亞胺培南和美羅培南的比較

1、亞胺培南與美羅培南的比較 -化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌活性及安全性對比-,碳青霉烯類藥物是抗菌譜最廣的一類-內(nèi)酰胺類藥物，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌活性強(qiáng)，能廣泛用于各種感染性疾病的治療，在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用 各種碳青霉烯類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌活性、臨床應(yīng)用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差異 目前，臨床中較為常用的兩種碳青霉烯類藥物為亞胺培南與美羅培南，兩種藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌活性、安全性等方面有何異同？,1985年，第一種碳青霉烯類藥物亞胺培南上市 隨后，各種碳青霉烯類藥物(帕尼培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相繼上市,1985年亞胺培南在日本上市,2007年多利培南在日本上市,1

2、987年亞胺培南獲得美國FDA批準(zhǔn),1994年亞胺培南在中國上市 1994年帕尼培南在日本上市,1996年美羅培南獲得美國FDA批準(zhǔn),2001年厄他培南獲得美國FDA批準(zhǔn),2002年厄他培南在美國上市 2002年比阿培南在日本上市,2006年厄他培南在中國上市,亞胺培南：第一個碳青霉烯類抗生素,亞胺培南與美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)對比 亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比 亞胺培南與美羅培南安全性對比 亞胺培南與美羅培南徇證醫(yī)學(xué)證據(jù)對比,1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897,

3、亞胺培南與美羅培南 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類不同,2010年發(fā)表的一篇關(guān)于碳青霉烯類藥物的綜述,亞胺培南與美羅培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類不同,根據(jù)抗菌譜的分類，亞胺培南與美羅培南為第2類碳青霉烯類藥物；但根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，兩者分屬于不同的類別,1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897,亞胺培南與美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)對比,亞胺培南,美羅培南,亞胺培南與美羅培南結(jié)構(gòu)的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結(jié)構(gòu) 與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的結(jié)構(gòu)為分別為1-甲基和吡咯烷-3-硫基

4、有研究認(rèn)為，吡咯烷-3-硫基與藥物的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)親和力相關(guān) 但數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南與美羅培南PBP親和力的差異主要表現(xiàn)為PBP3親和力的不同，這一差異更有利于亞胺培南(減少內(nèi)毒素釋放),1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897,西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性,2.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版 3.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;

5、46(8): 23272332,碳青霉烯類藥物可通過延長輸注時間來提高抗菌活性， 而延長輸注需考慮藥物的穩(wěn)定性,1h50min,2h45min,時間(h),亞胺培南水溶液在室溫下每小時降解10%，西司他丁可減少亞胺培南水解 在室溫37的環(huán)境下，亞胺培南-西司他丁藥物穩(wěn)定性90%的時間可維持3h，高于美羅培南,PBP是亞胺培南及美羅培南的作用靶位,碳青霉烯類藥物的作用靶位為PBP，當(dāng)碳青霉烯與PBP結(jié)合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使細(xì)胞壁的合成受阻礙，最終造成細(xì)胞壁溶解、細(xì)菌死亡 各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBP數(shù)目、相對分子量不同，但分子學(xué)上相近的細(xì)菌，其PBP類型及生理功能相似,2.汪復(fù)等.實用抗

6、感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版: 4.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué).2006年第一版:10-11.,PBP1、 PBP2、 PBP3是細(xì)菌存活、生長繁殖所必需，PBP1與細(xì)菌的生長有關(guān)， PBP2與細(xì)菌形狀有關(guān)，PBP3與細(xì)菌的分裂有關(guān),PBP4、 PBP5、 PBP6的重要性較差，可以控制細(xì)胞壁交叉連接的程度,大腸埃希菌PBP類型及生理功能,PBP1、 PBP2、 PBP3,PBP4、 PBP5、 PBP6,亞胺培南與美羅培南PBP結(jié)合特點存在差異,亞胺培南與細(xì)菌PBP結(jié)合后，使細(xì)胞破裂后形成球狀體，而不是絲狀體，從而減少內(nèi)毒素的釋放 而主要與PBP 3結(jié)合的抗菌藥物則使細(xì)胞破裂

