膜性腎病進(jìn)展【研究薈萃】

1、膜性腎病,病理基礎(chǔ)進(jìn)展及展望,1,行業(yè)特選,概述,腎小球膜性病變是以上皮下免疫復(fù)合物沉積和腎小球基膜增厚為特征的一類腎臟病理表現(xiàn),根據(jù)病因分為特發(fā)（idiopathic）和繼發(fā)（secondary）兩類。,2,行業(yè)特選,原發(fā)（特發(fā)）性膜性腎病，原因不明，約占MN的2/3，是常見的成人腎病綜合征的病因，2233%。占原發(fā)性腎小球疾病的9.89%（中國） 原發(fā)性膜性腎病發(fā)病率遠(yuǎn)高于繼發(fā)性，但在某些感染性疾?。ǒ懠?、HBV、HCV等）高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率有很大的變化。,3,行業(yè)特選,關(guān)注膜性腎病,特發(fā)性膜性腎病是一種簡單的、器官特異性自身免疫型疾病 一系列研究已經(jīng)逐漸清楚循環(huán)中自身抗體與足細(xì)胞足突上的

2、靶抗原結(jié)合，啟動了特發(fā)性腎病的病理過程，在局部沉積的抗原-抗體復(fù)合物不僅產(chǎn)生了特征性的鏡下改變，并且激活了補(bǔ)體系統(tǒng)，從而引起了足細(xì)胞的損傷和隨之發(fā)生的蛋白尿。,4,行業(yè)特選,病理特征,腎小球臟層上皮細(xì)胞或足細(xì)胞的足突基底部有免疫沉積 光鏡下可以看到增厚的腎小球基底膜 原因：免疫沉積，足細(xì)胞損傷產(chǎn)生過多的基質(zhì) 釘突？免疫熒光毛細(xì)血管袢細(xì)顆粒狀？ 免疫沉積不被銀染著色，免疫沉積之間新生的基質(zhì)染色后形成釘突 免疫沉積被免疫熒光（IgG）染色，形成血管襻細(xì)顆粒狀 電鏡可見內(nèi)皮下或基底膜中存在無定形的電子致密物,5,行業(yè)特選,6,行業(yè)特選,繼發(fā)性膜性腎病,發(fā)達(dá)國家多數(shù)膜性腎病是特發(fā)性 慢性感染性疾病，乙

3、肝、瘧疾、梅毒、血吸蟲病等是引起繼發(fā)性膜性腎病的重要原因。 自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 自身免疫性甲狀腺疾病 Sjogren綜合征,7,行業(yè)特選,藥物 金制劑、青霉胺、非甾體抗炎藥 實體瘤 腎移植術(shù)后、同種異體干細(xì)胞移植 腎小球?qū)Υ我M織相容性抗原的同種異體免疫反應(yīng),8,行業(yè)特選,繼發(fā)性膜性腎病病理特點,特發(fā)性膜性腎病 僅有上皮下和基底膜中的免疫沉積 沉積物以IgG4為主 繼發(fā)性膜性腎?。?往往在腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下有免疫沉積物 LN電鏡下還可見到腎小球內(nèi)皮有管網(wǎng)狀包含物 沉積物以IgG2、IgG3為主,9,行業(yè)特選,Heymann 腎炎模型,由碎片1A（Fx1A）主動或被

4、動免疫大鼠所誘發(fā)，這些大鼠會發(fā)展成以蛋白尿為特征的腎小球疾病，組織學(xué)特征與人類相同。,10,行業(yè)特選,重要發(fā)現(xiàn)1：關(guān)于上皮下免疫沉積的來源 結(jié)論：抗體可與位于毛細(xì)血管壁固有靶抗原在原位結(jié)合 重要發(fā)現(xiàn)2：大鼠蛋白尿的形成主要依賴于腎小球免疫沉積的補(bǔ)體激活 補(bǔ)體耗盡或補(bǔ)體成分C6和C8的缺失盡管不影響免疫復(fù)合物的沉積，但防止了足細(xì)胞的損傷和蛋白尿的產(chǎn)生,11,行業(yè)特選,局限性： 1.靶抗原為megalin蛋白，人類無表達(dá)； 2.相似的抗原未在人體找到 3.人類IgG4無法激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑,12,行業(yè)特選,同種異體免疫膜性腎病,一例報道一患兒出生后即患有腎病綜合征，腎活檢提示膜性腎病。 患兒母親有中

5、性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）基因缺陷，前一次受孕流產(chǎn)時父親NEP陽性，對NEP產(chǎn)生了免疫反應(yīng)。隨后的妊娠時，NEP抗體穿過了胎盤及患兒的GBM，與足細(xì)胞的NEP相結(jié)合，從而促生了動物模型中類似的病理過程。,13,行業(yè)特選,尋找人類靶抗原,通過使用膜性腎病患者血清檢測篩選人類腎小球蛋白，發(fā)現(xiàn)一類抗體能夠特異性識別正常人腎小球的高分子糖蛋白。 這類蛋白可以與一些抗體（PLA2R，M型磷脂酶A2受體）發(fā)生反應(yīng)。 這種蛋白在肺以及中性粒細(xì)胞有表達(dá)，腎臟主要在足細(xì)胞上表達(dá)。 PLA2R的自身抗體主要是IgG4，其在IgG亞類中表達(dá)量最低，但在特發(fā)性膜性腎病的免疫沉積中是主要的亞型,14,行業(yè)特選,-驗證,Ig

6、G4可以和PLA2R共同定位于特發(fā)性膜性腎病活檢組織的免疫沉積中 特發(fā)性膜性腎病患者活檢組織可以洗脫出抗PLA2R的IgG，但是狼瘡性膜性腎病及IgA腎病患者的活檢組織卻不能。,15,行業(yè)特選,敏感性和特異性分析表明： 超過75%的特發(fā)性膜性腎病患者中都存在抗PLA2R抗體 繼發(fā)性膜性腎?。I小球疾?。⒆陨砻庖咝约膊〖罢Ｈ酥袕奈礄z測到該抗體。 另外25%未被檢測的原因：取樣時缺乏免疫活性，完全緩解的患者不能檢測到，復(fù)發(fā)時可被檢測到。,16,行業(yè)特選,蛋白尿和作為特發(fā)性膜性腎病的免疫活性標(biāo)記物-抗PLA2R，兩者之間的關(guān)系密切，但不完全一致，存在某種時間關(guān)聯(lián)。 1. 經(jīng)免疫治療完全緩解的患者

7、，在蛋白尿完全消失之前的幾個月就將檢測不到抗PLA2R抗體 2.另外長期膜性腎病作用下基底膜重建及間質(zhì)病變也可導(dǎo)致蛋白尿持續(xù)存在，而與免疫過程無關(guān)。,17,行業(yè)特選,可能的發(fā)病機(jī)理,如果抗PLA2R抗體和疾病之間存在關(guān)聯(lián)，那么很有可能這些自身抗體本身具有病原性。 局限：動物足細(xì)胞不表達(dá)PLA2R，進(jìn)一步的研究有待于轉(zhuǎn)基因動物模型 腎移植術(shù)后膜性腎病復(fù)發(fā)的研究可以提供致病性依據(jù) 如證實PLA2R抗體持續(xù)存在或再次出現(xiàn) 先于膜性腎病的臨床或組織學(xué)證據(jù),18,行業(yè)特選,抗PLA2R抗體引起足細(xì)胞損傷的可能機(jī)制 補(bǔ)體依賴或非補(bǔ)體依賴均有可能 大量證據(jù)表明特發(fā)性膜性腎病腎小球免疫沉積物中補(bǔ)體是被激活的，

8、然而IgG4作為腎小球中最主要的IgG亞型同時也是PLA2R抗體的最主要亞型，通常無法通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體。 多數(shù)研究在特發(fā)性膜性腎病的免疫沉積中沒能檢測到C1q 這提示存在替代途徑,19,行業(yè)特選,其他的內(nèi)源性腎小球抗原？,其余25%患者血清中未檢測出能識別正常人腎小球提取物的蛋白,20,行業(yè)特選,臨床意義,檢測循環(huán)抗PLA2R自身抗體有助于診斷或監(jiān)測特發(fā)性膜性腎病的活動，該檢測方法具有較高的敏感性和特異性，從而使得NS患者無需活檢即可診斷是否為特發(fā)性膜性腎病。 ,21,行業(yè)特選,膜性腎病的病因,特發(fā)性 抗PLA2R（抗磷脂酶A2受體）（75%） 未知抗原或無活性抗原（25%） 繼發(fā)性（位置的致病抗原） SLE 乙肝 惡性腫瘤 其他原因 同種異體免疫 對中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）的婦嬰同種異體免疫 腎移植術(shù)后膜性腎病 同種異體干細(xì)胞移植術(shù)后膜性腎病,22,行業(yè)特選,對于腎活檢為膜性腎病的，若未檢測出P