（醫(yī)學(xué)課件）Turner綜合征PPT幻燈片.pptx

1、Turner綜合征,1,Turner綜合征(Turner Syndrome,TS),先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，Turner在1938年首先描述，也稱Turner綜合征。 全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體部分或完全缺失所致。 唯一的出生后能存活的完全單體病人。 最常見的人類染色體異常疾病之一。 發(fā)生率為新生嬰兒的10.7/10萬或女嬰的22.2/10萬,Ulrich O. Am J Hum Genet,1949,1:179 Turner HH. Endocrinology,1938,23:566-574,2,病 因,單一的X染色體來自母親，失去的X染色體由父親的精母細(xì)胞性染色體不分離造成。 在某些

2、條件下，細(xì)胞中的染色體組可發(fā)生數(shù)量或結(jié)構(gòu)上的改變，這種改變稱染色體異常,3,Lyon 假說認(rèn)為 46，XX 中的一條 X 染色體失活 TS 患者表型不是 X 單體造成的（45，XO 缺失的是失活的X），這也是 45，XO 能存活的原因。 但失活的 X 染色體并非所有的基因都失活，擬常染色體區(qū)（PAR pseudo autosomal region）的基因并不失活，這些未失活的基因在性腺發(fā)育的調(diào)控中可能發(fā)揮著作用。如果基因的數(shù)量有了改變，那么基因的產(chǎn)物（如酶、肽鏈等）的量也隨之發(fā)生相應(yīng)改變，即產(chǎn)生基因的劑量效應(yīng)，因而 X 染色體數(shù)目減少、缺失、結(jié)構(gòu)異常都將由于基因的單倍劑量而導(dǎo)致女性性征的異常。

3、,4,Turner綜合征的核型,X單體型 45,X 占55%左右，臨床表現(xiàn)較典型。 嵌合型 45,X/46,XX；45,X/47,XXX等。 約占本征的25%，易存活，癥狀亦較輕。 X染色體短臂或長臂缺失 46,X,del(Xp)或 46,X,del(Xq)等 X染色體長臂或X短臂等臂 46,X,i(Xq)或 46,X,i(Xp) 環(huán)狀X染色體 46,X,r(X) 標(biāo)記染色體 46,X,mar,5,分子基礎(chǔ),X 染色體不同的位點(diǎn)異?？梢詫?dǎo)致不同的體征，即表現(xiàn)為不完全性 TS 控制身高的基因位于 X 染色體短臂上，具體定位于 p21 的矮小身材同源框（SHOX（short stature hom

4、eobox）基因(位于Xp及Y) Xq13Xq26決定 TS 的體征 Xp11、Xq 近端和 Xq 遠(yuǎn)端片段決定性腺發(fā)育和功能 Xq 末端是端粒（telomere）存在的區(qū)域:Xq 末端的缺失與重組與該類型患者繼發(fā)性閉經(jīng)存在密切關(guān)系，可能是卵巢早衰的特異性基因區(qū)段。,6,Turner綜合征的臨床特征,生長落后 出生身長/體重落后，23 歲生長顯著緩慢，青春期落后明顯，骨成熟和骨骺融合延遲，成年身高平均身高143cm(133153cm)。 性發(fā)育不良 外生殖器嬰兒型,卵巢組織為條束狀纖維替代,7,特殊的軀體的體征 皮膚色素痣、頸短、后發(fā)際低、肘外翻、頸蹼 、盾形胸、乳距寬等 乳頭間距大、乳房及乳

5、頭均不發(fā)育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌紋通關(guān)手、下肢淋巴水腫、腎發(fā)育畸形、主動(dòng)脈弓狹窄等。 智力發(fā)育程度不一，壽命與正常人相同。,8,TS 患兒的臨床表現(xiàn)亦不一致， 即TS核型與表型之間存在依賴性,9,10,手水腫,頸蹼,后發(fā)際低,盾形胸/乳間距寬,肘外翻,色素痣多,11,4/5掌骨短,凸指甲/小而窄,耳位低/耳廓圓,小下頜,高腭弓,膝外翻,12,Turner 綜合征的生長特征,13,253例中國Turner綜合征患者的自然生長曲線,中華兒科雜志 2001；39：141144.,14,生長落后的機(jī)制,Turner綜合征患兒生長落后的具體機(jī)制不清 生長激素（GH）分泌異常。 關(guān)于Turne

6、r綜合征患兒的GH分泌情況存在著爭(zhēng)議 SHOX基因缺陷：與性腺發(fā)育不良和矮身材有關(guān)。,15,Turner綜合征患者GH分泌狀況,19例TS患者生長激素水平 (可樂定/精氨酸) GH完全缺乏9例 部分缺乏8例 正常2例 26例TS患者復(fù)合刺激試驗(yàn) GH分泌低下12例,江靜，等。實(shí)用兒科臨床雜志 1997；12：365367. 寧聰，等。中華兒科雜志 1995；33：165167.,16,SHOX (short stature homeobox-containing gene),位于Xp22，Yp11.3 含7個(gè)Ex(外現(xiàn)子)，表達(dá)SHOXa (292aa)/SHOXb (225aa) 表達(dá)與染色

7、體失活無關(guān) 與骨生長和成熟有關(guān) 胚胎期在肢體、咽弓及下頜、耳高表達(dá)與胚胎生長有關(guān) 骨纖維母細(xì)胞表達(dá)最多與生后生長有關(guān) SHOX缺陷：發(fā)生率0.036%，為ISS重要病因 SHOX與Turner 生長落后 骨骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、頸短等。,Ogata T. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15 Suppl 5:1289-94.,17,性腺發(fā)育,女性完整的有功能的兩條 X 染色體是維持女性性腺發(fā)育及正常卵巢功能所必須的。 正常胚胎：孕18周時(shí)，已經(jīng)有卵原細(xì)胞； 孕20周時(shí)，始基卵泡開始形成； 孕26周時(shí)，竇前卵泡和竇狀卵泡形成。 但在Turn

8、er綜合征，只能見到少許的卵原細(xì)胞。進(jìn)入青春期后，由于沒有卵泡發(fā)育，不能產(chǎn)生性激素，從而導(dǎo)致原發(fā)閉經(jīng)或第二性征發(fā)育不全，并不會(huì)有青春期生長突增。,Reynaud K. Fertil Steril. 2004;81(4):1112-9.,18,若患兒不具有兩條完整的正常染色體，不論其X染色體的長臂還是短臂結(jié)構(gòu)異常，或X染色體數(shù)目上有增減，患者均不能保證正常的身高。 分子遺傳學(xué)研究： 卵巢功能基因定位于Xp11及Xq27-qter 體征的基因定位于整個(gè)Xp及Xq21-26。,19,性腺發(fā)育不全的臨床表現(xiàn),青春期：第二性征發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)。 成人期：不孕、不育。 但是，30%的患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)的性

9、發(fā)育 25%出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng) 部分尚有生育能力。,20,Turner綜合征的其他臨床表現(xiàn),35%的患者伴心臟畸形，最常見的畸形為二葉式主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈縮窄。 25%的患者有腎臟畸形，如馬蹄腎以及腎臟結(jié)構(gòu)異常等。 1025%有脊柱側(cè)凸。 代謝綜合征亦較為常見。 大部分患兒智能發(fā)育正常，有時(shí)可伴有不同程度智力低下。,21,thorax 胸膛 metacarpal 掌骨,constriction 縊痕 aorta 大動(dòng)脈 rudimentary 不發(fā)育的 gonadal streak 性索 menstruation 月經(jīng),22,Turner綜合征就診原因,矮身材 Turner綜合征青春前期，突出的表現(xiàn)為

10、生長發(fā)育遲緩。 性發(fā)育延遲或原發(fā)閉經(jīng) 成人：不孕、不育 先天畸形：心臟畸形、腎臟畸形等。,23,特納綜合征診斷,1、 生長緩慢，骨齡落后； 2、 身高在正常女性生長曲線的第5百分位以下。 3、 性幼稚：B超多為始基子宮、卵巢呈條索狀； 4、 染色體核型為45XO，或嵌合型； 5、 部分病人GH水平低 。,24,Turner綜合征治療目標(biāo),增加終身高 矯正軀體畸形 誘導(dǎo)第二性征發(fā)育并模擬人工月經(jīng)周期,25,Turner綜合征的治療,生長激素 聯(lián)合應(yīng)用rhGH和雄激素 雌激素,26,生長激素,影響GH治療效果的主要因素是GH的劑量以及雌激素治療前GH的治療時(shí)間。 TS患兒對(duì)GH的治療反應(yīng)呈劑量反應(yīng)

11、曲線，劑量越大，治療效果越好。推薦劑量為0.15-0.2IU/(kgd)。 一般認(rèn)為在患兒的身高位于正常女性生長曲線的第5百分位數(shù)以下時(shí)，即應(yīng)開始GH的治療，甚至可在2歲時(shí)開始治療。 GH治療可持續(xù)到生長速率2cm/y,或BA超過15y 。 早期足量應(yīng)用 GH可以使 TS 患兒達(dá)到正常身高范圍,27,一項(xiàng)對(duì)68例2-11歲患兒的研究表明，GH治療劑量為0.27IU/Kg.d時(shí)，促生長作用明顯優(yōu)于小劑量的 0.1IU/Kg.d Sas TC1,de Muinck Keizer-Schrama SM,Stijnen T,Jansen M,Otten BJ.etal.Normalization of

12、 height in girls with Turner syndrome after long-term growth hormone treatment: results of a randomized dose-response trial. J Clin Endocrinol Metab.1999Dec;84(12):4607-12.,28,Figure 1.Individual heights at the start of the study () and after 7 yr of GH treatment () in groups A, B, and C, respective