7、后形成絲狀體，釋放較多內(nèi)毒素,2.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版: 5. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:916929 6.司文秀等.中國抗生素雜志.2007;32(8):454-480,內(nèi)毒素是G-菌細(xì)胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。內(nèi)毒素可引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和屏障功能的改變，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和膿毒癥發(fā)生，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡 大量研究表明，抗菌藥物在治療G-菌感染時由于殺/抑菌作用會誘導(dǎo)大量內(nèi)

8、毒素釋放，增加了疾病治療的難度,美羅培南增加細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放,6.司文秀等.中國抗生素雜志.2007;32(8):454-480 7.王進(jìn)等.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2009; 14(12) : 1356- 1360,低濃度美羅培南使細(xì)菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細(xì)菌呈球形改變,A: 細(xì)菌正常生長圖; B: 銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2 h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2 h后圖片,形態(tài)學(xué)變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1 和PBP2 具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3 相結(jié)合 PBP2和PBP3與維持細(xì)菌形態(tài)有關(guān)，作用于PBP2的抗菌藥物使細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受抑制，

9、使細(xì)菌形成易破裂的原生質(zhì)球；而作用于PBP3的抗菌藥物只能抑制細(xì)菌賴以分裂的中隔的合成，而不能抑制細(xì)胞壁的合成，因此細(xì)菌變成絲狀體。細(xì)絲狀細(xì)菌較原生質(zhì)細(xì)菌能釋放更多的內(nèi)毒素。所以，作用于PBP3的抗菌藥物誘導(dǎo)釋放的內(nèi)毒素相對較多 細(xì)菌形態(tài)學(xué)變化差異，除體現(xiàn)抗菌機(jī)制不同、殺菌作用是否迅速與徹底外, 臨床還可能導(dǎo)致細(xì)菌釋放內(nèi)毒素差異，而內(nèi)毒素的釋放會導(dǎo)致感染加重，影響感染預(yù)后,采用紙片法和標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異,亞胺培南減少細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放,8.Narita K et al. Jpn. J.

10、 Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239,銅綠假單胞菌與受試藥物在37條件下培養(yǎng)2h，測定細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放量 并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經(jīng)腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內(nèi)，測定過濾液對小鼠的誘導(dǎo)死亡率,內(nèi)毒素的釋放會導(dǎo)致感染加重，增加治療困難。 亞胺培南能減少內(nèi)毒素釋放，從而快速控制感染，改善患者預(yù)后,亞胺培南與美羅培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類不同，兩者結(jié)構(gòu)的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結(jié)構(gòu)。與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的連接的結(jié)構(gòu)為分別為1-甲基和吡咯烷-3-硫基 吡咯烷-3-硫基與藥物的PBP親和力相關(guān)，亞胺培南與PB

11、P3的親和力較弱，能減少內(nèi)毒素釋放 PBP2和PBP3與維持細(xì)菌形態(tài)有關(guān)，作用于PBP2的抗菌藥物使細(xì)菌形成易破裂的原生質(zhì)球，釋放的內(nèi)毒素較少；而作用于PBP3的抗菌藥物則使細(xì)菌變成絲狀，釋放更多的內(nèi)毒素 抗菌藥物在治療過程中誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放，增加了疾病治療的難度。亞胺培南減少內(nèi)毒素釋放，從而能快速控制病情，改善患者預(yù)后,亞胺培南與美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)對比 亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比 亞胺培南與美羅培南安全性對比 亞胺培南與美羅培南徇證醫(yī)學(xué)證據(jù)對比,1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;

12、10:1882-1897 9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960 28. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373,亞胺培南對不動桿菌及G+菌的抗菌活性高于美羅培南 亞胺培南可對抗銅綠假單胞菌的外排泵機(jī)制,亞胺培南與美羅培南均能廣譜覆蓋各種致病菌,10.泰能說明書 11.美平說明書,亞胺培

