噬血細胞綜合癥.ppt

1、A,1,噬血細胞綜合征,A,2,噬血細胞綜合征,亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 一種以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多。 多器官、多系統(tǒng)受累，呈進行性加重。 臨床表現為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少為特征的綜合征。 病情常發(fā)展迅速，若不及時診斷及治療則預后很差。7天5年，平均存活時間8周。,A,3,分類,根據觸發(fā)噬血細胞綜合征的病因不同分為兩類型 原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血性淋巴組織細胞增生癥(FHL) 繼發(fā)性噬血細胞綜合征 1.感染相關性噬血細胞綜合征 2.腫瘤相關性噬血細胞綜合征 3.藥

2、物相關性噬血細胞綜合征 4.免疫相關性噬血細胞綜合征,A,4,原發(fā)性噬血細胞綜合征,原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血細胞綜合征。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。 已知基因缺陷： 穿孔素(perfrin)基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因 免疫缺陷： Chediak-Higashi syndrome （白細胞顆粒異常綜合征） Griscelli syndrome (部分白化伴有多種免疫異常) X-linked prliferative Syndrme , XLP （X-連鎖淋巴增殖綜合征）,A,5,繼發(fā)性噬血細胞綜合征,外源性因素（病原微生物、毒素） （感染相關

3、性噬血細胞綜合癥，IAHS） （病毒相關性噬血細胞綜合癥，VAHS) 內源性因素（組織損害、代謝產物） （兒童風濕?。壕奘杉毎罨C合征） （腫瘤相關性噬血細胞綜合征，MAHS ）,A,6,感染,病毒：EB病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細小病毒B19、乙肝病毒等； 細菌：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結核桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色素桿菌、-溶血性鏈球菌； 真菌：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌； 立克次體：恙蟲病、Q熱等； 原蟲：利什曼原蟲、瘧原蟲；,A,7,腫瘤,急性非淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、

4、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NK細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內淋巴瘤病、骨髓增生異常綜合征 惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉移性腫瘤等；,A,8,非腫瘤疾病,自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自身免疫性淋巴細胞增多征； 免疫缺陷狀態(tài)：艾滋病、免疫抑制劑和（或）細胞毒藥物治療、脾切除等； 其他：成人Still病、壞死性淋巴結炎、慢性腎衰、腎移植術后等；,A,9,藥物,苯妥英鈉,A,10,發(fā)病機制- 先天性或獲得性免疫缺陷,PRF1基因缺陷與穿孔素功能異常相關。 MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1基因缺陷可

5、導致NK細胞和CTL脫顆粒異常，細胞表面CD107a表達水平降低。 NK細胞和CTL細胞數量與功能受到損害，導致溶細胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細胞，使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolledinflammatory process）； 由于巨噬細胞的過度活化、增殖，致巨噬細胞侵潤和吞噬作用“泛化”，導致持續(xù)性的全血細胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。,A,11,淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖,靶細胞,殺傷性 T細胞,穿孔素 “打孔”,介導性顆粒 （穿孔素、 顆粒酶）,細胞膜損傷,細胞凋亡或壞死,調亡 或壞死,A,12,穿孔素 (Perfori

6、n) 的作用機制,A,13,噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖,A,14,遺傳缺陷 T細胞、NK細胞功能缺陷 病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細胞 感染因素 活化的T細胞、NK細胞持續(xù)增多 Th1細胞活化 分泌細胞因子 腫瘤細胞 (IFN-、GMCSF） 活化巨噬細胞 活化的T細胞、巨噬細胞浸潤組織同時分泌 細胞因子（TNF、IL1、IL6等） 組織損傷,A,15,“ 細胞因子風暴導致所有臨床表現” 干擾素-（IFN- ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 腫瘤壞死因子- ( TFN-) 這些細胞因子源自過度活化的T細胞和巨噬細胞，又進一步 促進巨噬細胞的

7、持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現象，同時 進一步造成殺傷 T 細胞和 NK 細胞功能缺陷；受感染的細 胞（靶細胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導致多臟器功能 損害，產生一系列臨床癥狀。,A,16,臨床表現,發(fā)熱：早期多見發(fā)熱，為高熱-稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱。體溫峰值38.5，持續(xù)7天以上，可自行下降。 肝、脾腫大：明顯腫大，且進行性加重；可出現黃疸、腹水。 皮疹：20%患者可有一過性皮疹，無特征性，常伴有高熱。 淋巴結腫大：約一半患兒淋巴結腫大，甚至為巨大淋巴結。 出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本病常有出血，可表現為皮膚出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。,A,17,臨床表現,中

8、樞神經系統(tǒng)癥狀：晚期多見，表現為興奮、抽搐、小兒前囟隆起，頸強直、肌張力增高或降低，第6、7對顱神經麻痹、共濟失調，偏癱或全癱，失明和意識障礙顱內壓增高。 肺部癥狀：與肺部淋巴細胞和巨噬細胞浸潤有關； 其它：可有乏力、厭食、體重增加、關節(jié)痛、胃腸道癥狀。,A,18,實驗室檢查,全血細胞減少 轉氨酶 膽紅素 鐵蛋白 甘油三酯 纖維蛋白原 巨噬細胞吞噬現象 (吞噬RBC、WBC、PLT) 注：輸血、外科術后亦可見吞噬RBC現象,A,19,吞噬現象,A,20,實驗室檢查,凝血檢查:纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時間(APTT)延長，肝功能損害者，凝血酶原時間(PT)延長。 腦脊液:壓力升高，細胞數增多

9、，5-20106/L，但以淋巴細胞為主，可有單核樣細胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯而腦脊液正常者。 免疫學檢查:家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。ANA、Coombs test可陽性,A,21,實驗室檢查,骨髓檢查：骨髓多數增生活躍，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現單獨存在或成團分布的噬血細胞性組織細胞增生，陽性率為75。但有少數病例早期僅表現為增生活躍，并無嗜血細胞，病程晚期出現增生低下。 影像檢查：部分病人胸片可見間質性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。,A,2

10、2,實驗室檢查,病理學檢查：肝、脾、淋巴結、骨髓、N-S、甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核-巨噬細胞系統(tǒng)良性的淋巴組織細胞浸潤、組織細胞有吞噬現象，以吞噬紅細胞為主。,A,23,診 斷,A,24,診斷指南（HLH-2004）,符合下列2項中1項者即可診斷: 1. 分子生物學診斷符合HPS 2. 符合下列8項中5項者以上者 1.發(fā)熱； 2.脾腫大； 3.全血細胞減少（外周血2或3系細胞減少） Hb90g/L,新生兒100g/L； 血小板100109/L； 中性粒細胞1.0109/L；,A,25,4.高甘油三脂血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三脂3.0mmol/L或纖維蛋白原1.5g

11、/L; 5.骨髓、肝、脾、淋巴結組織細胞非惡性增生伴嗜血細胞現象; 6.NK細胞活性降低或完全缺少; 7.血清鐵蛋白500mgL； 8.可溶性CD25 (IL-2受體)2400uml；,A,26,鑒 別 診 斷,A,27,原發(fā)與繼發(fā)鑒別,原發(fā)：家族遺傳性，（近親結婚）基因缺陷，2歲前發(fā)病多見，病情重，易于反復，NK細胞活性進行性減低，HSCT為目前唯一根治性治療手段。在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。 繼發(fā)：無家族史，無基因缺陷，多有明確誘因或基礎疾病，8歲后發(fā)病者多，病情輕，NK細胞活性階段性減低一般不需要HSCT治療。 注意：在2-8歲之間發(fā)病者，

12、則要根據臨床表現來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。,A,28,與其他疾病鑒別,與全血細胞減少相關疾病鑒別： 惡性組織細胞?。汗撬枰姰惓＝M織細胞，多無血脂改變。 再生障礙性貧血：肝脾不大，骨髓無噬血細胞。 白血?。汗撬杓巴庵苎梢娫技毎?其他疾病： 傳染性單核細胞增多癥 敗血癥 類風濕關節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。 以上疾病均可合并繼發(fā)HLH疾病，需鑒別

13、。,A,29,惡性組織細胞?。∕H）,本病無血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現異常組織細胞： 外周血、骨髓、淋巴結、肝、脾等組織中可找到惡性組織細胞，支持MH； 惡性組織細胞對乙酸萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽性，免疫組化是細胞內鏈及鏈均陽性； HPS的中性粒細胞堿性磷酸酶活性可增高； MH血清鐵蛋白和血管緊張素轉換酶增高，組化染色見巨噬細胞中大量抗核蛋白酶； 部分MH含有特異性染色體異常，如t(2；5)等；,A,30,郎格漢斯細胞組織細胞增生癥,LCH發(fā)病是以嬰兒多見，2歲以上少見。 表現為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結腫大、肺部浸潤、N-S受累，但LCH的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、發(fā)際、耳后

14、及頸部，可與HPS的一過性皮疹鑒別， LCH常出現骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見到含有Birbeck顆粒的郎格漢斯細胞是診斷LCH的主要依據。,A,31,并發(fā)癥,出血 感染 多臟器功能衰竭 彌散性血管內凝血,A,32,治 療,A,33,治療原則,原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者 1.支持治療 2.并發(fā)癥治療 3.同種異體造血干細胞移植 繼發(fā)性噬血細胞綜合征 1.查明病因 2.治療基礎病與噬血細胞綜合征并重,A,34,原發(fā)性噬血細胞綜合征,一旦確診，盡早HLH-2004方案治療。 有條件盡早行HSCT方能根治,A,35,繼發(fā)性噬血細胞綜合征,病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質激素，如不能控制再加

15、用CSA及VP-16. EBV相關者早期使用VP-16效果較好 持續(xù)病毒感染者每4周輸注丙球0.5g/(kg.次) 重癥病例行血漿置換 巨噬細胞活化綜合征相關者建議強免疫抑制治療（大劑量甲潑尼龍、CSA/DEX方案）大劑量丙球效果好，無效采用HLH-2004 對HLH-2004方案無效或者復發(fā)，建議盡早行HSCT,A,36,HSCT指征,原發(fā)性HLH NK細胞活性持續(xù)降低 無明確陽性家族史或基因突變，但誘導治療8周未緩解 停藥后復發(fā)者 是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動期移植尚有爭議,A,37,HLH-2004方案,早期治療： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周減半量， 第7周

16、每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共6周。 環(huán)孢菌素A：每日46mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射：第36周每周1次，共4次。 維持治療： 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。 地塞米松（Dex）： 每日10mg/m2 ，每2周用3天，共一年。,A,38,作用機制,足葉已甙較好的細胞凋亡始動因子 環(huán)孢菌素A：降低T細胞活性 地塞米松：抗炎、促凋亡及很強的腦膜穿透作用,A,39,A,40,挽救治療,A,41,A,42,抗人胸腺球蛋白（ATG）,根據病情輕重給

17、予總劑量25mg/kg或50mg/kg，分5d給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。同時給予甲潑尼龍4mg/(kg.d)連用5d后緩慢減量 一線和二線治療一個療程緩解率分別為82%和50%,A,43,COP方案,誘導治療： 環(huán)磷酰胺0.3g/m2,1次/周，連用8周 長春新堿1.4mg/m2,1次/周，連用8周 潑尼松60mg/（m2.d),口服，每2周減半量，第8周減停,A,44,COP方案,維持治療：4周1療程 環(huán)磷酰胺0.3g/m2,第1d,第8d，連用4-6療程 長春新堿1.4mg/m2,第1d,第8d，連用4-6療程 潑尼松20mg/（m2.d),口服，連用14d,連用4-6療程 COP治療成人1年生存率66.7%,A,45,氟達拉濱聯合大劑量激素,氟達拉濱：25mg/（m2.d),第1-3d 甲潑尼松：5mg/（kg.d),逐漸減量 可選擇加用丙種球蛋白：0.4g/（kg.d),第1-7天。 治療成人HLH總體生存率63%。,A,46,