fda人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則

FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則目錄I引言II背景A定義BCGMP、CPSC和USP對包裝容器的要求C其他需要考慮的因素III包裝組件的合格性確認和質量控制A引言B一般要求C為支持任何藥品的原始申請而應提供交的資料D吸入制劑E注射劑和眼用制劑F口服液體制劑、局部用制劑及其局部用給藥系統G口服固體制劑和復溶用粉末H其他劑型批準后的包裝變更類DMF文件A總體說明B類DMF中包括的信息大包裝容器A散裝原料藥用容器B散裝制劑用容器附件A法規(guī)要求附件B與包裝有關的政策指南附件C提取物研究附件D縮略語附件E參考文獻行業(yè)指南1人用藥品和生物制品包裝用容器封閉系統指導原則化學，生產和質控文件I引言本指導原則為提交人用藥品與生物制品2所用包裝材料信息提供一般原則的指導3。本文件替代FDA于1987年2月發(fā)布的關于提交人用藥品和生物制品包裝資料的指導原則和仿制藥辦公室于1995年6月30日向行業(yè)發(fā)布的包裝政策聲明4。本指導原則并非是闡述制劑生產有關的包裝操作應提供的信息?？梢圆捎门c本指導原則不同的研究方法，但建議申請人提前就重大的差異，和CDER化學審評員或CBER審評員進行討論。這是為了避免申請人花費不必要的時間和精力去準備資料，而這種資料可能不被FDA接受。II背景聯邦食品、藥和化妝品法（以下簡稱“法案”）要求必須提供包裝材料的充分信息。法案第501（A）（3）部分規(guī)定，“如果某個藥品的容器整體或部分含有毒或有害物質，可能導致藥品對健康有害的”，則該藥為劣藥。此外，法案第502部分規(guī)定，如果某藥品的包裝存在過失，則被認為錯標藥品。另外，法案第505部分要求詳細描述包裝藥品所使用的方法，用于包裝的設施設備及控制措施（見附錄A）。法案第505（B）（1）（D）部分規(guī)定，申請人應完整描述藥品的生產、加工和包裝過程中所采用的方法。其中包括包裝藥品所使用的設備和控制措施。A定義5組成材料6指的是用來生產包裝組件的物質（例如玻璃、高密度聚乙烯（HDPE）樹脂、金屬）。包裝組件指容器密封系統的任何一個組成部件。典型的組件有容器（例如安瓿、西林瓶、瓶子）、容器襯墊（例如管襯）、密封件（螺旋蓋、膠塞）、密封件墊片、膠塞頂封、容器內封、輸液口（例如大容量注射劑（LVP）、外包裝、給藥附件和容器標簽。主包裝組件指的是與藥物直接接觸或可能直接接觸的包裝組件。次級包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝組件。容器密封系統指共同盛裝和保護制劑的所有包裝組件的總和。如果次級包裝組件具有為藥品提供額外保護的功能，則容器密封系統包括主包裝組件和次級包裝組件。包裝系統等同于容器密封系統。包裝或上市包裝7是指容器密封系統和標簽、相關配件（例如量杯、滴管、藥匙）和外包裝（例如紙箱或熱縮塑料包裝）。上市包裝是指提供給藥師或零售消費者的包裝物件，不包括專門用于運輸的包裝物件。質量是指一種藥品若被認為具有治療或診斷用途時，它所具有的物理、化學、微生物、生物、生物利用度和穩(wěn)定性方面的品質。在本指導原則中，該術語還可理解為安全性、鑒別、規(guī)格、質量和純度等性質（請見21CFR21194（A）。提取物特性是指從包裝組件中提取的物質的分析特征（通常采用色譜方法）。提取物定量特性是指每種檢測成分都可以被量化。BCGMP、CPSC和USP對包裝容器的要求藥品生產質量管理規(guī)范（CGMP）對藥品包裝容器的要求在21CFR第210和211部分。相關部分的列表見附錄A。此外，附錄B列出了涉及包裝問題的政策指南。本指導原則中有關CGMP的參考文獻，有助于完整地理解相關要求。更多的信息，請參考FDA關于批準前檢查/調查的合規(guī)性指導手冊7346832，它提供了CDER科學家和地區(qū)檢查員的具體職責。FDA關于保險包裝的要求列在21CFR211132中，消費品安全委員會（CPSC）關于兒童安全蓋的要求列在16CFR1700中。