13、南及美羅培南能廣譜覆蓋以下常見G-菌、G+菌及厭氧菌,亞胺培南對不動桿菌的抗菌活性高于美羅培南,美羅培南對鮑曼不動桿菌的抗菌活性低于亞胺培南,9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960 12.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334,不動桿菌感染常需要聯(lián)合治療,25.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):7984 26.Kiratisin P et al. Intern

14、ational Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機(jī)制多樣化，增加了治療的困難 目前可有效治療MDR鮑曼不動桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療 研究顯示，以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可作為不動桿菌的治療選擇,亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌的協(xié)同作用更佳,百分比,亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合可產(chǎn)生32.5%的協(xié)同作用,N=40株,+頭孢哌酮/舒巴坦,26.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobi

15、al Agents.2010;36:243246,協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時所得到的效果比兩藥作用相加更好 一項體外研究，評估碳青霉烯類藥物(亞胺培南、美羅培南、多利培南)與其他類抗菌藥物(頭孢哌酮/舒巴坦、多西環(huán)素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)對鮑曼不動桿菌的聯(lián)合效應(yīng),外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非常重要的作用，對150株銅綠假單胞菌外排表型檢測結(jié)果顯示，其中84株(56%)外排泵表型試驗陽性 銅綠假單胞菌存在多種外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是銅綠假單胞菌最為常見的外排泵 研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的

16、作用底物，表達(dá)外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達(dá)外排泵的菌株可對美羅培南耐藥,27.Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-1789 28.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373,外排泵是銅綠假單胞菌的主要耐藥機(jī)制之一,亞胺培南能對抗銅綠假單胞菌的外排作用,28.Livermore DM. Clinical Infectious Diseas

17、es 2002; 34:63440 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373,進(jìn)入銅綠假單胞菌細(xì)胞內(nèi)的美羅培南被排出，而亞胺培南仍存留在細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮抗菌作用,亞胺培南對G+菌的抗菌活性高于美羅培南,研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性高于美羅培南,13.Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052,亞胺培南對腸桿菌的抗菌活性與美羅培南相當(dāng),敏感率(%),n=19483,n=17154,n=12412,n=10962,n=8892,n=4771,n=3763,ESBL(+),數(shù)據(jù)來自2

18、009年Mohnarin 年度報告,大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南的敏感率高,14.呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347,15.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549 16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005; 27:1032-1042 17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71,亞胺培南的殺菌活性更強(qiáng)、殺菌速度更快,15.Novelli A, et al. Clin Pharm

19、acokinet 2005; 44 (5): 539-549. 30.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109,Cmax = 最高血藥濃度；AUC8 =藥時曲線下面積,亞胺培南與美羅培南藥代動學(xué)的差異導(dǎo)致了兩者PK/PD的不同,亞胺培南的藥代動力學(xué)特性優(yōu)于美羅培南,治療細(xì)菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案 TMIC是評估碳青霉烯類藥物PK/PD的重要參數(shù)，延長TMIC時間可獲得更好的療效,2.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).

20、人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75 18.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,專家認(rèn)為內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時，應(yīng)維持TMIC時間達(dá)66%-100% 部分研究顯示，對于耐藥菌感染，當(dāng)內(nèi)酰胺類藥物TMIC時間達(dá)90%-100%時可獲得殺菌效應(yīng),延長碳青霉烯TMIC時間可獲得更好的療效,一項單中心、隨機(jī)、非盲、對照研究，對比亞胺培南與美羅培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點 入選的20例年齡18歲的重癥膿毒癥患者隨機(jī)分為兩組：組1 亞胺培南1g靜脈給藥；組2 美

21、羅培南 1g 靜脈給藥，給藥時間大于30min,15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,亞胺培南能獲得更長的TMIC時間,對重癥膿毒癥患者研究顯示：即使在病原體MIC4mg/L時，亞胺培南單次給藥后仍可維持TMIC時間達(dá)8小時;而美羅培南僅在病原體MIC 2mg/L時，TMIC時間達(dá)到8小時,15.Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,導(dǎo)致膿毒癥的病原體包括：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等,OPTAMA

