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1、早期應(yīng)用 rhBNP 對急診 PCI 治療 STEMI 患者梗死面積影響的臨床研究代玉涵 李世強【摘要】 目的 評價早期應(yīng)用重組人腦鈉尿肽聯(lián)合后適應(yīng)對急性 ST 段抬高型心肌梗死急診經(jīng)皮冠脈介入治療患者心肌梗死面積影響。方法 連續(xù)住院的 93 例發(fā)病在 12h 內(nèi)急性前壁 STEMI 行急診 PCI 術(shù)患者，隨機分為靜脈注射 rhBNP 組 48 例(術(shù)前給予沖擊量 1.5g/kg 彈丸注射，隨后以 0.0075-0.030g/kg/min 維持靜脈泵點 5 天) 和靜脈滴注射 NIT 組 45 例(10-100g/min 靜脈注射 5 天)，術(shù)中均采用后適應(yīng)技術(shù)。比較兩組梗死相關(guān)血管開通時心

2、肌循環(huán)灌注情況，住院期間相應(yīng)血清生化、超聲心動圖指標及隨訪 3 月期間的主要不良心臟發(fā)生情況。結(jié)果rhBNP 組 CTFC 顯著低于 NIT 組(P=0.005)，CK-MB 及 cTnI 曲線下面積較 NIT 組減少均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.050)，E/e 及 WMSI 較 NIT 組顯著減低(P0.050)；發(fā)病 7 天后血漿 BNP 水平rhBNP 組較 NIT 組明顯降低(P0.001)，rhBNP 組經(jīng)治療后血漿 BNP 水平較入院水平顯著下降(P0.001)，隨訪 3 個月期間的主要心血管發(fā)生情況相似。結(jié)論 對于行急診 PCI 術(shù)的 STEMI 患者，早期應(yīng)用重組人腦鈉尿肽可在缺血

3、后適應(yīng)基礎(chǔ)上進一步發(fā)揮心肌保護作用，改善心肌灌注，縮小梗死面積，改善心室功能，抑制左室早期重構(gòu)?！娟P(guān)鍵詞】急性 ST 段抬高型心肌梗死；重組人腦鈉尿肽；缺血后適應(yīng)；缺血再灌注損傷Effects of Recombinant Human B-type Natriuretic Peptide at earlyreperfusion on Infarct Size in Patients with Acute ST-Segment Elevation MyocardialInfarctionundergoingPrimaryPercutaneousCoronaryInterventionDAI Yu

4、-han, LI Shi-qiang. Cardiology Department of Second AffiliatedHospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China Corresponding author: LI Shi-qiang, E-mail: 1作者單位: 050000 石家莊, 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科 河北醫(yī)科大學(xué)心臟介入中心通訊作者：李世強，Email : 【Abstract】 Objectives To inve

5、stigate whether the administration of exogenous BNP at the time of primary percutaneous coronary intervention using post-conditioning technique could further limit the infract size in patients with acute myocardial infarction. Methods A total of 93 patients were submitted to primary PCI for ongoing

6、acute anterior wall ST- elevation myocardial infarction, from January 2011 to December 2013 in Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University contributed to this study. They were randomly assigned to the either a rhBNP group (n=48, 1.5g/kg bolus intravenous injection followed by 0.0075- 0.03

7、0g/kg/min up to 120 hours) before and after the immediate onset of myocardial reperfusion or a NIT group (n=45, 10g/min to 100g/min intravenous infusion for 120 hours). Primary PCI was performed in both groups using post-conditioning technique. TIMIgrade, CTFC, myocardial blush grade were compared a

8、t the very time of IRA opening. The serum biochemical indicators and ultrasound cardiogram parameters were observed as well as the major adverse cardiac events (MACEs) in 3 months follow-up. Results CFTC was notably decreased in rhBNP group (P=0.005). The release of creatine kinase MB isoenzyme (CK-

9、MB), and the area under the curve of CK-MB were significantly reduced approximately 27% in rhBNP group compared with NIT group, the area under the curve of cTnI decreased about 18% contemporary (P0.050). As compared to NIT group, E/e and WSMI were significantly reduced in rhBNP group(P0.050). The se

10、rum BNP level was reduced observably in rhBNP group 7 days after the onset than that in NIT group (P0.001). After treatment the serum BNP level in rhBNP group was much lower (P0.001). MACEs up to 3 months post reperfusion was also similar between the two groups. Conclusion Administration of exogenou

11、s B-type natriuretic peptide at early reperfusion improves myocardial perfusion, affords more significant infarct size reduction, ameliorates cardiac function and restrains left ventricular remodeling in STEMI patients undergoing primary PCI with post-conditioning procedure.【Key words】: ST-segment E

12、levation Myocardial Infarction; Recombinant Human B-type Natriuretic Peptide; Ischemia post-conditioning; Ischemia Reperfusion Injury急性 ST 段抬高型心肌梗死 (ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是對心臟代謝、結(jié)構(gòu)及功能最具破壞性的缺血性心臟病。溶栓或急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)等早期、有效的再灌注治療，為急性心肌梗死的有效

13、治療策略1-2。然而，相當(dāng)一部分患者，隨著梗塞相關(guān)血管成功開通， 部分存活心肌反而出現(xiàn)功能障礙，甚至壞死，并在影像學(xué)上表現(xiàn)為緩再流或無復(fù)流， 術(shù)后出現(xiàn)進行性加重的心力衰竭(heart failure HF)、惡性心律失常等心臟不良(major adverse cardiac events，MACEs)明顯增加，這種現(xiàn)象及病理改變稱為缺血-再灌注損傷(ischemia reperfusion injury) 。 越來越多實驗證實缺血后適應(yīng) (post- conditioning)通過心肌細胞內(nèi)一系列的保護機制，可減輕再灌注損傷。重組人腦鈉尿肽(recombinant human B-type n

14、atriuretic peptide，rhBNP)通過與特異性鈉尿肽受體(該受體與鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián))結(jié)合，引起細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高，作為第二信使活化環(huán)磷酸鳥苷依賴的蛋白激酶(PKG)，發(fā)揮心肌保護作用。本研究通過前瞻性臨床對比，對經(jīng)急診 PCI 治療的 STEMI 患者術(shù)前應(yīng)用 rhBNP，評價其對心肌梗死面積的影響。資料與方法1. 研究對象和方法：2011年1月-2013年12月連續(xù)住院的93例患者，經(jīng)病史、心電圖、心肌酶學(xué)等明確診斷為急性前壁STEMI患者，簽署知情同意書后，隨機分為靜脈注射rhBNP組48例(1.5g/kg彈丸注射，后以0.0075-0.030g/kg/m

15、in靜脈泵點)5天和靜脈注射NIT組45例(10-100g/min)。標準化術(shù)前準備后迅速轉(zhuǎn)入導(dǎo)管室行急診PCI術(shù)，完成冠脈造影后，使用低壓球囊對梗塞相關(guān)血管充氣30s/放氣30s造成冠脈血流間歇中斷，重復(fù)4個周期，預(yù)擴成功后植入藥物涂層支架。所有手術(shù)人員均具備中國授準的冠脈介入治療資格。術(shù)后兩組均堅持相同條件正規(guī)抗凝、抗血小板聚集、抗炎調(diào)脂及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、受體阻斷劑等常規(guī)藥物治療。兩組治療30 h內(nèi)均禁用洋地黃、多巴胺、多巴酚丁胺和米力農(nóng)等正性肌力藥物，期間rhBNP 組禁用利尿劑，NIT組中可視情況使用利尿劑。2. 入選標準：2.1缺血性胸痛發(fā)作持續(xù)30分鐘以上。三個或三個以上相

16、鄰前壁導(dǎo)聯(lián)ST段抬高2mm；新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯。心肌壞死血漿標志物升高至少為正常值的2倍以上。2.2癥狀發(fā)作在12小時以內(nèi)就診于我院。2.3冠狀動脈造影示：梗死相關(guān)動脈為前降支閉塞變，TIMI血流0-1級，梗塞區(qū)無側(cè)支循環(huán)。3排除標準：(1)出現(xiàn)心源性休克，合并機械并發(fā)癥；(2)近期內(nèi)重大手術(shù)、外傷、性疾病、腦血管意外和顱內(nèi)腫瘤等；(3)血小板減少癥，或不能耐受抗血小板藥物治療；(4)原位再梗；(5)進行溶栓治療；(6)嚴重的肝、腎功能不全；(7)其他不適合進行直接PCI的情況（如妊娠、惡性腫瘤等）。4統(tǒng)計學(xué)方法：SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理有關(guān)資料。計量資料以均數(shù)標準差表示，采用組間方差

17、分析和同組內(nèi)治療前后配對 t 檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用 2 檢驗，P0.050) (表1)。2術(shù)肌循環(huán)灌注評價：rhBNP組梗塞相關(guān)血管TIMI 3級血流獲得率及心肌灌注心肌染色3級獲得率略高于NIT組，未達統(tǒng)計學(xué)差異 (95.8% vs. 86.6%，P=0.160；圖 1)、(72.9% vs. 62.2%，P=0.500；圖 2)，校正的TIMI血流幀數(shù)計數(shù)則顯著低于NIT 組(20.968.66 vs. 28.2414.79 ，P=0.005) (圖 3)。3心肌梗死面積評價：監(jiān)測心肌酶學(xué)自發(fā)病起72小時變化趨勢，通過計算機輔助測定CK-MB 曲線下面積， rhBNP 組較NI

18、T 組減少約27% (3249.801101.6 0 vs.4474.201661.80 ,P=0.010),cTnI曲線下面積減少約18%(367.0494.26vs. 445.14109.99 , P=0.021) (圖 4)。4. 超聲心動圖評價：術(shù)后 1 周兩組超聲心動圖 LVEDV、LVESV 未見統(tǒng)計學(xué)差異，但 rhBNP 組較 NIT 組均有所減少(110.006.82 vs. 113.00 5.47，P=0.370) 、 (59.873.39 vs. 62.43 2.99，P=0.149)，且 rhBNP 組 LVEF 及 E/A 比值較 NIT 組具有升高趨勢， (45.54

19、13.53vs. 44.7410.69, P=0.233) 、(1.260.36 vs.1.040.39,P=0.070) ，E/e 指數(shù) rhBNP 組較 NIT 組明顯改善，(11.953.31 vs. 14.604.09， P=0.030) ，比較兩組 WMSI，rhBNP 組較 NIT 組顯著減低(1.740.17 vs. 2.400.55， P0.001) (表 2)。5. 血漿BNP水平評價： 入院即刻兩組患者血漿BNP 水平無統(tǒng)計學(xué)意義 (247.68141.24 vs. 260.21142.84，P=0.72)，發(fā)病7天后rhBNP組血漿BNP水平較NIT組明顯降低(68.34

20、37.75 vs. 229.44134.40，P0.001)；經(jīng)治療后rhBNP組血漿BNP水平較入院水平顯著下降(247.68141.24 vs. 68.3437.75，P0.001)，NIT組患者較入院水平未見統(tǒng)計學(xué)差異(260.21142.84 vs. 229.44134.40，P=0.550) (表 4)。6MACEs比較：隨訪3月期間rhBNP組1例患者出現(xiàn)惡性心律失常，NIT組4例患者出現(xiàn)惡性心律失常，未見統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.194)，NIT組1名患者出現(xiàn)心源性猝死(P=0.484)，各組均未出現(xiàn)再發(fā)心肌梗死及再發(fā)血運重建 (表 3)。討 論 急性 ST 段抬高型心肌梗死，特別是急

21、性前壁 STEMI 可以因持續(xù)而嚴重的缺血在較短時間內(nèi)造成心肌細胞大量壞死，梗死區(qū)及梗死周遍區(qū)域炎性細胞浸潤，并釋放大量炎癥因子，包括心肌細胞及其胞外基質(zhì)的心肌結(jié)構(gòu)和心室?guī)缀螛?gòu)型同時發(fā)生變化，進而導(dǎo)致心臟的急性血流動力學(xué)障礙，并激活循環(huán)中的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)， 一方面暫時性的維護了重要組織臟器的灌注，而更多的則可能對心肌和血管系統(tǒng)產(chǎn)生急性和慢性的損害。直接PCI 能在短時間內(nèi)迅速開通STEMI 患者梗死相關(guān)血管， 有效恢復(fù)心外膜血流，使心肌得到有效再灌注，挽救瀕死心肌，縮小梗死面積，降低死亡率及 MACEs 發(fā)生率。然而，即使采用直接 PCI 優(yōu)化心肌再灌注策略，急性心肌梗死力衰竭的發(fā)生率幾乎達

22、25%，死亡率仍接近 10%。我中心前期研究表明對于前壁 STEMI-HF 的患者，早期靜脈注射 rhBNP 較靜脈注射 NIT 的傳統(tǒng)方法， 能夠更快而且相對持久的使肺小動脈楔降至較理想水平，伴隨利尿作用，可明顯改善心功能狀態(tài)，同時也未發(fā)現(xiàn)與靜注 rhBNP 相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，提示 rhBNP 對STEMI-HF 有著良好的臨床效果，并在一定劑量下具有較好臨床應(yīng)用的安全性12。B 型鈉尿肽受心臟容量和壓力負荷水平變化的調(diào)節(jié)，充血性心力衰竭發(fā)生時， 循環(huán)中血漿 BNP 水平會明顯升高，且與其臨床表現(xiàn)及血流動力學(xué)惡化的嚴重程度密切相關(guān)。急性冠脈綜合征患者，由于嚴重缺血導(dǎo)致暫時的心室收縮功能和舒

23、張順應(yīng)性下降，引起心室 BNP 分泌增加，BNP80pg/ml 可作為 10 月后死亡危險明顯增高的界值15。因此，BNP 水平增高不僅反映了心功能受損，也反映了急性缺血損傷的嚴重程度，BNP 每增高 10pg/m1(2.9pmo1/L)，心源性死亡危險將增加 4%。本研究中入院時兩組患者血漿 BNP 水平無統(tǒng)計學(xué)差異(247.68141.24 vs. 260.21142.84， P=0.720），早期應(yīng)用 rhBNP 治療一組發(fā)病 7 天后血漿 BNP 水平較 NIT 組明顯降低(68.3437.75 vs. 229.44134.40，P0.001)，經(jīng)治療后 rhBNP 組患者血漿 BNP

24、 水平較入院顯著較低(247.68141.24 vs. 68.3437.75，P0.001)，NIT 組患者經(jīng)治療后未見統(tǒng)計學(xué)差異(260.21142. 84 vs. 229.44134.40，P=0.550)，說明靜脈注射外源性 rhBNP較傳統(tǒng)治療可明顯改善 STEMI 患者的左室功能狀態(tài)，并對其早期重構(gòu)產(chǎn)生積極影響。心肌缺血再灌注損傷，即對缺血心肌恢復(fù)冠狀動脈血流本身可能導(dǎo)致心肌細胞的進一步損傷，甚至壞死，并在影像學(xué)上表現(xiàn)為緩再流或無復(fù)流發(fā)生，術(shù)后出現(xiàn)進行性加重 HF、惡性心律失常等 MACEs 明顯增加。Jennings 等第一次證明缺血再灌注損傷的存在10，后續(xù)實驗表明，心肌再灌注損

25、傷的病理生理學(xué)與再灌注對線粒體 功能的急性損傷作用密切相關(guān)：電子傳遞鏈的重新激發(fā)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物生產(chǎn)，線粒體鈣和磷酸鹽超載，生理性 pH 的迅速恢復(fù)，以及再灌注心肌細胞壞死的關(guān)鍵介質(zhì)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的開放4-6。心肌缺血再灌注治療時，rhBNP 與特異性鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)受體結(jié)合，活化 cGMP-PKG信號通路，減輕心肌細胞、心纖維原細胞和血管平滑肌細胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素、醛固酮、精氨酸加壓素等釋放13，活化內(nèi)皮型一氧化氮合酶 16，抑制 P 選擇素、CD1、CD18 表達，拮抗中性粒細胞異常

26、聚集產(chǎn)生活性氧，mKATP 進一步開放14，隨著 K+內(nèi)流增加，Ca2+外流減少，線粒體膜去極化，鈣超載減輕，線粒體功能恢復(fù)， ATP 生成增加，各機制相互作用于下游 mPTP，直接或間接抑制其開放，激活的再灌注損傷補救激酶(RISK)途徑7，通過 ERK 等信號通路級聯(lián)反應(yīng)，促進抗凋亡蛋白 Bcl- 2 合成，下調(diào)凋亡蛋白 Bax 表達，發(fā)揮抗凋亡作用，減輕心肌細胞缺血再灌注損傷。本研究初步結(jié)果顯示：與靜脈注射 NIT 的傳統(tǒng)方法相比，對 STEMI 患者早期應(yīng)用 rhBNP 可以顯著降低 CTFC(20.968.66 vs. 28.2414.79 ， P=0.005) ， 同時TIMI(9

27、5.8% vs. 86.6%，P=0.160)、TMPG(72.9% vs. 62.2%，P=0.500)亦有改善趨勢，表明 rhBNP 能夠預(yù)防直接 PCI 術(shù)后冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生，改善梗死相關(guān)區(qū)域和心肌細胞的灌注。無復(fù)流是微血管水平再灌注損傷的一種形式，為 5 年死亡率的獨立預(yù)測因子，且這種預(yù)測作用獨立于心肌梗死面積21。TMPG 是一種客觀、經(jīng)濟、重復(fù)性好的評價再灌注治療肌灌注水平的方法，與梗死面積、左室射血分數(shù)、心電圖 ST 段回落均有很好的相關(guān)性。CTFC 則可定量反應(yīng)心外膜的血流速度，避免了TMPG 存在的主觀差異問題20。Sangawa 等人在離體小鼠心臟中應(yīng)用心房鈉尿肽， 發(fā)

28、現(xiàn)再灌注損傷后冠狀動脈血流較前提高 11%，心輸出量增加 20%11。心肌缺血再灌注損傷發(fā)生在再灌注最初的幾分鐘內(nèi)，并決定了最終心肌梗死范圍的 40%-50%3。Zhao 等18在犬心臟左前降支結(jié)扎 1h 后，于心肌再灌注時于每 30 秒交替給予 3 個缺血-再灌注循環(huán)，發(fā)現(xiàn)梗死面積明顯減少，再灌注心律失常的發(fā)生率也顯著減低，這種現(xiàn)象稱為缺血后適應(yīng)。Staat 及其同事19在 STEMI 患者急診 PCI術(shù)中使用低壓氣囊對 IRA 充氣 1 分鐘/放氣 1 分鐘造成冠脈血流間歇中斷并重復(fù) 4次，測量 72 小時內(nèi)總肌酸激酶曲線下面積縮小 38%。缺血后適應(yīng)通過減輕心肌細胞攣縮、內(nèi)皮功能障礙、微

29、血管損傷、中性粒細胞聚集等，最終抑制 mPTP 開放的多種觸發(fā)因子及介質(zhì) 23，已被用廣泛應(yīng)用于臨床以減輕 PCI 術(shù)后再灌注損傷。本研究中所有患者均于術(shù)中采用后適應(yīng)技術(shù)，與靜脈注射 NIT 的傳統(tǒng)方法相比，在缺血后適應(yīng)基礎(chǔ)上，早期應(yīng)用 rhBNP 組CK-MB 曲線下面積減少約 27%(3249.801101.60 vs. 4474.201661. 08 ， P=0.010) ， cTnI 曲線下面積減少約 18%(367.0494.26 vs.445.14109.99 ，P=0.021)，表明 rhBNP 可以在后適應(yīng)基礎(chǔ)上進一步拮抗由再灌注損傷致梗死肌延展，最大可能限制梗死面積。而梗死范

30、圍是無復(fù)流是否發(fā)生及其程度的主要決定因素，對預(yù)后指標如心肌收縮功能、心室重構(gòu)及長期發(fā)病率及死亡率均有重要影響。大面積心肌梗死時，心肌呈大片灶性凝固性壞死，梗死區(qū)形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化， 導(dǎo)致左室重構(gòu)，出現(xiàn)左室收縮、舒張功能異常，心肌頓抑反映了與缺血相關(guān)、再灌注后仍存在的、短暫性機械功能障礙。由于 E/e指數(shù)不受年齡、容量負荷、心率、瓣膜情況的限制，是評價舒張功能不全的最佳標志物，同時也是心肌梗死后生存的強預(yù)測因子22，急性心肌梗死節(jié)段性室壁運動異常的范圍及嚴重程度與左室血流動力學(xué)功能密切相關(guān)，WMSI 是心肌梗死后 1 年死亡率的強有力預(yù)測因子。應(yīng)用 rhBNP 組患者 E/e指數(shù)(11.953.3

31、1 vs. 14.604.09，P=0.030)、WMSI 參數(shù)(1.740.17 vs.2.400.55，P0.001)較 NIT 組顯著改善，LVEDV、LVESV、LVEF 及 E/A 比值均有改善趨勢(all P0.050)，表明外源性 BNP 可使 STEMI 患者梗死區(qū)內(nèi)的頓抑心肌解除暫時性機械功能障礙，促進存活心肌功能恢復(fù)，協(xié)調(diào)左室局部、整體收縮同步性， 恢復(fù)心室射血力學(xué)效應(yīng)，抑制心室重構(gòu)。rhBNP 通過改善心肌細胞灌注，提高心肌細胞對缺血缺氧的耐受能力，減少心肌細胞水腫、凋亡，增加心肌組織灌注，改善傳導(dǎo)系統(tǒng)功能，穩(wěn)定細胞膜，進而減少心律失常發(fā)生。隨訪 3 個月期間，記錄患者

32、24 小時動態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn) NIT 組有 4 例患者出現(xiàn)惡性心律失常，rhBNP 組 1 例患者出現(xiàn)惡性心律失常，但差異未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.194)。Kitakaze 及其同事在對 569 名急性心肌梗死患者應(yīng)用心房鈉尿肽后也發(fā)現(xiàn)心肌梗死面積減少 15%，左室射血分數(shù)提高 5%，心肌灌注得以改善， MACEs 等終點 發(fā)生率降低17。由于本研究為單中心、小樣本臨床研究，隨訪時間較短，未涉及影響缺血再灌注損傷更深層的機制以及這些抑制作用與rhBNP的使用劑量、持續(xù)干預(yù)時間之間的相關(guān)性等問題，仍有待進一步探討，并需更大規(guī)模、多中心、隨機盲法的研究對其臨床前景進行判斷。結(jié)論對于行急診 PCI 術(shù)

33、的 STEMI 患者，早期應(yīng)用重組人腦鈉尿肽可在缺血后適應(yīng)基礎(chǔ)上進一步發(fā)揮心肌保護作用，改善心肌灌注，縮小梗死面積，改善心室功能， 抑制左室早期重構(gòu)。參考文獻1.Kushner FG,Hand M, Smith SC Jr, et al. ACC/AHA Guidelines for the Managementof Patients with ST-segment Elevation Myocardial Infarction and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the

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