這些法規(guī)要求以及其他相關法規(guī)要求的要點見附錄A。美國藥典會已經制定了藥物容器相關的要求，在美國藥典/國家處方集（USP/NF）收載的藥品專論中有所闡述。對于膠囊劑和片劑用包裝容器的要求，一般與容器的設計特性有關（例如，牢固、密封良好或避光）。對于注射劑用包裝材料，還對包裝材料進行了要求（例如，“單劑量或多劑量用容器，優(yōu)先選擇I類玻璃，避光”）。這些要求詳見USP“凡例和要求”項下（保存、包裝、貯藏和標簽）部分。關于包裝材料的要求，USP的“通則”中有詳細說明（詳見附錄A）。C其他需要考慮的因素1IND的申報資料要求IND的化學、生產和質控部分通常應提供臨床樣品的包裝容器信息，包括包裝組件、組裝后的完整包裝系統和所有使用注意事項，以保證原料藥及制劑在其臨床試驗期間得到合適的保護及保存。關于新藥I期臨床試驗需申報的容器密封系統信息的指導原則，請參考FDA關于新藥（包括經充分鑒定的治療性生物技術制品）I期臨床試驗（IND）申報資料的內容和格式要求（1995年11月）。關于新藥II期或III期臨床試驗需申報的容器密封系統信息的指導原則，將發(fā)布在FDA關于新藥（包括經充分鑒定的治療性生物技術制品）II期或III期臨床試驗（IND）申報資料的內容和格式要求最終版（草案于1999年4月21日公布）。2由其他公司包裝制劑的申報資料要求A合同包裝商合同包裝商是指受申請人委托，代為包裝藥品的公司。申請人對制劑運輸、儲存和包裝期間的質量負責。和申請人自己包裝藥品相同，合同包裝商所使用的容器密封系統的相關信息，須包括在NDA、ANDA或BLA申報資料的CMC部分或引用的DMF文件中。如果需引用DMF文件，申保資料中應提供相應DMF的授權許可證明（詳見第VA部分）。B再包裝商8再包裝商是指從制劑生產廠或經銷商處購買制劑，經重新包裝，標簽標注新生產廠后，再銷售的公司。再包裝商對該藥品的質量和穩(wěn)定性負責。重新包裝的操作要求須符合CGMP（21CFR第211部分）的要求。除非再包裝商進行穩(wěn)定性研究外，CGMP（21CFR第211部分）還對重新包裝制劑的有效期有所限制9。如果再包裝商使用與原申請中已批準的相同容器密封系統，則不要求提供包裝容器的合格性確認信息。藥品生產和加工的所有重要流程（包括制劑包裝流程），須包括在NDA、ANDA或BLA申報資料的CMC部分或引用的DMF文件中。唯一例外的情況是固體口服制劑的再包裝步驟，因為其注冊申請已經被批準10。對于生物制品，認為重新包裝步驟是生產工藝中的一部分，需要得到批準（21CFR6003（U）和601）。III包裝組件的合格性確認和質量控制A引言藥品或生物制品的包裝用容器密封系統，作為藥品或生物制品NDA、ANDA或BLA申請的一部分，由CDER和CBER批準。一種包裝系統被批準用于某種藥品，并不自動認為也適合其他藥品。每個申請均應提供足夠的信息來證明所擬定的容器密封系統及其組件適合其預期用途。申請資料中應當提供信息的類型和程度取決于劑型和給藥途徑。例如，注射劑或吸入制劑用的包裝系統應當提供的資料，通常比口服固體制劑用包裝系統所提供的信息要更詳細。因為液體類制劑更可能與包裝組件發(fā)生相互作用。表1列出了不同給藥途徑的相關程度與包裝組件制劑相互作用之間的關系。表1常用制劑的包裝容器關注度分級包裝組件與制劑相互作用的可能性與給藥途徑的相關程度高中低最高吸入用氣霧劑和溶液；注射液和注射用混懸液A無菌粉末和注射用粉末；吸入粉末高眼用溶液和混懸液；透皮軟膏劑和貼劑；鼻用氣霧劑和噴霧劑低局部用溶液和混懸液；局部用和口腔氣霧劑口服溶液和混懸液外用粉末口服粉末口服片劑和口服膠囊硬膠囊和軟膠囊A表格中混懸液是指2個非混溶相（例如液相中的固相或液相中的液相）的混合物。同樣，它包括各種劑型，例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和乳狀劑以及藥用意義的混懸劑。本指導原則將對最常用劑型的容器密封系統，按照5種基本類型進行討論吸入用制劑（第IIID部分）；注射劑和眼用制劑（第IIIE部分）；口服液體制劑和局部用藥制劑，以及局部給藥系統（第IIIF部分）；口服固體制劑和復溶用粉末（第IIIG部分）；其他劑型（第IIIH部分）。