22、項目通過抗菌藥物耐藥監(jiān)測及抗菌藥物藥效學(xué)模擬研究，為臨床醫(yī)生提供最佳給藥方案，本研究采用Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物治療院內(nèi)血流感染的藥效學(xué) Monte Carlo模擬法通過比較特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率從而評價最佳給藥方案。本研究采用特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率90%作為血流感染經(jīng)驗性治療的藥物選擇標(biāo)準(zhǔn),16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005; 27:1032-1042,亞胺培南能獲得更高的100%TMIC目標(biāo)達(dá)成率,目標(biāo)達(dá)成率,亞胺培南治療血流感染， 獲得100% T MIC的目標(biāo)達(dá)成率高達(dá)92.4%,16.Maglio D et al.Clin Th

23、erapeut 2005; 27:1032-1042,評估亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、頭孢他啶、阿米卡星的初始?xì)⒕钚?給藥1h后，細(xì)菌計數(shù)下降106/ml認(rèn)為具有殺菌活性,17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍,1h殺菌活性(%),17.Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):667-71.,亞胺培南的殺菌速度更快,亞胺培南殺菌速度更快，在臨床中能迅速起效，快速緩解發(fā)熱癥狀，縮短治療時間,

24、亞胺培南迅速緩解腹腔感染發(fā)熱癥狀，縮短治療時間,18.Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.,亞胺培南1.5g/天退熱更快、療程更短,一項開放性、前瞻性、隨機(jī)、平行、多中心研究，評估亞胺培南與美羅培南治療腹腔感染的療效和安全性,采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱患者，退熱更快、療程更短,亞胺培南迅速退熱，縮短治療時間,對2006年1月-2007年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科83例中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者進(jìn)行的一項單盲、隨機(jī)、對照研究，旨在評估亞胺培南與美羅培南治療血液惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的療效和安全性。患者分別接受亞胺

25、培南和美羅培南治療，亞胺培南組42例，美羅培南組41例，觀察兩組患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的臨床表現(xiàn)、退熱時間、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果及不良反應(yīng)；臨床分離菌株分別進(jìn)行亞胺培南、美羅培南的體外藥敏試驗。,時間(天),n=29,n=33,n=29,n=33,P=0.038,P=0.002,31.肖揚(yáng)等.中國實用內(nèi)科雜志.2008;6:468-470.,亞胺培南與美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)對比 亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比 亞胺培南與美羅培南安全性對比 亞胺培南與美羅培南徇證醫(yī)學(xué)證據(jù)對比,19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.1999; 31:310 20.Cunha B

26、A. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177,亞胺培南與美羅培南的不良事件 (包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))發(fā)生率相當(dāng),對46項臨床研究的薈萃分析，評估美羅培南與對照組的安全性 入選患者感染類型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、敗血癥/菌血癥、粒缺伴發(fā)熱、婦科感染、皮膚及軟組織感染、骨與關(guān)節(jié)感染等,19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.1999; 31:310,亞胺培南不良事件發(fā)生率與美羅培南相當(dāng),19.Norrby SR et al. Scand J Infect Dis.19

27、99; 31:310,20.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177,對26項期臨床研究的薈萃分析，評估美羅培南與其他-內(nèi)酰胺類藥物(亞胺培南、頭孢菌素)的安全性 入選患者感染類型包括呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、婦科/產(chǎn)科感染、皮膚及軟組織感染等,亞胺培南的癲癇發(fā)作率與美羅培南相當(dāng),癲癇發(fā)作率,采用亞胺培南治療的患者癲癇發(fā)作率低，僅0.7%,20.Cunha BA. International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11: 167177,

28、2001 PDR 2002PDR 2003PDR 2004PDR 2005PDR 2006PDR,美羅培南,亞胺培南,亞胺培南的癲癇發(fā)作率一直維持于較低水平,摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美醫(yī)生常用手冊,32. Data on file. MSD WPC. 33. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economi

29、cs Company, 2001. 34. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001. 35. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, N

30、J, USA:Medical Economics Company, 2002. 36. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002. 37. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference

31、. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 38. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 39. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2004. 40. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2004. 41. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin