藥品審評(píng)技術(shù)變革,項(xiàng)目管理與實(shí)施

1、藥品注冊(cè)審評(píng)技術(shù)變革，項(xiàng)目管理與實(shí)施仿制藥五部注冊(cè)法規(guī)的變化 2015.7.22-關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)） 2015.7.30-關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)受理工作的通知（2015年第122號(hào)） 2015.7.31-關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見的公告（2015年第140號(hào)） 2015.8.6-關(guān)于進(jìn)一步做好藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作有關(guān)事宜的公告（2015年第166號(hào)） 2015.8.18-國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見-國(guó)發(fā)201544號(hào)2015/11/13注冊(cè)法規(guī)的變化 2015.10.30-普通口服固體制劑參比制劑

2、選擇和確定指導(dǎo)原則-征求意見稿.doc 2015.10.30-普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（征求意見稿）.doc 2015.10.30-仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）.docx 2015.11.6-化學(xué)仿制藥生物等效性試驗(yàn)備案管理規(guī)定（征求意見稿）-（2015年第221號(hào)）.docx 2015.11.6-化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案（征求意見稿）.doc 2015.11.6-藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案（征求意見稿）.docx 2015.11.11-關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告(2015年第230號(hào)).docx2015/11/13新藥概念

3、及分類 新藥： “未在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品” 。根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性。 創(chuàng)新藥。 改良型新藥。2015/11/13新藥分類 創(chuàng)新藥：未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥物，不包括使其成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），成酯后的化合物，或者分子的其他非共價(jià)鍵衍生物。2015/11/13新藥分類 改良型新藥：在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。結(jié)構(gòu)優(yōu)化是指：改變酸根堿基、成鹽、結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型等。2015/11/13仿制藥概念 仿制藥

4、： “仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。具有與參比藥品相同的活性成分，劑型、處方、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，質(zhì)量和療效與參比藥品一致的藥品。 仿國(guó)外已上市產(chǎn)品 仿國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品2015/11/13化學(xué)藥品注冊(cè)分類2015/11/13目標(biāo)創(chuàng)新：解決尚沒(méi)有滿意解決的臨床需要，患者獲益的重要性。l創(chuàng)新藥 “新”l改型藥 “優(yōu)”仿制-設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出與原創(chuàng)藥具有“臨床可替代性”的藥品。l仿制藥 “同”2015/11/13總體要求u創(chuàng)新 療效更好，安全性更好 更方便 新的作用機(jī)制，新的可能獲益人群 u仿制 物質(zhì)基礎(chǔ)一致性 質(zhì)量特性等同性a. 雜質(zhì)譜b. 釋藥性c. 質(zhì)

5、量體系確?！耙恢隆迸c“等同” 臨床應(yīng)用可替代性 2015/11/13關(guān)鍵性研究 創(chuàng)新-臨床研究是核心，安全性和有效性問(wèn)題是淘汰候選藥物的主要原因。CMC在不同研發(fā)階段具有不同的使命。 仿制-CMC是關(guān)鍵 研究、設(shè)計(jì)、制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物和質(zhì)量特征與上市產(chǎn)品一致的制劑。2015/11/13仿制研發(fā) 研發(fā)目標(biāo)-與原研藥的“臨床可替代性” 基本條件 相同的活性成分，適應(yīng)癥，劑型，規(guī)格，給藥途徑 生物等效 質(zhì)量符合相同的要求 相同嚴(yán)格的GMP標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量保障體系 基本策略 不必重復(fù)原研藥獲批之前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究 通過(guò)證明和原研藥物質(zhì)一致、生物等效、質(zhì)量體系保障有效，實(shí)現(xiàn)臨床可替代。2015/11/

6、13仿制研發(fā) CMC評(píng)價(jià)的重點(diǎn)關(guān)注：與原研藥的“一致性”及其保障體系。 原研藥的QPTT，尤其是CQA 仿制藥與原研藥的CQA是否一致 決定產(chǎn)品CQA的關(guān)鍵工藝要素（CPP,CMA） 如何從關(guān)鍵工藝要素、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制等確保與原研一致。 如何在產(chǎn)品貯藏過(guò)程中保持這種一致。 構(gòu)建的質(zhì)量保障體系能否有效保障這種一致。 2015/11/13仿制研發(fā)基本邏輯說(shuō)明書，專利 QTPP 產(chǎn)品設(shè)計(jì)與認(rèn)知控制策略工藝設(shè)計(jì)與認(rèn)知不斷改進(jìn)目標(biāo)設(shè)計(jì)認(rèn)知控制改進(jìn)2015/11/13技術(shù)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注相同的化？學(xué)結(jié)構(gòu) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其決定要素 關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)？ 關(guān)鍵試劑，關(guān)鍵物料 設(shè)計(jì)空間 關(guān)鍵輔料相同的臨床療效確保