B一般要求適用性指的是為證明組件或容器密封系統適用于預期用途，而開展的符合事先確定指標的一系列測試和研究。質量控制（QC）是指所采用并認可的一系列特有測試，以保證該申請被批準后，組件或容器密封系統能持續(xù)具備在適用性研究中所確定的特性。相關配件和次級包裝組件兩小節(jié)闡述了為確定這些類型的組件的適用性和質量控制而進行的測試和研究。但是，容器密封系統和包裝工藝的適用性，最終要通過完整的長期穩(wěn)定性研究來確定。1預期用途的適用性每個擬采用的包裝系統應證明適合其預期用途須充分保護該制劑；應當與該制劑相容；在該制劑的使用和特定給藥途徑下，其組成材料須安全。如果包裝系統除盛裝該制劑外的其他功能，應證明裝配后的容器密封系統可以正確發(fā)揮作用。用于證明包裝適用性的資料，可由申請人、或材料或組件的供應商提供，也可以由他們的合同實驗室提供。應當提供以下詳細資料試驗、方法、接受標準、標準品和方法驗證。上述資料可放在申報資料中直接提交，也可通過DMF的引用而間接提交。如果引用了DMF，申報資料中必須附上DMF的授權許可（LOA）（請見第VA節(jié)）。下面將闡述包裝組件和/或系統相關的保護性、相容性、安全性和性能的一般關注點。在本指導原則中，也將結合特定的劑型和給藥途徑對組件功能性和給藥系統一并進行闡述（見第IIID、IIIE、IIIF、IIIG和IIIH部分）。A保護性容器密封系統應為制劑提供充分的保護，以保證該制劑在有效期內避免一些不良因素（例如溫度、光）的影響而導致質量下降。引起質量下降的因素通常有光照、溶劑損失、接觸活性氣體（例如氧氣）、吸收水蒸氣和微生物污染。還可能因為受到污染而造成無法接受的質量下降。并非所有藥品都易于受上述因素影響而質量下降。不是所有藥品都具有光敏性。不是所有片劑都因吸收水分導致質量下降。對氧氣敏感多見于液體制劑。對于某一特定制劑，可以通過實驗室研究來確定哪些因素會影響藥品質量。避光保護常用不透明或棕色容器，或采用不透明的次級包裝組件（例如紙箱或外袋）11。USP光透過檢查（USP）是評價容器光透過性的公認標準。在貯藏期間，固體和口服液體制劑，常因為不透明外包裝組件被去除而發(fā)生暴露于光照的情形，與標簽和USP專論的要求不符合。因此，公司在必要時，須考慮采用附加或替代措施為這些藥品提供避光保護。溶劑損失，常發(fā)生于可透過性屏障（例如聚乙烯容器壁），密封不當或泄漏。泄漏可能是因為粗暴操作或容器和密封件之間結合不緊密（例如由于儲存期間壓力增大）。泄漏還可能發(fā)生于管狀容器中，原因是焊封處有裂縫。水蒸氣或活性氣體（例如氧氣）可能通過可透過性容器表面（例如低密度聚乙烯（LDPE）瓶壁）或通過密封處慢慢擴散而穿過容器密封系統。塑料容器易于發(fā)生上述兩種情況。玻璃具有相對不可透過性，玻璃容器似乎能提供更好的保護，但只有在玻璃容器和封蓋良好密封時才更有效。避免微生物的污染，在于包裝系統密封后容器繼續(xù)維持適當的完整性。制劑的生產和包裝過程中須使用恰當的、經驗證過的方法。B相容性與制劑相容的包裝組件不應發(fā)生足以導致制劑或包裝組件不合格的相互作用。相互作用的情形有因吸附和吸收原料藥而導致的含量下降、由于從包裝組件中遷移出來的化學成分引起原料藥降解而導致效價損失；因吸附、吸收或遷移物誘導的降解引起賦形劑濃度降低；沉淀；制劑PH變化；制劑或包裝組件變色；或者包裝組件脆性增大。有些相互作用，可在容器密封系統及其組件的合格性研究中發(fā)現。有些相互作用，則只有在穩(wěn)定性試驗中得以發(fā)現。因此，不管是為初次申請、補充申請進行的穩(wěn)定性試驗，還是為滿足上市后承諾而進行的穩(wěn)定性試驗，都應對穩(wěn)定性試驗過程發(fā)現的、可能由于制劑和包裝組件間相互作用的而引起的任何變化，進行研究并采取適當措施。C安全性包裝組件應由不會遷移出有害或過量物質的材料組成，避免患者在接受該藥品治療時暴露于上述物質。這一點對于那些直接接觸藥品的包裝組件尤為重要。此外，任何有可能遷移到制劑中的其他組件也適用于此要求（例如油墨或粘合劑）。確定生產包裝組件所使用的材料按其預期用途是否安全，并不是一個簡單的過程，現在還沒有建立一個標準化的方法。