(fā)作。,臨床類型 1.急性重癥哮喘 又稱哮喘持續(xù)狀態(tài)或哮喘危象。根據(jù)其誘因和進(jìn)展速率分為“急性重癥哮喘惡化”、“亞急性重癥哮喘惡化” 、“ 突發(fā)型” 、“ 緩慢發(fā)作型” 。突發(fā)型哮喘較典型, 以接觸致敏原或情緒緊張為誘因, 而緩慢發(fā)作型主要以上呼吸道病毒感染為誘因。與緩慢發(fā)作型比較, 突發(fā)型更易發(fā)生呼吸驟停, 入院時(shí)血pH值更低, PaCO2更高,且對(duì)機(jī)械通氣的反應(yīng)更快?！俺毙韵币喾Q為急性窒息性哮喘, 多見于有支氣管高反應(yīng)性病史的男青年, 患者可在出現(xiàn)癥狀后數(shù)小時(shí), 甚至數(shù)分鐘, 從運(yùn)動(dòng)耐受良好的相對(duì)無癥狀狀態(tài)進(jìn)展至嚴(yán)重發(fā)作狀態(tài), 發(fā)生嚴(yán)

4、重呼吸功能不全或呼吸驟停。這類患者肺動(dòng)力性過度膨脹, 易于發(fā)生呼吸肌疲勞；入院時(shí)多有高碳酸血癥,常需氣管插管和機(jī)械通氣, 部分可能對(duì)支氣管擴(kuò)張劑有反應(yīng)。,2.脆性哮喘 指在正規(guī)而有力治療下, 患者癥狀與主要病理生理指標(biāo)仍大幅度變異,控制氣道功能變異極為困難, 氣道功能異常通常在夜間較重, 而在白天近于正常。發(fā)作常無明顯誘因,常危及生命。 分型： 型：雖經(jīng)積極、正規(guī)治療，仍有持續(xù)性、極其明顯的PEF波動(dòng)和反復(fù)哮喘發(fā)作； 型：在哮喘控制“良好”的情況下，突然、急性哮喘發(fā)作。,3.慢性DTCA 這種哮喘影響正常睡眠、活動(dòng)、工作、學(xué)習(xí)、玩耍的能力, 或使用現(xiàn)有的最好、最大劑量治療方法, 仍有癥狀或在某

5、一劑量下疾病控制良好, 能保證日常生活, 但這一劑量會(huì)帶來不良反應(yīng), 或有嚴(yán)重遠(yuǎn)期危險(xiǎn)時(shí)也屬于DTCA范疇。很多患者對(duì)定期使用吸入性藥依從性很差，存在持續(xù)性、“固定性”氣道阻塞。 臨床特征： 肺功能進(jìn)行性下降； 口服糖皮質(zhì)激素常無效，表現(xiàn)為激素部分抵抗或激素依賴。,4.致死性哮喘： 臨床特征： 曾有需要?dú)夤懿骞艿暮粑ソ甙l(fā)作； 伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作； 在長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院； 有2次哮喘伴發(fā)氣胸或縱隔氣腫史。 過度使用受體激動(dòng)劑是哮喘嚴(yán)重程度的標(biāo)志, 但其本身也可能增加死亡的危險(xiǎn)性, 每月使用受體激動(dòng)劑2瓶以上, 因哮喘死亡或接近死亡的危險(xiǎn)性顯著上升 。

6、一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn), 因重度發(fā)作而接受氣管插管和人工通氣患者, 5 年病死率為20% , 多死于另一次哮喘發(fā)作。隨訪期間這部分患者極少作肺功能測(cè)試和接受專家指導(dǎo)。其他危險(xiǎn)因素包括血中嗜酸粒細(xì)胞明顯增加、PEF波動(dòng)率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV1等。,5.激素抵抗型哮喘： 臨床特征： 口服潑尼松龍（劑量20 mg/d）1周后， FEV1的改善15%； 確診的支氣管哮喘患者； 生活環(huán)境中無刺激物（如室內(nèi)變應(yīng)原或職業(yè)性致喘原）持續(xù)存在； 能排除潛在的使哮喘加重的因素，如胃食道反流（GRE）或藥物過敏等； 與其他哮喘患者相比具有年齡較大、病史較長(zhǎng)、氣道反應(yīng)性較高及夜間喘 息癥狀較重的臨床特點(diǎn)。,應(yīng)