7、“一致”，求證“差異”，控制“風(fēng)險(xiǎn)”2015/11/13審評(píng)重心的轉(zhuǎn)移質(zhì)量檢測(cè)產(chǎn)品與工與標(biāo)準(zhǔn)藝n 不僅要求與原研一致，更要關(guān)注如何始終保持一致n 對(duì)產(chǎn)品和工藝的深刻理解、設(shè)計(jì)和控制策略1. 明確關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量2. 理解工藝變量的主要來(lái)源并加以控制n 將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到對(duì)產(chǎn)品和工藝的深刻理解中，促進(jìn)工藝的評(píng)估，控制和改進(jìn)，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量與原研藥的一致性。2015/11/13風(fēng)險(xiǎn)的概念 風(fēng)險(xiǎn)：危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合（ICH Q9）。可能性與嚴(yán)重性。 什么時(shí)候可能出錯(cuò) 出錯(cuò)的可能性多大 結(jié)果是什么？（嚴(yán)重性） 檢測(cè)到危險(xiǎn)的能力。 危險(xiǎn)：指某一系統(tǒng)，產(chǎn)品、設(shè)

8、備或操作的內(nèi)部和外部的一種潛在的狀態(tài)，其發(fā)生可能造成人員傷害，財(cái)產(chǎn)損失，作業(yè)環(huán)境破壞的狀態(tài)。2015/11/13客觀性、偶然性、危害性、不確定性、相對(duì)性2015/11/13藥品風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源 藥物本身a. 已掌握的b. 未掌握的 高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)：基因毒性，金屬雜質(zhì)，一般毒性（活性）雜質(zhì) 制劑效能 釋藥特性 組織分布 保障體系 早期的QBD，生產(chǎn)的GMP 臨床使用 方法，劑量，監(jiān)護(hù)措施，特殊人群2015/11/13風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、衡量和控制，以最低的成本使風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致的損失降低到最低限度的管理方法。 R=f（F,S,D） F發(fā)生概率；S嚴(yán)重性；D可測(cè)量度 風(fēng)險(xiǎn)管理的措施：降低F、S，提高

9、D風(fēng)險(xiǎn)管理的目的使風(fēng)險(xiǎn)最小化最佳的風(fēng)險(xiǎn)管理是消除風(fēng)險(xiǎn)于未形成前。2015/11/132015/11/13藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理 藥物研發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控及干預(yù)體系。 目的：對(duì)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行鑒別、定性、預(yù)防和降低，包括對(duì)干預(yù)工具的有效評(píng)價(jià)。 核心：對(duì)生命的敬畏，對(duì)患者健康的保護(hù)。 特點(diǎn)：整個(gè)藥品生命周期，動(dòng)態(tài)，事先干預(yù)，干預(yù)工具有效評(píng)價(jià)等。 措施：a. 有效的安全性評(píng)價(jià)基礎(chǔ)b. 堅(jiān)實(shí)的CMC研究基礎(chǔ)c. 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制d. 加強(qiáng)上市后藥物風(fēng)險(xiǎn)控制。2015/11/13藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理 CMC是風(fēng)險(xiǎn)控制的物質(zhì)基礎(chǔ)，是風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的根源，臨床研究時(shí)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的表現(xiàn)。 藥品質(zhì)量保證藥品安全有效的內(nèi)在品質(zhì)與要

10、求 藥品質(zhì)量保證還需遵循GMP，生產(chǎn)工藝，原材料和生產(chǎn)過(guò)程的控制、穩(wěn)定性研究等 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制和過(guò)程控制相結(jié)合。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過(guò)程決定質(zhì)量檢驗(yàn)揭示品質(zhì)2015/11/13藥品質(zhì)量控制變遷檢測(cè)控制質(zhì)量 藥品質(zhì)量通過(guò)檢驗(yàn)控制生產(chǎn)控制質(zhì)量 藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design） 藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的2015/11/13何謂QbD QbD是產(chǎn)品的研發(fā)以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，根據(jù)合理的科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解的一種系統(tǒng)研究方法。 QbD理念強(qiáng)調(diào)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理，將質(zhì)控提前至研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的QbT更為主動(dòng)有效，更有利于藥品

11、質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。2015/11/13基于QbD的藥品研發(fā)制劑研發(fā)Q8 確定QTPP 確定產(chǎn)品CQA 聯(lián)系CMA、CPP與產(chǎn)品CQA的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 設(shè)計(jì)空間 控制策略 產(chǎn)品生命周期管理和持續(xù)改進(jìn)原料研發(fā)Q11 識(shí)別原料的CQA 選擇合適的生產(chǎn)工藝 識(shí)別可能影響原料的CQA的CMA、CPP 確定CMA和CPP與原料的CQA之間的關(guān)系 建立合適的控制策略2015/11/13基于QbD的藥品研發(fā)原研藥的全面剖QTPP產(chǎn)品設(shè)計(jì)與認(rèn)知析基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將CMA、CPP與工藝設(shè)計(jì)與認(rèn)知CQA關(guān)聯(lián)目標(biāo)設(shè)計(jì)認(rèn)知控制基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將CMA與CQA關(guān)聯(lián)控制策略不斷改進(jìn)改進(jìn)2015/11/13基于QbD的藥品研發(fā) 原研藥的全面剖析 說(shuō)明書 專利 包裝 反向工程1. 原研公司特點(diǎn)分析2. 開發(fā)文化3. 原研藥物組分的定量分析4. 光譜解析（拉曼光譜等）5. 2015/11/13基于QbD的藥品研發(fā)關(guān)鍵物料屬性 溶解度（Pka，pH-溶解性曲線，B