但是，根據給藥途徑和組件與制劑間發(fā)生相互作用的可能性，有大量的經驗可以支持某些方法的應用（請見表1）。對于注射劑、吸入劑、眼用制劑或透皮制劑等藥品，需要進行綜合研究。包括2個部分首先，對包裝組件進行提取物研究12，以確定哪些化學物質可能遷移到制劑劑型中（以及遷移物濃度）；其次，對這些提取物進行毒理學評估，以確定標簽指定給藥途徑下的安全暴露水平。美國食品安全和應用營養(yǎng)中心（CFSAN）采用這一方法來評估一些間接食品添加劑（例如食品包裝可能使用的聚合物或添加劑）的安全性13。提取物的毒理學評估，應以良好的科學原則為基礎，并考慮具體的容器密封系統、藥品處方、劑型、給藥途徑和給藥方案（慢性或短期給藥）等。對于許多注射劑用和眼用制劑（見第IIIE和IIIF部分），USP生物反應性試驗和USP注射劑用人造橡膠密封塞測試所獲得的數據一般作為材料安全性的充分證據。對于許多口服固體和液體制劑，恰當引用CFSAN為包裝組件所用的材料而發(fā)布的間接食品添加劑條例（21CFR174186），通常被認為是足夠的。雖然這些條例并非專門適用于藥品的包裝材料，但其中根據食品包裝的特定用途而制定的純度標準和限制性要求，可能在藥品包裝組件的評價時被接受。申請人須注意，此方法不適用于預期長期使用的口服液體劑型（見第IIIF1部分）。對于正在進行臨床試驗的藥品，如果不存在跟包裝容器相關的不良反應，即可視為材料安全性的支持證據。具體劑型的安全性評價將在本指導原則的第III部分進一步討論。D性能容器密封系統的功能性是指其按照設計方式發(fā)揮作用的能力。容器密封系統通常不僅僅要求盛裝制劑。在評價功能性時，主要考慮兩個方面，容器密封系統的功能性和給藥能力。I容器密封系統功能性容器密封系統常設計有一些功能，如改善患者的依從性（例如含計數器的瓶蓋）、減少浪費（例如雙室瓶或輸液袋）、方便使用（例如預灌封注射器），或其他功能。II藥物遞送藥物遞送是指包裝系統能按照說明書的要求輸出一定量制劑或以一定速度輸出制劑的能力。一些具有藥物遞送功能的包裝系統有預灌封注射器、透皮貼劑、定量管、滴管或噴霧瓶、干粉吸入器和定量吸入器。當包裝系統達不到設計要求時，將影響包裝系統的功能性和/或藥品遞送。原因可能是使用不當，設計缺陷，生產缺陷，裝配不當，或者使用中磨損或破裂。包裝系統的藥物遞送和容功能性相關的測試標準和限度應與特定的劑型、給藥途徑和設計性能相匹配。E總結表2總結了常見類型藥品的包裝適用性的考慮要點。表2常見類型藥品包裝適用性的考慮要點（本表僅為一般性指導，并不全面。關于更多詳細的內容，請見第IIICIIIH部分）。適用性A給藥途徑/劑型保護性相容性安全性性能/藥物遞送吸入氣霧劑和溶液，鼻腔噴霧劑L,S,M,W,G情況1C情況1S情況1D吸入粉末L,W,M情況3C情況5S情況1D注射液，注射用混懸液BL,S,M,G情況1C情況2S情況2D無菌粉末和注射用粉末L,M,W情況2C情況2S情況2D眼用溶液和混懸液L,S,M,G情況1C情況2S情況2D局部藥系統L,S情況1C情況3S情況1D局部用溶液和混懸液，局部用和口腔用氣霧劑L,S,M情況1C情況3S情況2D局部用粉末L,M,W情況3C情況4S情況3D口服溶液和混懸液L,S,M情況1C情況3S情況2D口服粉末L,W情況2C情況3S情況3D口服片劑和口服硬和軟膠囊劑L,W情況3C情況4S情況3DA如果在藥品設計有特殊的功能（例如含計數器的瓶蓋），則不論是什么劑型或給藥途徑，都要證明包裝系統能正常發(fā)揮此功能，這點須注意。B關于術語混懸劑的定義，請見表1的腳注。表2中代碼的含義保護性L（避光，如果適用的話）S（避免溶劑損失/泄漏）M（避免無菌制劑或有微生物限度的制劑受到微生物污染）W（避免水蒸氣影響）G（避免活性氣體影響，如果適用的話）相容性情況1C液體制劑，可能會與容器密封系統組件發(fā)生相互作用（請見第IIIB1中有關例子）。情況2C待溶解的固體制劑；在溶解后極可能與其容器密封系統組件發(fā)生相互作用。情況3C固體劑型，與其容器密封系統組件發(fā)生相互作用的可能性較低。安全性情況1S通常要提供USP生物反應性測試數據、提取物研究/毒理學評估報告、遷移物限度和每批藥品遷移物的監(jiān)控數據。情況2S通常提供USP生物反應性測試數據，可能需提供提取物研究/毒理學評估報告。情況3S通常以水介質的制劑，合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。非水介質或含有助溶劑的水介質制劑，一般要求提供額外的適用性信息（請見第IIIF部分）。情況4S通常合理引用間接食品添加劑條例就足夠了。情況5S通常除口腔接觸組件外（應提供USP生物反應性測試數據），所有組件可合理引用間接食品添加劑條例。性能情況1D經常要關注。情況2D可能要關注。情況3D很少關注。2包裝組件的質量控制申報資料除提供證明擬用容器密封系統適合其預期用途的數據外，還應提供保證包裝組件質量一致性的質量控制方法（請見第IIIC3節(jié)）。這些質量控制方法的目的是避免上市后包裝組件的生產工藝或材料的變化，以防止對制劑的質量造成不良影響。通常主要考慮的是物理特性和化學組成的一致性。A物理特性所關注的物理特性包括尺寸標準（例如形狀、口徑、壁厚、允許公差）、包裝組件連續(xù)生產的關鍵物理參數（例如單位重量），以及性能特征（例如定量閥噴藥體積或注射器活塞滑動性）。如果尺寸參數的異常變化未被檢測到，則可能會影響包裝的透過性、藥物遞送性能或容器與封蓋間密封性。任何能夠影響制劑質量的物理參數的變化，均被視為重大的變化。B化學組成包裝材料的化學組成可能會影響包裝組件的安全性。新材料14可能導致新物質遷移到制劑中或造成已知提取物含量的變化?；瘜W組成還可以通過改變流變學特性或其他物理性質（例如彈性、耐溶劑性或透氣性）而影響包裝組件的相容性、功能特性或保護性能?；瘜W組成的改變可能是由于配方或加工助劑（例如使用不同的脫模劑）的變化引起的，也可能是使用新供應商的原料造成的。與純化學品供應商的變化不同，聚合物材料或生物來源材料的供應商改變，很可能導致意外的組成變化，因為聚合物材料和天然材料通常是復雜的混合物。生產工藝的變化也可能導致組成變化，例如使用不同的操作條件（如固化溫度的顯著改變）、或者采用不同的設備，或二者均不同。配方變更可視為包裝組件質量標準的變更。包裝組件的生產廠改變配方后，應向購買該組件的公司報告，并且修改相關的DMF文件。然后，按照21CFR31470（A）或60112的規(guī)定，購買該組件的公司須申報相關藥品的變更報告。包裝組件的原料或中間體生產廠，應當通知其客戶擬變更的配方或生產工藝，并在實施這類變更前更新其DMF?？雌饋頍o關緊要的變更可能會對上市藥品造成意外的后果。用穩(wěn)定性研究方法，來監(jiān)測容器密封系統的質量一致性、與制劑的相容性和對制劑提供的保護程度，通常是可接受的。關于安全性，目前還沒有監(jiān)測包裝系統和組件安全性相關的通用政策。唯一例外的是吸入性制劑須常規(guī)每批監(jiān)測聚合物和人造橡膠組件的提取物特性。3相關配件相關配件一般用來將制劑輸送給患者的包裝組件，但在其整個有效期內，存放時不與藥品接觸。這些配件在上市包裝中獨立包裝，在容器打開時連接到容器上，或僅在給藥時使用。量勺、量杯、定量注射器和陰道給藥管是典型的一些僅在給藥過程中接觸制劑的例子。與密封件結合的手動泵或滴管是從打開包裝系統到完成給藥方案期間接觸制劑的例子。根據具體的藥品，以及組件在藥品中的實際應用，完整裝配的組件及其部件應符合適用性標準（請見第IIIB1節(jié)和第IIIB2節(jié)）。安全性和功能性是確定適用性最常見的考慮因素。在評估配件的適用性時，還應考慮相關組件和制劑直接接觸的的時間長短。4次級包裝組件與主要包裝和相關配件不同，次級包裝組件不與制劑接觸。例如紙箱（一般由紙或塑料制成）和外包裝（可能由單層塑料或金屬箔材、塑料和/或紙制成的板材）。次級包裝組件一般起到以下列一種或多種額外功能A避免水汽或溶劑過多地透過包裝系統。B避免活性氣體（空氣中氧氣、頂端填充氣體或其它有機蒸汽）過多地透過包裝系統。C為包裝系統提供避光保護。D保護易變形的包裝系統，或為包裝系統免受粗暴操作而提供額外保護。E避免微生物污染的額外措施（即通過維持無菌狀態(tài)或避免微生物侵入包裝系統）。申請資料中提交的容器密封系統信息，重點通常是主包裝組件。對于次級包裝組件，大概描述即可，除非該組件用來為制劑提供某些額外的保護措施。在這種情況下，應提供更完整的信息和數據，以證明次級包裝組件確能提供額外的保護（請見第IIIB1節(jié)和第IIIB2節(jié)）。由于次級包裝組件不與制劑接觸，因此通常較少關注它們的組成材料。但是，如果包裝系統相對有透過性，則制劑被污染的可能性就增加，污染的來源有油墨和粘合劑，或次級包裝中存在的揮發(fā)性物質。（例如，發(fā)現LDPE瓶內包裝的溶液被盛裝它的次級包裝的揮發(fā)性成分污染）。在這種情況下，應將次級包裝組件視為潛在的污染源，應考慮其組成材料的安全性。C為支持任何藥品的初次申請而應提交的資料15申請資料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中應當提供的其他資料相關的信息和討論請見附錄E列出的指導原則。1說明申報資料的CMC部分應當提供整個容器密封系統的總體說明。此外，申請人還應提供包裝系統每個組件的以下信息A產品名稱、產品代碼（如果有的話）、生產廠名稱及地址、包裝組件物理特征（例如型號、大小、形狀和顏色）。B組成材料（即塑料、紙、金屬、玻璃、人造橡膠、涂料、粘合劑和其他此類材料）的特征性信息，即可以通過特定的特征性信息（代碼名稱和/或代碼編號）和來源（生產廠名稱）進行材料的識別16。還應提供可替代組成材料的信息。消費后回收的塑料，不能用于主包裝組件的生產中，如果用于次級包裝或相關配件，則應提供該材料可用于預期用途的安全性和相容性依據。C申請人應當說明對包裝組件進行的任何加工或處理過程（例如洗滌、覆層、滅菌或去熱原）17。2關于適用性的資料A為了確證安全性和保證質量一致性，應提供生產包裝組件的每種材料完整的化學組成。B應提供適當的合格性確認試驗和鑒別試驗的結果。應當提供試驗、方法、接受標準、標準品和充分的驗證信息。關于保護性，一般認為USP關于光透過、透濕性、微生物限度和無菌的檢查（請見附錄A）就足夠了。USP規(guī)定的其他試驗（例如透氣性、溶劑泄漏，容器完整性）也可能也是必要的。關于安全性和相容性，對于可能與包裝組件發(fā)生相互作用并把提取物帶入患者體內的制劑，應當提供提取物研究/毒理學評估的報告，以說明其安全性和相容性（見表1）。對于不太可能發(fā)生相互作用的制劑，可以使用其他試驗（例如USP生物反應性試驗）或文獻（例如合理引用21CFR174786項下間接食品添加劑條例）來說明安全性和相容性問題（見表2）。例如，合理引用間接食品添加劑條例對于固體口服制劑一般就足夠了。對于性能，如果測試和接受標準與其預期目的相匹配，則USP和非USP的功能性檢查結果足以說明。用UPS規(guī)定的測試方法，來建立組成材料或包裝組件的特性檢查和特征鑒別方法，通常被認為是充分的。對于非USP規(guī)定的測試方法，申請人應提供該測試方的依據、完整并詳細地描述試驗過程，并解釋本試驗的目的。如果USP有相應的檢查法，應提供兩種種方法的對比數據。所提供的支持性數據應包括該測試對其預期用途的適用性及其方法學驗證。裝配后容器密封系統的測試通常由申請人（或申請人委托的檢測實驗室）進行，并在申報資料中提供試驗結果。這類測試可能包括真空泄漏試驗、透濕性和重量損失或培養(yǎng)基灌裝試驗。單個包裝組件的測試一般由組件的生產廠進行并通過DMF進行報告（請見第V部分）。3關于質量控制的資料包裝組件的制造商和藥品生產商共同承擔保證包裝組件質量的責任。上述公司應具有適當的質量控制程序，以使能生產出質量一致的組件。藥品生產廠必須有包裝組件和材料的入庫檢查程序（21CFR21122、21184和211122）。對于大多數藥品，藥品生產廠可根據組件供應商的檢驗報告（COA）或合格證（COC）以及適當的鑒別檢查，來接收每批包裝組件（21CFR21184（D）（3），前提是定期驗證供應商的檢驗數據。根據供應商的COA或COC接收包裝組件，并非適用所有情況（例如某些吸入性制劑的包裝組件）。A申請人申請人應提供驗收包裝組件的檢查和方法。如果基于供應商的COA或COC放行，則應提供供應商的驗證方法。供應商的COA或COC的數據應明確說明該批次符合申請人的接受標準。如果適用的話，還應包括遷移物的標準限度。應提供包裝組件的尺寸和性能標準。尺寸信息通常用詳細的示意圖（附有目視尺寸和公差）標注，可以通過包裝組件生產廠的DMF提供。如果該包裝組件是已提供示意圖的較大裝置的一部分或者該組件設計上并不復雜（例如瓶蓋墊片），則沒必要提供單獨的示意圖。B銷售給藥品生產廠的包裝組件生產廠每個向藥品生產廠提供包裝組件的生產廠，應提供質量控制方法，以確保每批組件的物理和化學特性一致。一般包括放行標準（和檢查方法，如果適用的話）和生產工藝。如果包裝組件的放行基以統計學的過程控制18，則應提供完整的過程（包括控制標準）描述及其驗證資料。生產工藝的描述一般是概要性的，應包括生產后但裝運前對包裝組件進行的任何操作（例如洗滌、覆層和/滅菌）。在某些情況下，可能需要該描述更為詳細具體，并包括中間過程控制。本部分信息可通過DMF提供（請見第V節(jié)）。C組成材料的生產廠，或用于生產其他包裝組件的組件生產廠包裝組件生產廠的質量控制措施有時候完全或部分依賴用于制造包裝組件中間體（用于生產該組件）的生產廠的質量控制程序。如果這樣的話，每個與最終包裝系統相關的生產廠都應提供應提供質量控制方法，以確保每批組件的物理和化學特性一致。每個組成材料的生產廠應提供用于維持其產品化學特性一致性的質量控制方法。上述信息可通過DMF提供（請見第V節(jié)）。4穩(wěn)定性數據（與包裝有關）進行藥品的穩(wěn)定性試驗，應采用擬定的容器密封系統。應明確每個穩(wěn)定性試驗中采用的包裝系統。穩(wěn)定性試驗中，應監(jiān)控容器密封系統不穩(wěn)定的跡象。在必要時，穩(wěn)定性試驗方案中應包括包裝系統的評價指標。即使尚未開展正式的包裝系統質量試驗，申請人也應調查穩(wěn)定性試驗中所用包裝系統的任何可見變化。觀測結果、調查結果和糾正措施均應列在穩(wěn)定性試驗報告中。如果糾正措施需要更換批準的容器密封系統，則應提交補充申請。關于穩(wěn)定性試驗的指導原則，請見FDA關于提交人用藥品和生物制品穩(wěn)定性資料的指導原則（1987年2月）。穩(wěn)定性試驗的指導原則正在修訂，在其終稿發(fā)布時將替代FDA原料藥和藥物制劑的穩(wěn)定性試驗（1998年6月）指導原則草案。表3任何藥品的初次申請資料應包括的信息描述容器密封系統整體概述，以及對于每個包裝組件名稱，產品代碼，生產商，物理特征組成材料（每個材料的名稱，生產商，產品代碼）任何后續(xù)的加工處理過程，如有適用性保護性（視具體情況，對每個組件和/或容器密封系統進行說明）光照反應氣體（如氧氣）水分透過溶劑減失或泄露微生物污染（無菌/容器完整性，生物負荷量的增加，微生物限度）污物其他安全性（視具體情況，對每個組成材料進行說明）所有塑料，合成橡膠，粘合劑等A的化學組成視材料的具體情況，提取物情況B提取物研究/毒理學評估，視具體情況而定適當的USP（美國藥典）測試合理引用間接食品添加劑法規(guī)（21CFR174186）其他適當的研究相容性（視具體情況，對每個組件和/或包裝系統進行說明）組件/制劑相互作用，USP（美國藥典）方法通常可以被接受也可能涉及到批準后的穩(wěn)定性研究性能（對于組裝后的包裝系統）功能性和/或藥物遞送，視具體情況而定質量控制對于申請人接收的每個包裝組件申請人的測試方法和接受標準C尺寸（圖紙）和性能指標監(jiān)測其成分一致性的方法，視具體情況而定針對供應商提供的每個包裝組件生產商放行產品的標準限度，視具體情況而定生產工藝的概要性描述穩(wěn)定性見第IIIC4節(jié)A包括任何用于包裝材料生產的添加劑B見附件C的提取物研究的深入討論。塑料的檢測是針對包裝組件，而非未成形的樹脂。對于吹/灌/封產品，必須對成形的藥品容器本身進行提取物評價。這也適用于被作為藥品生產工藝一部分的容器密封系統。C注意申請人的接受試驗可能包括但不限于本表的描述、適應性、質量控制部分下的檢驗項目。D吸入制劑吸入制劑包括吸入氣霧劑（定量吸入劑），吸入性溶液及混懸液、噴霧劑（經霧化器給藥），吸入粉末（干粉吸入劑）；以及鼻腔噴霧劑。由于吸入制劑是供呼吸道功能異常的患者使用的，因而這類制劑的CMC部分和臨床前研究須考慮其特別之處。根據這些包裝組件可能與制劑或患者接觸的特點，對該類制劑包裝的關注程度反映在分級表中（見表1）。