13、ly. Twelve girls had completed the trial during the 7-yr study period (). Reference curves for healthy Dutch girls (3rd, 10th, 50th, 90th, and 97th percentiles) and for untreated girls with TS (North European references; 3rd, 50th, and 97th percentiles) are given.,29,Figure 2.Heightsd-score for CA d

14、uring 7 yr of GH treatment for groups A (n = 22), B (n = 22), and C (n = 21), respectively.Top, Height compared to references for North European girls with TS.Bottom, Height compared to references for healthy Dutch girls.,30,Figure 3.The most recent height of each subject completing GH treatment rel

15、ative to each subjects modified projected adult height for groups A (n = 10), B (n = 10), and C (n= 12), respectively. Mean increment in height (in cm) relative to modified projected adult height is indicated.,31,生長激素治療的副作用,目前尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用。 有報(bào)道GH治療可出現(xiàn)因顱內(nèi)壓增高引起的頭痛、嘔吐，水腫，胰島素抵抗等，但發(fā)生率均低。 長期的GH治療對(duì)心血管系統(tǒng)，對(duì)脂質(zhì)、

16、碳水化合物代謝無明顯影響。GH治療時(shí)，空腹及餐后胰島素水平升高，停止使用GH后恢復(fù)正常。 在治療過程中出現(xiàn)一過性肝功能異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶一過性升高。 GH治療不會(huì)引起色素痣的增多及增大。,32,聯(lián)合應(yīng)用rhGH和雄激素,單獨(dú)應(yīng)用雄激素并不能提高最終成人身高。 短期聯(lián)合應(yīng)用GH和雄激素比單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種藥物都能更好地促進(jìn)生長。 聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)在于： 在治療的最初幾年可以加快生長，因此在兒童期可以較大限度地使身高達(dá)到正常范圍 在青春期聯(lián)合用藥，可以達(dá)到更高的身高。,33,多中心的前瞻性研究表明，單用GH治療組，治療后平均身高為（150.45.5）cm;高于預(yù)期身高（8.44.5)

17、cm，而聯(lián)合應(yīng)用GH和氧雄龍（ oxandrolone）組，治療后平均身高為（ 152.15.9cm ）高于預(yù)期身（ 10.34.7)cm ）對(duì)照組的平均身高僅（ 150.45.5 ） Rosenfeld RG1,Attie KM,Frane J,Brasel JA,Burstein S,etal.Growth hormone therapy of Turners syndrome: beneficial effect on adult height. J Pediatr.1998 Feb;132(2):319-24.,34,氧雄龍（oxandrolone）是一種獨(dú)特的蛋白同化類固醇激素，不能

18、芳香化成雌激素類物質(zhì)（雌激素可以促進(jìn)骨骺愈合，使生長停止）。 氧雄龍的劑量為0.05mg/(kgd)，副作用較小，骨齡增長每年1.04歲。 用氧雄龍治療的過程中，應(yīng)注意潛在的副作用，如陰蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受等。,聯(lián)合應(yīng)用的雄激素-oxandrolone,35,用藥原則,912歲以下的患兒，開始可單獨(dú)應(yīng)用GH治療，劑量為0.15U/(kgd)，每36個(gè)月監(jiān)測(cè)生長情況，若反應(yīng)欠佳，可增加GH劑量。 912歲以上的患兒或者8歲以上開始治療的患兒，若身高仍低于正常女性生長曲線的第5百分位數(shù)，可考慮給予氧雄龍和GH聯(lián)合應(yīng)用。 8歲以下的患兒避免應(yīng)用氧雄龍。,36,雌激素,縱向研究表明，炔雌醇治療

19、可以增加GH脈沖幅度。 橫斷面研究表明，TS患者的GH分泌與是否有自發(fā)性性發(fā)育或是否用雌激素治療無關(guān)。 多變量分析表明雌激素治療前GH的治療時(shí)間是影響身高的重要因素。 沒有證據(jù)表明，在誘導(dǎo)青春期發(fā)育前，對(duì)任何年齡的患兒應(yīng)用所謂促生長劑量（小劑量）的雌激素是有利的。,37,雌激素應(yīng)用時(shí)間,TS患兒13歲(BA11y)可開始雌激素替代治療，模仿正常的性發(fā)育過程，促進(jìn)乳房的發(fā)育和女性體征的形成。分兩步，首先誘導(dǎo)青春期第二性征發(fā)育，其后做人工月經(jīng)周期治療。 一般講，開始雌激素治療后，仍可繼續(xù)生長1824月。 在優(yōu)先考慮生長的前提下，雌激素應(yīng)晚用。 若1213歲后，仍有明顯的身高缺陷，雌激素的治療應(yīng)延后進(jìn)行。 但是過晚使用雌激素會(huì)引起相應(yīng)的的心理社會(huì)問題。 因此，開始應(yīng)用雌激素時(shí)應(yīng)盡