氨磺必利(帕克).ppt

1、,從受體藥理學(xué)角度談 精神分裂癥的治療進展,內(nèi)容,精神分裂癥治療藥物的受體藥理學(xué) 帕可 （氨磺必利）的藥理學(xué)特性 帕可 （氨磺必利）的臨床療效和安全性 帕可和原研藥品生物等效性研究 對帕可（氨磺必利）的評價 帕可 （氨磺必利）的用法,4,腦內(nèi)有四條多巴胺能通路,基底神經(jīng)節(jié),被蓋,黑質(zhì),下丘腦,3黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路,1中腦邊緣多巴胺通路,2中腦皮質(zhì)多巴胺通路,4結(jié)節(jié)漏斗多巴胺通路,5,精神分裂癥的多巴胺假說,中腦額葉和中腦邊緣多巴胺通路,陰性癥狀,陽性癥狀,額葉皮質(zhì)活動低下,邊緣系統(tǒng)活動過度,精神癥狀與特定通路或腦區(qū)有關(guān),陽性癥狀：中腦邊緣 陰性癥狀：中腦皮質(zhì)/前額葉皮質(zhì) 認知方面：背外側(cè)前額

2、葉皮質(zhì)； 情感癥狀：腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)； 攻擊性：眶額葉皮質(zhì)/ 杏仁核。,5 個多巴胺受體 D 1 受體家族 : D1 和 D5 D 2 受體家族: D2, D3, D4.,D1家族的位置(D1,D5),分布最廣泛，數(shù)目最多的DA突觸后受體。主要分布于紋狀體、大腦皮質(zhì)，邊緣系統(tǒng)等。 前額葉錐體神經(jīng)元；前額葉含GABA的中間神經(jīng)元上；皮質(zhì)內(nèi)錐體投射區(qū)； 與D2不共戴天，大腦皮質(zhì)中D1受體是D2的1020倍。 D1家族比D2家族更直接地參與了認知活動。不阻斷為好！,D2家族的位置（D2,3,4),D2受體在皮質(zhì)（前額葉皮層除外）、基底節(jié)、邊緣系統(tǒng)分布廣泛 D3和D4受體亞型主要在邊緣系統(tǒng)，D3在邊緣

3、系統(tǒng)具有特異性。在D2較多的紋狀體中幾乎不存在D3。 這一特點使人們從理論上構(gòu)想特異性的D3受體配體將有可能既抗精神分裂癥的陽性癥狀，而又不產(chǎn)生錐外系副作用。,D3受體藥理活性,D3受體與D2受體有相似的藥理活性，是抗精神病藥物的重要的靶點。 在D2較多的紋狀體中幾乎不存在D3。 D3受體阻斷具有抗精神病作用、改善認知。 幾乎所有經(jīng)典抗精神病藥的療效都與D2受體有關(guān)。如果藥物能選擇性作用于邊緣系統(tǒng)D3 受體。則能提高抗精神病藥療效、減少副反應(yīng)。,D3受體的特異性定位意義,如果某藥物對D3受體有特異性結(jié)合作用，就意味著對邊緣系統(tǒng)有特異性影響。 如果能夠同時阻斷D2和D3受體，則只需要較少劑量，即

4、可達到抗精神病作用。減少了對D2的阻斷及不影響紋狀體，意味發(fā)生EPS更少些。 D3受體的特異性定位導(dǎo)致了假說：對該受體亞型有優(yōu)先親和性的抗精神病藥會顯示較高的有效性/不良事件比。,內(nèi)容,精神分裂癥治療藥物的受體藥理學(xué) 帕可 （氨磺必利）的藥理學(xué)特性 帕可 （氨磺必利）的臨床療效和安全性 帕可和原研藥品生物等效性研究 對帕可（氨磺必利）的評價 帕可 （氨磺必利）的用法,13,1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol

5、Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.,帕可（氨磺必利）是D3選擇性最高的抗精神病藥,體外相對親和力,D2/D3,氨磺必利 2,5HT2,14,氨磺必利雙重作用機制,多巴胺能 活動過度時，減少多巴胺的結(jié)合位點,中腦額葉通路 突觸前結(jié)合,

6、中腦邊緣通路 突觸后結(jié)合,多巴胺能 活動低下時，增加多巴胺的釋放,氨磺必利,氨磺必利獨特神經(jīng)生化與藥理特性 -3個高度選擇性,對DA能系統(tǒng)的選擇性。對D2,D3有高度選擇性和親和性，對D1,D4,D5亞型卻無任何識別能力，對其它神經(jīng)遞質(zhì)受體和藥物作用位點也缺乏顯著的親和力 對邊緣系統(tǒng)D2/ D3受體選擇性。經(jīng)體內(nèi)放射配體實驗證實 對突觸前DA自身受體的選擇性。低劑量下ASP（10mg/kg動物實驗)選擇性阻斷突觸前DA受體，消除突觸前抑制，使DA進入間隙量釋放增加;高劑量下(ASP40-80mg/kg動物實驗)選擇性阻斷突觸后多巴胺受體.使DA結(jié)合位點減少,Schoemaker H, Clau

7、stre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97,D2/D3,內(nèi)容,精神分裂癥治療藥物的受體藥理學(xué) 帕可 （氨磺必利）的藥理學(xué)特性 帕可 （氨磺必利）的臨床療效和安全性 帕可和原研

8、藥品生物等效性研究 對帕可（氨磺必利）的評價 帕可 （氨磺必利）的用法,17,Meta分析:效應(yīng)大小與傳統(tǒng)抗精神病藥的比較,隨機有效性試驗的Meta分析：10個非典型抗精神病藥與傳統(tǒng)抗精神病藥的比較 124項隨機對照有效性試驗（n = 18 272例 精神分裂癥患者） Davis JM et al. Arch Gen Psychiatry 2003,* 一個0,25的效應(yīng)大小單位對應(yīng)于 4-6 PANSS分值或 3-4 BPRS分值的變化,49%,29%,25%,21%,氨磺必利,FGA與SGA的比較,第二代(SGA)與第一代抗精神病藥(FGA)在治療SCH方面的比較：一項Meta分析。 Le

9、ucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,19,入選及研究標(biāo)準(zhǔn),所有比較FGA與SGA的隨機對照試驗 精神分裂癥或相關(guān)障礙 情感性精神分裂患者 精神分裂樣患者* 妄想癥患者 研究期： 僅限2005年8月至 2006年10月 只分析了雙盲研究 開放、單盲研究有利于SGA,*精神分裂樣患者：與S

10、CH最大區(qū)別在于：前驅(qū)期、活動期和殘留期的整個病程持續(xù)時間 6個月,SGA： 氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平 喹硫平 利培酮舍吲哚齊拉西酮佐替平,文獻數(shù)目與樣本量,這項研究中所包括的239份報告來自： Cochrane 精神分裂癥組 美國FDA網(wǎng)站 以前的隨機對照試驗綜述 此分析涵蓋150項雙盲研究，包含 21533例受試者 標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差Hedges校正評分.(校正方法，結(jié)果乘系數(shù)）,21,總體療效,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs f

11、or schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,只有四個SGA（氨磺必利，氯氮平，奧氮平， 利培酮）比FGA更有效。 氨磺必利排在第二位,22,陽性癥狀的治療,如果95% CI與x軸不重疊，則P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT

12、 - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,和總體療效表現(xiàn)一致， 氨磺必利仍然排在第二位,23,陰性癥狀的治療,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,和氯氮平、奧氮平表現(xiàn)出相似的效果,24,情感性癥狀的治療,Leucht S, Corves C, Arbter

13、D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,僅次于氯氮平，排在第二位,25,生活質(zhì)量 （QoL）,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a met

14、a-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,用氨磺必利治療組的患者在生活質(zhì)量上也明顯 得到改善，但奧氮平組并沒有發(fā)現(xiàn)類似的改善,26,體重增加,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,氨磺必利對體重影響輕微 和阿立哌唑相似

15、，明顯低于奧氮平和氯氮平。,27,“應(yīng)首選（代謝）風(fēng)險最低的SGA” -比利時共識,根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)：+增加效應(yīng) / -減少效應(yīng) / ? 結(jié)果不一致 作者的評估中不包括阿立哌唑，因該藥在比利時未上市 * 在表中添加了氨磺必利，風(fēng)險評估按照比利時專家組的方法。,De Nayer A, de Hert M, Scheen A, van Gaal L, et al. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 2005;9(2):130-7.,28,EPS,EPS評分與安慰劑相似,Boyer P, Lecrubier Y, Pue