7、重視與其他疾病的鑒別 盡管喘息是支氣管哮喘的主要癥狀，但不能把所有具有喘 息癥狀的患者都當(dāng)作哮喘患者。對(duì)于那些給予正規(guī)、積極的抗 哮喘治療癥狀仍無明顯改善的患者，應(yīng)與下列疾病引起的“哮喘 樣”癥狀加以鑒別。,一、心源性哮喘 當(dāng)疑及這種不典型心源性哮喘時(shí)，除了應(yīng)及時(shí)通過 ECG、動(dòng)態(tài)心電圖、二維超聲心動(dòng)圖等輔助檢查進(jìn)一 步明確診斷外，還可酌情給予小劑量洋地黃或快作用 利尿劑試驗(yàn)治療。對(duì)于老年患者中的DTCA應(yīng)首先排 除心源性哮喘。,支氣管哮喘與心源性哮喘的鑒別要點(diǎn),二、慢性阻塞性肺疾病合并張力性氣胸 盡管給予各種平喘藥物（包括大劑量糖皮質(zhì)激素和2受體 激動(dòng)劑），這類患者的氣喘癥狀也難以緩解。提高

8、對(duì)本病的 警惕，作認(rèn)真、細(xì)致的體檢，及時(shí)拍攝胸部X線片可明確診 斷?；紓?cè)胸膜腔插管、作閉式引流可迅速緩解其臨床癥狀。 如果只一味增加平喘藥的種類和劑量，往往貽誤病情。,三、氣道或縱隔腫瘤 本病與支氣管哮喘的鑒別要點(diǎn)： 患者既往無反復(fù)發(fā)作性喘息史，氣喘癥狀逐漸加重，無明顯的緩解期； 中老年患者多見； 多呈吸氣性呼吸困難，三凹征明顯，哮鳴音多為局限性； 常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持續(xù)痰中帶血等癥狀； 平喘藥物治療常無效。 如出現(xiàn)下列情況應(yīng)考慮氣管內(nèi)腫瘤的可能： 無明顯誘因出現(xiàn)喘憋； 喘憋癥狀與體位有關(guān)； 有時(shí)伴有吞咽不適感； 頸部有風(fēng)箱樣呼吸音； 解痙藥無明顯療效。,四、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌

9、病 該病系由熏煙色曲菌等在特應(yīng)性個(gè)體中引起的一種呼 吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病。哮喘癥狀是ABPA患者的常見臨 床癥狀，有支氣管哮喘癥狀的患者中約12%為ABPA 患者。ABPA患者大多具有長(zhǎng)期哮喘病史。,主要標(biāo)準(zhǔn) 1哮喘 2外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)增多（1 000/mm3） 3曲霉菌抗原提取液速發(fā)型皮膚反應(yīng)陽性 4血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗體陽性 5肺部出現(xiàn)短暫性、游走性浸潤(rùn)影 6近心端支氣管擴(kuò)張 次要標(biāo)準(zhǔn) 1痰中培養(yǎng)出曲霉菌 2咯棕色痰栓病史 3用曲霉菌抗原作皮膚試驗(yàn)呈現(xiàn)遲發(fā)型反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn),ABPA與支氣管哮喘的鑒別要點(diǎn)： 血中曲霉菌抗原的IgG沉淀抗體陽性； 肺部出現(xiàn)短

10、暫性、游走性浸潤(rùn)影； 近心端支氣管擴(kuò)張； 咯出棕色痰栓病史； 多次痰培養(yǎng)或鏡檢發(fā)現(xiàn)熏煙色曲菌； 曲霉菌抗原作皮膚試驗(yàn)呈現(xiàn)遲發(fā)型反應(yīng)。,五、肉芽腫性肺部疾病 肉芽腫性肺部疾?。℅LD）是指一組累及肺部的肉芽腫性疾病?？赡艹霈F(xiàn)哮喘樣癥狀，需與支氣管哮喘相鑒別。 GLD包括： 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 過敏性肉芽腫 是一種與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎不同的疾??； 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 是一種較為少見的系統(tǒng)性血管炎，主要侵犯小動(dòng)脈和小靜脈，常侵犯細(xì)小動(dòng)脈，可累及多種器官，以肺部浸潤(rùn)和周圍性血管嗜酸粒細(xì)胞顯著增多為特征，約98100%患者可出現(xiàn)哮喘癥狀； 支氣管向心性肉芽腫病,六、復(fù)發(fā)性多軟骨炎 本病因氣管支架軟化及氣管后壁

11、異常增寬，氣道不能維持原來 的正常形態(tài)。患者在呼氣和咳嗽時(shí)胸腔內(nèi)壓升高，引起氣道狹 窄或閉塞，臨床上表現(xiàn)為呼氣性喘鳴，有時(shí)會(huì)被誤診為支氣管 哮喘。本病雖不多見，但國內(nèi)和國外文獻(xiàn)中均有被誤診為支氣 管哮喘的病例報(bào)告。,七、情感性喉喘息 本病又稱“人為的哮喘”或情感性喉喘息。患者臨床喘息癥狀 的發(fā)作均與精神因素有關(guān)，而不具有支氣管哮喘的病理生理 特點(diǎn)如肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差（A-aDO2）的增大，胸部X線 呈過度充氣征，小氣道功能異常、氣道反應(yīng)性增高等。這些 患者均以頸部的喘鳴音最響亮。,八、聲帶功能紊亂（VCD） VCD是由于聲帶上2/3內(nèi)收縮造成喉部氣道阻塞所致。聲帶閉合不全（尤其在吸氣時(shí)）常

12、被誤診為支氣管哮喘。美國國立猶太醫(yī)院中25%的“重度哮喘”最后被確診為聲帶功能不全。流速容量環(huán)中吸氣支平坦是本病的特征，纖維喉鏡也有助于本病的診斷。 因此，臨床醫(yī)師在處理所謂“DTCA”時(shí)，應(yīng)首先明確該患者是否是支氣管哮喘？而不應(yīng)一味在增加平喘藥的種類和劑量等方面下工夫。對(duì)于證實(shí)為上述非支氣管哮喘引起的“哮喘”癥狀，應(yīng)針對(duì)具體病情分別處理。,積極查找與分析哮喘難治的原因 DTCA的原因很多，對(duì)于某個(gè)具體患者來說，其中一個(gè)或數(shù)個(gè)原因起主要作用。只有查明原因，采取相應(yīng)的措施，才可能使其臨床癥狀得以緩解。 常見原因包括： 有遺傳傾向者； 1歲前發(fā)病者； 40歲以后發(fā)病者； 非速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)引起者；

13、阿司匹林引起的喘息； 難以脫離接觸的過敏原（如霉菌、感染等）； 非特異性刺激誘發(fā)的哮喘（氣道反應(yīng)性亢進(jìn)）； 不恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療等。,一、胃食管反流（GER）引起的哮喘 GER是指胃內(nèi)容通過食管下端括約肌頻繁地逆流到食管內(nèi)引起的一系列癥狀的臨床征候群。Osler早在1892年就已指出，哮喘患者知道以中餐為主，以避免因晚餐進(jìn)食過多而導(dǎo)致哮喘發(fā)作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。近20年國內(nèi)外許多學(xué)者均對(duì)GER與支氣管哮喘發(fā)病之間的關(guān)系作了大量的研究。 現(xiàn)以明確，GER是引起DTCA的重要原因。Mays等研究了28例DTCA，發(fā)現(xiàn)其中46%合并GER，明顯高于對(duì)照組（僅5%合并有GER）

14、。Shapiro等報(bào)道一組激素依賴性哮喘患者中GER的發(fā)生率高達(dá)47%。GER患者由于酸性胃內(nèi)容反流到食管刺激食道中下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣，也可因少量胃內(nèi)容物被誤吸入呼吸道，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器引起氣道收縮。這些患者僅給予抗哮喘藥物進(jìn)行治療，往往療效不佳，應(yīng)同時(shí)治療GER。,二、過敏原或其他致喘因子持續(xù)存在 支氣管哮喘患者不斷地吸入或反復(fù)接觸周圍環(huán)境中的過敏原或其他致喘因子，可使其哮喘癥狀難以控制。可造成DTCA的過敏原種類繁多。最為常見的3大類吸入性過敏原是塵螨、花粉和真菌。 室內(nèi)、外霉菌孢子均可誘發(fā)支氣管哮喘，其中的鏈格孢霉已被確認(rèn)為是支氣管哮喘的

15、重要危險(xiǎn)因子，1991年OHollaren等報(bào)道這種霉菌變應(yīng)原與美國哮喘患者的死亡有關(guān)。毛發(fā)癬菌也是引起DTCA的重要變應(yīng)原。 一些不被大家認(rèn)識(shí)的過敏原也可能成為DTCA的原因，如： 阿司匹林等非甾體類抗炎藥物：在ICU病房?jī)?nèi)接受機(jī)械通氣治療的支氣管哮喘患者中，8%對(duì)阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥不耐受； 義齒或其他嵌入體內(nèi)的金屬異物：文獻(xiàn)中先后報(bào)道過因?yàn)榘惭b金屬義齒后導(dǎo)致DTCA的病例，這些患者臨床上均表現(xiàn)為哮喘癥狀頑固、難治，經(jīng)過詳細(xì)詢問病史后疑及其哮喘癥狀可能與金屬義齒有關(guān)，將義齒更換為非金屬材料后，支氣管哮喘癥狀不治而愈； 其他：絲綿衣服或蠶絲為原料制作的玩具、羽絨枕頭或靠背、居室內(nèi)放置的樟木箱

16、或油漆氣味、廚房或臥室中的蟑螂等也可能使哮喘變得難治。,三、鼻竇炎引起的哮喘 鼻部疾病如過敏性鼻炎、鼻息肉和鼻竇炎等均與支氣管哮喘的發(fā)病有關(guān)。 其中副鼻竇炎與DTCA的關(guān)系較為密切。 鼻竇炎導(dǎo)致支氣管哮喘難治化的可能機(jī)制： 鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而 引起支氣管痙攣； 副鼻竇內(nèi)的細(xì)菌隨鼻竇分泌物向下流進(jìn)支氣管和肺，加重氣道炎癥和阻塞； 上、下氣道形成的慢性嗜酸細(xì)胞性炎癥，使纖毛清除功能受損、上皮細(xì)胞下的M-膽 堿能神經(jīng)受體暴露等。,四、潛在的肺部感染 隨著以核酸探測(cè)技術(shù)如多聚酶鏈反應(yīng)為基礎(chǔ)的更敏感診斷方法的出現(xiàn), 與感染有關(guān)的證據(jù)越來越多。有

17、學(xué)者在為15例依賴口服糖皮質(zhì)激素（平均35 mg/d強(qiáng)的松）仍需經(jīng)?？醇痹\的重度哮喘患者做支氣管活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些患者不像輕度哮喘患者以嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，而是以中性粒細(xì)胞和炎癥介質(zhì)（血栓烷和LTB4）的增加為特征。 該結(jié)果提示，DTCA可能與支原體、衣原體等潛在感染有關(guān)，而主張給予克拉霉素等治療。,五、對(duì)平喘藥的“耐藥” 2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可使位于細(xì)胞膜上的腎上腺素受體內(nèi)陷、數(shù)量減少，出現(xiàn)向下調(diào)節(jié)。此時(shí)，給予與原先相同劑量的2受體激動(dòng)劑，平喘效果卻不如原來那樣好?；颊咄约涸黾佑盟幍膭┝俊＿^量應(yīng)用受體激動(dòng)劑（包括氣霧劑）不僅會(huì)增加其不良反應(yīng)的發(fā)生率，還可加重臨床癥狀。 因此，大量

18、應(yīng)用異丙腎上腺素氣霧劑可產(chǎn)生“閉鎖肺”哮喘患者對(duì)各種平喘藥物均無治療反應(yīng)。由于2受體激動(dòng)劑雖能松弛氣道平滑肌、緩解哮喘癥狀，卻不能減輕氣道的變態(tài)反應(yīng)炎癥，長(zhǎng)期、規(guī)則地單獨(dú)應(yīng)用2受體激動(dòng)劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24 h內(nèi)患者的氣道反應(yīng)性顯著增高，并可持續(xù)2周以上。氣道反應(yīng)性的增高，可使哮喘患者對(duì)各種內(nèi)源性和外源性、特異性和非特異性的刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。,六、抗2受體自身抗體的存在 Venter等1980年首次報(bào)道了支氣管哮喘患者血清中存在有2-腎上腺素能 受體（2AR）自身抗體。Wallukat等（1991年）證明重度哮喘患者的血清能使2受體激動(dòng)劑正性變時(shí)反應(yīng)

19、平均抑制83%，而中度和輕度哮喘患者的血清則分別使2受體激動(dòng)劑的正性變時(shí)反應(yīng)平均抑制58%和23%。 哮喘患者體內(nèi)檢出的抗2受體的自身抗體為IgG型。抗哮喘患者體內(nèi)抗2受體自身抗體形成后，可像配基一樣與2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷環(huán)化酶（AA）的活性，也可以封閉2受體，導(dǎo)致2受體功能低下，還有可能與受體結(jié)合后加速受體的降解，損傷其功能，使受體與受體、膽堿受體之間的平衡失調(diào)，導(dǎo)致DTCA的形成。,七、依從性差 許多所謂“DTCA”均與患者未能遵照醫(yī)囑有關(guān)。Dekker等（1993年）對(duì)荷蘭156例呼吸系統(tǒng)疾病患者的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅有30%的患者是服從治療的。在嚴(yán)重哮喘患者中不服從治療的情況也相當(dāng)嚴(yán)重。R

20、ea等指出，如果哮喘患者從未作過肺功能檢測(cè)，其死亡率可增加3倍。 這些哮喘患者的依從性差表現(xiàn)為： 即使有書面的治療方案，也不能按規(guī)定的劑量、療程用藥； 不能按規(guī)定的要求記“哮喘日記”、不能定時(shí)應(yīng)用袖珍式峰速儀測(cè)定并記錄PEF值； 不能準(zhǔn)確描述自己的病情和用藥情況，不能說出自己所用平喘藥物的外觀； 不能定期來醫(yī)院復(fù)診； 擅自采用許多所謂能“根治”哮喘的“驗(yàn)方”。 這些患者的一些共同點(diǎn)： 除了輕信廣告、花了許多冤枉錢、耽誤了哮喘病情外，幾乎都是不遵照醫(yī)囑，依從性差的患者！,八、特應(yīng)性哮喘 支氣管哮喘屬于多基因遺傳病。由位于不同染色體上成對(duì)的致病基因共同作用而引起的疾病。這些基因之間無明顯的顯、隱性

21、區(qū)別，各自對(duì)表現(xiàn)型的影響均較弱，但有累加效應(yīng)。 哮喘病的遺傳度約為80%，屬于高遺傳度（60%）。臨床上發(fā)現(xiàn)特應(yīng)癥患者作過敏原皮試時(shí)往往對(duì)多種過敏原均呈陽性反應(yīng)。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為DTCA的原因之一。 近年的研究注意到2受體的遺傳具有多態(tài)性，重癥哮喘、夜間哮喘和激素依賴型哮喘患者有高頻率的Gly16。據(jù)認(rèn)為白三烯C4 合成酶啟動(dòng)子序列基因多態(tài)性與阿司匹林不耐受性哮喘有關(guān), 但僅占此種哮喘表型的15% 左右。,九、心理與精神因素 長(zhǎng)期以來心理、精神因素與DTCA的關(guān)系一直備受矚目, 除了影響治療外, 越來越多的證據(jù)表明應(yīng)激和抑郁可直接影響DTCA患者氣道炎癥和病情活動(dòng) 性水平。 歐洲重癥哮喘機(jī)制研究協(xié)作網(wǎng)指出婦女更易發(fā)重癥哮喘, 重癥哮喘與月經(jīng)周 期關(guān)系密切, 提示女性激素在其中起重要作用 。,DTCA的診斷與處理程序 1.首先明確該患者是否確實(shí)患有支氣管哮喘？對(duì)于經(jīng)過積極、正規(guī)的平喘治療而患者的氣道阻塞癥狀依然存在的患者，應(yīng)作支氣管激發(fā)試驗(yàn)和外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)，如乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)陰性和（或）外周血嗜酸細(xì)胞數(shù)不增高，不支持癥狀性支氣管哮喘的診斷； 2.該患者支氣管哮喘的嚴(yán)重程度是否能解釋他的所有的臨床表現(xiàn)？如不能，應(yīng)當(dāng)想到該患者是否同