meta分析教程

1、系統(tǒng)評價(jià)、Meta-分析方法提要及結(jié)果解釋,四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 中國循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心 二00四年七月,1,一、系統(tǒng)評價(jià)Meta-分析的概念與作用,(一) 系統(tǒng)評價(jià)的概念 (二) 學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價(jià)的意義,2,(一) 概念：1、什么是系統(tǒng)評價(jià)？,稱Systematic review (SR) “A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studie

2、s and that uses appropriate statistical techniques to combine these valid studies.” -David Sackett等 2000,3,什么是系統(tǒng)評價(jià)？,全面收集全世界所有有關(guān)研究 對所有納入的研究逐個進(jìn)行嚴(yán)格評價(jià) 聯(lián)合所有研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析和評價(jià) 必要時(shí)進(jìn)行 Meta-分析(一種定量合成的統(tǒng)計(jì)方法) 得出綜合結(jié)論（有效、無效、應(yīng)進(jìn)一步研究) 提供盡可能減少偏倚，接近真實(shí)的科學(xué)證據(jù),4,2、什么是Meta-分析？,1. 廣義：系統(tǒng)評價(jià)的一種類型(目前普遍采用的定義) “A systematic review tha

3、t uses quantitative methods to summarize the results” -David Sackett等 2000 用定量的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析、綜合、概括各研究結(jié)果的一種系統(tǒng)評價(jià)(定量系統(tǒng)評價(jià))。 Meta-分析是一種系統(tǒng)評價(jià)，而系統(tǒng)評價(jià)可以是Meta-分析也可以不是Meta-分析。 2. 狹義：一種定量合成的統(tǒng)計(jì)分析方法,5,3、什么是Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)？,是Cochrane協(xié)作網(wǎng)協(xié)作者在Cochrane統(tǒng)一工作手冊指導(dǎo)下完成的系統(tǒng)評價(jià)，其結(jié)果發(fā)表在Cochrane圖書館(The Cochrane Library 光盤和因特網(wǎng))上。,6,Cochrane

4、系統(tǒng)評價(jià)的特點(diǎn),特點(diǎn) Cochrane系統(tǒng)評價(jià) 一般系統(tǒng)評價(jià) 資料收集 較全面不一定全面 質(zhì)量控制措施 較完善不一定完善 方法學(xué) 較規(guī)范不一定規(guī)范 不斷更新 是否 反饋意見及修正 及時(shí)不一定及時(shí),7,目前經(jīng)常交叉使用的名詞,1) Systematic review 系統(tǒng)評價(jià) (日趨規(guī)范的用法) 2) Meta-分析（薈萃分析、匯總分析） 3) Overview 4) Systematic overview 5) Pooling project,8,(二)學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價(jià)方法的意義,有助于： 會做系統(tǒng)評價(jià)/Meta-分析 會看懂和使用系統(tǒng)評價(jià)/Meta-分析結(jié)果 會鑒別證據(jù)和研究結(jié)果的真?zhèn)渭翱煽啃?

5、會設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn) 會做衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA),9,(二)學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價(jià)方法的意義,經(jīng)驗(yàn)： 參加臨床試驗(yàn) 系統(tǒng)評價(jià)/Meta-分析 自己更好地設(shè)計(jì)并實(shí)施臨床試驗(yàn) 衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA) 卒中前瞻性登記，隊(duì)列研究 卒中指南制定,10,Cochrane系統(tǒng)評價(jià)完成過程,選題及在專業(yè)評價(jià)組注冊題目 完成研究方案(Protocol) 送專業(yè)評價(jià)組編輯部審批 修改 接受和發(fā)表 完成全文 送專業(yè)評價(jià)組編輯部審批 修改 接受和發(fā)表 隨時(shí)更新,11,Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)的指導(dǎo)思想,以病人為中心(當(dāng)今世界潮流) 幫助臨床決策，解決病人的問題 采用與病人密切相關(guān)的判效指標(biāo) Patient oriented/Pat

6、ient centered outcome 以實(shí)踐者(醫(yī)生、政府決策者)為主要使用者 復(fù)雜問題簡單化、科學(xué)語言白話化,12,做系統(tǒng)評價(jià)的要點(diǎn),研究設(shè)計(jì)：需臨床專業(yè)知識及研究能力 嚴(yán)格評價(jià)：需臨床流行病學(xué)知識 統(tǒng)計(jì)分析：需統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ) 結(jié)果解釋：需臨床專業(yè)及研究能力，客觀，理性 基本原則與原始臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類似，原始試驗(yàn)以人為研究對象及單位，系統(tǒng)評價(jià)以單個的臨床研究論文為研究對象及單位,13,二、系統(tǒng)評價(jià)方法和步驟,提出問題：臨床重要并可行的問題 背景和目的：國內(nèi)外現(xiàn)狀、研究問題的重要性 納入和排除臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)：范圍適當(dāng) 制定資料收集策略：盡可能全面 提取每個研究的資料：基線、方法學(xué)質(zhì)量及結(jié)果

7、評價(jià)每個臨床研究的質(zhì)量 分析資料：統(tǒng)計(jì)處理、Meta-分析圖表 得出結(jié)果 結(jié)果解釋（討論）：證據(jù)的可靠性、臨床意義、研究意義 結(jié)論,14,（一）收集臨床研究(locating studies),根據(jù)計(jì)劃書制定的檢索策略進(jìn)行檢索 盡可能地全面和系統(tǒng) 注意包括發(fā)表和未發(fā)表的研究及以各種語言發(fā)表的研究,15,（二）研究的選擇和納入(selecting studies),根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究 可分為三步實(shí)施： 1 根據(jù)題目、摘要初篩，選出可能合格者 2 閱讀全文，納入肯定合格者 3 不肯定者繼續(xù)收集資料，如與作者或藥廠聯(lián)系，補(bǔ)充資料,16,Retrieve full text,Exclud

8、e,Not sure,Include,Exclude,Include,Exclude,閱讀標(biāo)題和摘要,排除,可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)者,對照納入標(biāo)準(zhǔn),排除,不肯定,合格者納入,排除,補(bǔ)充信息,納入,收集臨床試驗(yàn),閱讀全文,17,（三）單個試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)要點(diǎn),1、是否描述了隨機(jī)分組的方法？隱藏是否充分？ 根據(jù)生日或住院號順序分組不是真正的隨機(jī)分組 2、盲法采用？治療實(shí)施者、患者、療效評價(jià)者 3、脫失、退出及失訪情況，是否可進(jìn)行意向處理分析? 意向處理分析(ITT)：不論試驗(yàn)過程中病人是否依從所分配的治療方案、是否退出或最后是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，均根據(jù)最初分組時(shí)病人所在的組別進(jìn)行結(jié)果分析，而不是根據(jù)后來實(shí)際所在

9、的組別或?qū)⑼顺龅牟∪伺懦?18,（四）資料提取,設(shè)計(jì)資料提取表格 提取的主要內(nèi)容： 一般資料(試驗(yàn)名稱、作者、出處等) 質(zhì)量資料(隱藏、盲法、隨訪等) 基線資料 (年齡、性別、嚴(yán)重度、病程等) 干預(yù)措施資料(治療方法、劑量、療程，對照措施等) 結(jié)局資料(死亡、殘廢、事件數(shù)等),19,（五）資料分析,定性分析：將納入試驗(yàn)的情況進(jìn)行描述 定量合成：當(dāng)資料適當(dāng)時(shí)采用Meta-分析方法 系統(tǒng)評價(jià)不一定都要做Meta-分析，更重要的是全面系統(tǒng)收集證據(jù)及質(zhì)量評價(jià),20,1、Meta-分析的統(tǒng)計(jì)方法及選擇,（1）異質(zhì)性檢驗(yàn)：了解各研究結(jié)果合并的合理性 無顯著異質(zhì)性：固定效應(yīng)模型 有顯著異質(zhì)性：隨機(jī)效應(yīng)模型或

10、不合并結(jié)果 （2）對各研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)量(RR，OR,WMD，SMD等)進(jìn)行合并，計(jì)算其可信區(qū)間，判斷有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異 分類資料：用RR、OR等 連續(xù)性資料：用均數(shù)差(mean difference) （3）用森林圖展示結(jié)果,21,（1）異質(zhì)性檢驗(yàn)及意義,了解合并各單個研究的結(jié)果是否合理？ 理論上各單個研究結(jié)果應(yīng)該是相同的 - 合并才合理 實(shí)際上不可能完全相同（機(jī)遇的作用），但差異不應(yīng)該有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性 如果各試驗(yàn)結(jié)果之間差異有顯著性，應(yīng)該了解原因進(jìn)行相應(yīng)處理 各試驗(yàn)治療效果一致則支持這可能是真正的效果,22,異質(zhì)性的識別,1)、通過圖表 各研究的可信區(qū)間重疊越多，同質(zhì)性越好 各研究的可信區(qū)

11、間重疊越少，異質(zhì)性越明顯 不重疊者異質(zhì)性有顯著性差異,23,24,25,2) 通過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)識別異質(zhì)性,同質(zhì)性好時(shí)，Q值應(yīng)該與自由度為K-1的2值 （Chi-square）一致 (K為研究的數(shù)目)， 將2值作為Q值看 Q（ 2）值越大提示異質(zhì)性越大 Q（ 2）值大于自由度(K-1)，提示存在異質(zhì)性,26,27,28,異質(zhì)性的處理：,解釋：亞組分析、Meta-回歸 不進(jìn)行結(jié)果的定量合并：只做定性的描述分析 忽略：采用固定相應(yīng)模型(fixed effects model) 說明原因：采用隨機(jī)相應(yīng)模型(random effects model),29,2、各研究統(tǒng)計(jì)量的合并,效應(yīng)指標(biāo)的選擇：最好在Co

12、chrane評價(jià)組指導(dǎo)下選擇 （1）分類資料的Meta-分析： 每個病人的結(jié)局只能是兩種可能性之一，如生與死，痛或不痛，吸煙與不吸煙等 怎樣選擇反應(yīng)效果的統(tǒng)計(jì)量(OR，RR，RD)？ 取決于我們希望從綜合的統(tǒng)計(jì)量中得到什么信息： 從交流的意義上看？ 從效果指標(biāo)間的一致性來看？ 從數(shù)學(xué)特性上來看？,30,分類資料效應(yīng)指標(biāo)選擇,分類資料一般來說，可選擇相對危險(xiǎn)度(RR) 如果事件發(fā)生率很低，OR與RR相似，可代替RR OR和RR是相對指標(biāo)，用于各單個試驗(yàn)結(jié)果的合并 RD是絕對指標(biāo)，適用于將研究結(jié)果用于臨床實(shí)踐時(shí)，NNT是結(jié)果的再表達(dá),更易理解 做系統(tǒng)評價(jià)時(shí)最好相對指標(biāo)和絕對指標(biāo)都用,31,（2）連

13、續(xù)性資料的Meta-分析,如血壓、身高等資料 需正態(tài)分布 偏態(tài)分布，中位數(shù)等不適合 所有試驗(yàn)的測量單位相同時(shí)選權(quán)重的均數(shù)差(WMD) 各試驗(yàn)測量單位不同時(shí)選標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差(SMD) 方法學(xué)不及分類資料成熟,32,3、用Meta-分析圖(森林圖)展示結(jié)果,一條短橫線代表一個試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間(CI)，越短結(jié)果越精確、越肯定 中線代表OR=1 最下方的棱型符號代表所納入試驗(yàn)的綜合結(jié)果 短橫線/棱型符號與中線接觸或相交示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對不利結(jié)局，短橫線在中線左邊示有效，在右邊示無效，對有利結(jié)局則相反。,33,可信區(qū)間 (Confidence interval CI),真值可能存在的范圍，反映結(jié)果

14、的精確性 范圍越寬，橫線越長，說明樣本量小，結(jié)論不精確可靠 范圍越窄，橫線越短，說明樣本量大，結(jié)論較精確可靠,34,35,36,六、結(jié)果解釋(討論),對同樣的結(jié)果不同作者可能有不同解釋，容易誤導(dǎo) 亞組分析 發(fā)表偏倚 敏感性分析 其他,37,（一）亞組分析：對結(jié)果異質(zhì)性的解釋,當(dāng)各研究間結(jié)果的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)： 可進(jìn)行亞組分析，了解是否某亞組病人(老年或青年組)，或某劑量更有效 進(jìn)行Meta-回歸，了解某因素是否與治療效果有關(guān) 應(yīng)事先在計(jì)劃書中確定那些因素可能造成異質(zhì)性，并將進(jìn)行亞組分析 若事后亞組分析則應(yīng)說明：其結(jié)果最多只是假說的產(chǎn)生，甚至這種假說的產(chǎn)生也是危險(xiǎn)的 還要考慮這種異質(zhì)性是否科

15、學(xué)合理（機(jī)遇1/20）,38,（二）發(fā)表偏倚,當(dāng)結(jié)果陽性并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，應(yīng)解釋結(jié)果是否受發(fā)表偏倚的影響 陽性結(jié)果文章比陰性結(jié)果文章容易發(fā)表 小樣本試驗(yàn)顯示戲劇性結(jié)果時(shí)容易發(fā)表 對系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果的影響：使其結(jié)果不真實(shí)，造成對臨床實(shí)踐的錯誤導(dǎo)向 不發(fā)表陰性結(jié)果是對病人不負(fù)責(zé)任,39,發(fā)表偏倚的問題,Johns Hopkins醫(yī)院737個研究的隨訪發(fā)現(xiàn)： 投出發(fā)表的陽性結(jié)果研究數(shù)是陰性結(jié)果的研究的2.5倍 (Dickersin,JAMA,1992)評價(jià)方法： 漏斗圖(Funnel Plots)分析發(fā)表偏倚 失安全數(shù)(fail safe number)：需多少個陰性試驗(yàn)?zāi)苁菇Y(jié)果逆轉(zhuǎn),40,Public

16、ation Bias: Use of Funnel Plots,Log Odds Ratio,Streptokinase for myocardial infarction,Precision,41,Publication Bias: Use of Funnel Plots,42,中外針灸試驗(yàn)對比,陽性結(jié)果率： 針灸試驗(yàn)：發(fā)達(dá)國家 50-60% 國內(nèi) 100% 非針灸試驗(yàn)：發(fā)達(dá)國家70%國內(nèi) 大于99% 原因：可能主要為發(fā)表偏倚 “使用這些國家的資料進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)時(shí)要注意”,43,急性缺血性卒中臨床試驗(yàn)對比,國外多是陰性結(jié)果 國內(nèi)多是陽性結(jié)果 (95%),44,發(fā)表偏倚的可能原因,雜志不愿發(fā)表陰

17、性結(jié)果 作者不愿發(fā)表陰性結(jié)果 藥廠不愿發(fā)表陰性結(jié)果 療效判斷指標(biāo)的某些選擇易于出現(xiàn)陽性結(jié)果，發(fā)表機(jī)會增多,45,Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)對發(fā)表偏倚的措施,全面收集發(fā)表與未發(fā)表的研究報(bào)告 全面登記即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)并跟蹤 得出陽性結(jié)果時(shí)： 檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚的可能，如漏斗圖，失安全數(shù) 在論文討論中說明發(fā)表偏倚的可能性和影響,46,（三）敏感性分析,了解結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性 排除某些研究或資料后進(jìn)行再分析，看結(jié)果是否會發(fā)生改變 所有的系統(tǒng)評價(jià)都涉及主觀的判斷 敏感性分析試圖發(fā)現(xiàn)這些主觀判斷的變化怎樣影響系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)論,47,敏感性分析舉例,排除某些可疑的資料 排除較低質(zhì)量的研究 排除小樣本研究

18、 排除特殊的占主導(dǎo)地位的大樣本研究 某些系統(tǒng)評價(jià)組有一套要求進(jìn)行敏感性分析的清單,48,（四）結(jié)果解釋的其他內(nèi)容(討論),也要在討論中說明： 納入研究的質(zhì)量：該系統(tǒng)評價(jià)的局限性 結(jié)果的維度： 1、證據(jù)強(qiáng)度：級別、質(zhì)量和精確性(CI) 2、效果的大小(幅度) 結(jié)果的機(jī)制、生物學(xué)合理性，其他證據(jù)：生物的、劑量反應(yīng)等研究的證據(jù),49,結(jié)果解釋的其他內(nèi)容(討論),應(yīng)用性： 對臨床實(shí)踐的意義：結(jié)果是否能幫助指導(dǎo)一般的決策或特異情況下的決策？ 對臨床研究的意義：重視說明結(jié)果的不肯定性(如果存在)，指出進(jìn)一步研究的方向,50,注 意,一個系統(tǒng)評價(jià)不一定非要包括Meta-分析 如果缺乏相關(guān)的或可靠的資料，或研究之間有顯著的異質(zhì)性時(shí)，Meta-分析就不可能進(jìn)行 一個結(jié)論合理而真實(shí)的系統(tǒng)評價(jià)比結(jié)論不真實(shí)的Meta-分析更有價(jià)值（研究生傾向，應(yīng)特別注意） 系統(tǒng)評價(jià)可以指出研究的缺口并對未來應(yīng)進(jìn)行的研究提出建議,51,做系統(tǒng)評價(jià)的體會,做一個系統(tǒng)評價(jià)不難 難的是做一個高質(zhì)量的系統(tǒng)評價(jià) 學(xué)習(xí)做系統(tǒng)評價(jià)的最好途徑是做一個Cochrane系統(tǒng)評價(jià) 做好系統(tǒng)評價(jià)所需要的相關(guān)知識 臨床流行病學(xué)知識 臨床專業(yè)知識