16、ch AJ, et al. Br J Psychiatry. 1995;166(1):68-72.,7.0,6.2,9.1,5.2,9.2,7.0,基線,基線,基線,終點,終點,終點,氨磺必利 100 mgn=30,氨磺必利 300 mgn=30,安慰劑n=24,ns,總EPS評分,ns,ns,29,Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15(1):13-22.,氨磺必利 （200-800) mg n=346,氟哌啶醇 （5 -20) mg n=111,p=0.0001,-0.11

17、,0.22,EPS 少于 氟哌啶醇,平均變化,Simpson-Angus量表,30,氨磺必利400-800 mgn=331,氟哌啶醇5-20 mgn=106,氨磺必利400-800 mgn=331,AIMS (D0-Dmax),最后2次訪視時出現(xiàn)的TD 2 (%),p=0.043,p=0.028,0.5,1.0,1.5,5.7,遲發(fā)性運動障礙低,基線無TD患者中的TD發(fā)生率（12個月）明顯低于氟哌啶醇,Rein W, LHritier C. Poster P.2.084. Presented at the 12th ECNP Congress, September 21-25, 1999, L

18、ondon, UK.,氟哌啶醇5-20 mgn=106,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,31,內(nèi)分泌副作用的發(fā)生率與氟哌啶醇和安慰劑相同,氨磺必利n=342,安慰劑 n=202,患者 (%),ns,2,內(nèi)分泌副作用,至少1個特定的內(nèi)分泌障礙,0,1,氟哌啶醇n=31,Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999;14(4):209-18.,32,明顯少于利培酮,內(nèi)分泌副作用,氨磺必利治療下0.7%，而利培酮治療下5.7%,總體內(nèi)分泌障礙 與性功能障礙,閉經(jīng),射精失敗 (M),陽痿 (M),女性乳房

19、疼痛 (F),非產(chǎn)后泌乳 (F),0,1,1,1,1,1,0,0,0,9,病例數(shù),氨磺必利 400-1000 mg/d n=152,3,3,Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(6):1071-81.,33,齊拉西酮 n=24,QT間期方面,FDA精神藥物咨詢委員會，2000年7月19日/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3619b1a.pdf,硫利達嗪n=29,與治療前數(shù)值相比的平均QTc變化%,心臟副作用,喹硫平 n=25,利

20、培酮 n=24,奧氮平 n=23,氟哌啶醇 n=24,氨磺必利n=115,奧氮平 n=122,QTc 450 ms的患者的%,QTc延長 60 ms的患者的%,有QT間期延長的患者的%,氨磺必利無大于500 ms的QTc 無心律失常相關(guān)事件,內(nèi)容,精神分裂癥治療藥物的受體藥理學(xué) 帕可 （氨磺必利）的藥理學(xué)特性 帕可 （氨磺必利）的臨床療效和安全性 帕可和原研藥品體外藥學(xué)及體內(nèi)生物等效性研究 對帕可（氨磺必利）的評價 帕可 （氨磺必利）的用法,齊魯帕可和原研藥品比較,齊魯帕可原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲藥典制定，限度符合歐洲藥典要求。 齊魯帕可的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與進口制劑標(biāo)準(zhǔn)比較，方法更準(zhǔn)確，控制更嚴格

21、。,齊魯“帕可”與原研藥索里昂有關(guān)物質(zhì)對比，雜質(zhì)含量更少,齊魯“帕可”三批藥物相比，溶出行為一致，溶出均一性良好，溶出度高于原研藥品索里昂,齊魯“帕可”長期試驗放置36個月， 各項指標(biāo)均未見明顯變化，穩(wěn)定性好,受試藥物氨磺必利片由齊魯制藥有限公司提供， 其批號為：0805001；規(guī)格為：0.2g/片；執(zhí)行申報標(biāo)準(zhǔn)； 對照藥索里昂片是由法國賽諾菲-圣德拉堡公司生產(chǎn)， 其批號為：CF416；規(guī)格為：0.2g/片； 20名健康男性健康志愿者，采用兩周期交叉試驗，按體重配對后隨機分為兩組，分服試驗制劑氨磺必利片或參比制劑索里昂片，于給藥后0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48

22、h取肘靜脈血4mL，處理后，采用LC/MS/MS法測定氨磺必利經(jīng)時血濃度。,生物等效試驗設(shè)計,氨磺必利血濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS 2.0實用藥代動力學(xué)計算程序處理，根據(jù)試驗制劑和參比制劑氨磺必利AUC0-48計算試驗制劑的相對生物利用度。同時對主要藥動學(xué)參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t檢驗和（1-2）置信區(qū)間分析，評價試驗制劑和參比制劑的生物等效性。,氨磺必利片齊魯帕可和賽諾菲索里昂藥時曲線,結(jié)果,試驗制劑AUC0t為參比制劑的102.6%，在等效標(biāo)準(zhǔn)80%-125%范圍內(nèi),(1-2)置信區(qū)間96.4,109.2，合格； 試驗制劑Cmax為參比制劑的93%,在等效標(biāo)準(zhǔn)70%-143%范圍內(nèi),(1-2)

23、置信區(qū)間82.4,105.1，合格； 試驗制劑氨磺必利片相對生物利用度F為104.0%17.1%。,內(nèi)容,精神分裂癥治療藥物的受體藥理學(xué) 帕可 （氨磺必利）的藥理學(xué)特性 帕可 （氨磺必利）的臨床療效和安全性 帕可和原研藥品生物等效性研究 對帕可（氨磺必利）的評價 帕可 （氨磺必利）的用法,臨床療效及安全性評價,氨磺必利具有所有SGA臨床特點:極少的錐體外系副反應(yīng)，更好地改進陽性和陰性癥狀，長期隨訪有更好的總體療效； 突出的優(yōu)點是低劑量即可以治療陰性癥狀，并且治療期間陽性癥狀并沒有增加，對情感性癥狀的治療同樣有效； 安全性方面的最大優(yōu)點是：代謝風(fēng)險比其他SGA更低。,內(nèi)分泌副作用的評價,內(nèi)分泌副

24、反應(yīng)的發(fā)生率低于氟哌啶醇和利培酮； 氨磺必利治療內(nèi)分泌副作用的發(fā)生率為0.7%，而利培酮治療為 5.7%. 對于這些副作用，還應(yīng)考慮到：氨磺必利治療可出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳和男性乳房肥大癥，但沒有陽痿或射精失敗等主要影響治療依從性的性功能問題。,內(nèi)容,精神分裂癥治療藥物的受體藥理學(xué) 帕可 （氨磺必利）的藥理學(xué)特性 帕可 （氨磺必利）的臨床療效和安全性 帕可和原研藥品生物等效性研究 對帕可（氨磺必利）的評價 帕可 （氨磺必利）的用法,46,帕可（氨磺必利）使用基本方法,Peuskens J. J Int Clin Psychopharmacol 2000, 15(4):S15-S19,治療劑量 以陽性癥

25、狀為主的急性發(fā)作 重度和復(fù)發(fā)性；經(jīng)治患者：800mg/d 輕度中度；門診患者：400mg/d 首次發(fā)作；初治患者600 mg/d 根據(jù)癥狀調(diào)整劑量，住院患者最高1200 mg/d 以陰性癥狀為主時 50mg -300mg/d；常用劑量：100mg/d 每日劑量 400mg時應(yīng)分次服藥（通常每日兩次）,起始劑量： 200-400mg ,陽性癥狀200mg加量，三天加一次，一周內(nèi)加到治療劑量，也可根據(jù)患者情況，更快速加量或放慢加藥速度，如原用舒必利，可以直接替換，奧氮平1-2周減量，氯氮平至少4周減量；陰性癥狀直接200mg/天，最大加到400mg,隨后可根據(jù)患者治療情況減少到100mg/天,帕可（氨磺必利）使用基本方法,氨磺必利治療精神分裂癥25例臨床觀察,入組標(biāo)準(zhǔn),住院或門診病人； 年齡：18-65歲，性別不限； 符合ICD-10精神分裂癥或分裂樣精神病診斷標(biāo)準(zhǔn)； PANSS總分60； 患者及其家屬愿意選擇氨磺必利治療。,符合要求的