關于吸入制劑批準所需提交的容器密封系統的信息，將在以下兩個指導原則的最終稿中提供定量吸入劑（MDI）和干粉吸入劑（DPI）類制劑的化學、生產和質量控制文件（1998年11月發(fā)布，譯者注），以及鼻腔噴霧和吸入的溶液、混懸液和噴霧類制劑的化學、生產和控制文件，（2002年7月發(fā)布，譯者注）。E注射劑和眼用制劑這些制劑有一個共同的特點，即通常為溶液、乳液或混懸液，并且都應無菌。注射劑代表了一類最高風險的制劑（見表1）。其中存在的任何污染物（由于污染物與某一包裝組件接觸，或者由于包裝系統不能提供適宜的保護）可能會迅速而且完全地進入患者的體循環(huán)。雖然通常認為眼用制劑的風險比注射劑低，但對眼部的任何潛在危害都需引起重視。1注射劑注射劑可以是以溶液、乳液、混懸液形式存在的液體，或者是需要與某種適宜的介質混合，從而得到溶液或混懸液的干燥固體。注射劑可分為小容量注射劑（SVP），其體積小于或等于100ML；大容量注射劑（LVP），其體積大于100ML19。對于注射前必須在某種適宜的稀釋液中溶解或分散的固體，稀釋液可裝于同一容器密封件系統中（例如雙室瓶），或者作為上市包裝的一部分（例如包含一瓶稀釋液的套裝）。小容量注射劑（SVP）可包裝于一次性卡氏瓶、一次性注射器、西林瓶、安瓿或軟袋中。大容量注射劑（LVP）可包裝于西林瓶、軟袋、玻璃瓶，或者在某些情況下，包裝于一次性注射器中?？ㄊ掀?、注射器、西林瓶、安瓿瓶通常是用I型或II型玻璃，或者聚丙烯材料制成的。軟袋通常是用多層塑料制成的。卡氏瓶、注射器、西林瓶中的膠塞和墊片，通常是用橡膠材料制成的。軟袋的入口（加藥口）和出口（輸注口）部件可以用塑料和/或橡膠材料制成的。軟袋還可能會用到外袋，以避免溶劑的損失，并保護軟袋系統免受粗暴處置。包裝組件與制劑之間的相互作用有多種潛在的影響。由于滲透壓下降，可引起溶血反應；由于雜質，可引起熱原反應；由于吸附或吸收，藥物的含量或者抑菌劑的濃度可能會降低。對于難溶性藥物的助溶有著至關重要作用的潛溶劑系統，卻也可以作為塑料添加劑的強力萃取劑。一次性注射器可由塑料、玻璃、橡膠和金屬部件組成，而且與由單一材料組成的容器相比，這種多組件的結構發(fā)生相互作用的可能性更大。注射劑應避免微生物污染（無菌性喪失或生物負荷增加），還需要避光或者避免接觸氣體（例如氧氣）。液體基質的注射劑需避免溶劑損失，而無菌粉末或注射用粉末需要避免接觸水汽。對于橡膠組件，能證明該組件符合USP注射劑用橡膠密封件要求的數據，通常被認為是充分的安全性證據。對于塑料組件，進行USP生物反應性測試得到的數據，通常被認為是充分的安全性證據。如有可能，應對制劑進行提取物研究。如果制劑基質的提取特性可以合理地推測與水的提取特性不同（例如由于較高或較低的PH，或者由于存在助溶性輔料），那么應采用該制劑作為提取介質。如果原料藥能顯著地影響提取特征，則需要使用制劑作為基質進行提取物研究。如果總提取物的量遠遠超過用水提的提取物量，那么應進行提取物特性研究。最好進行橡膠或塑料包裝組件的提取物特性定量研究，并定期與新批次的包裝組件的數據進行對比。如有可能，應對提取物物進行鑒定。對于玻璃組件，按USP容器化學耐受性玻璃容器試驗得到的數據，通常被認為是充分的安全性和相容性證據。在某些情況下（例如對于某些螯合劑），玻璃包裝組件還需符合額外的標準，以確保包裝組件與制劑之間不存在明顯的相互作用。注射器的性能，通常通過確定起動并保持注射器推桿活塞向底部運動所需的力，以及確定注射器輸送標示量的制劑的能力來加以說明。2眼用制劑這些制劑通常以低密度聚乙烯（LDPE）瓶裝溶液的形式上市銷售，瓶子的瓶頸處內置滴管（有時也稱為滴管瓶）；或者以金屬管裝軟膏的形式上市銷售，金屬管具有眼科尖頭（關于金屬管的更詳細論述見IIIF2章節(jié)）。由于對塑料包裝組件的穩(wěn)定性方面的顧慮，一些溶液型藥品會使用玻璃容器。會與金屬發(fā)生反應的眼用軟膏，常包裝于涂有環(huán)氧樹酯或聚乙烯塑料膜層的軟管中。大容量眼內用溶液（沖洗用）常包裝于玻璃或聚烯烴（聚乙烯和/或聚丙烯）容器中。美國眼科學會（AAO）告知所有外用眼科藥物的蓋子和標簽已制定統一的色碼系統。申請人應遵循該系統，或者對于任何違反該系統要求的地方，均應提供充分的依據進行說明。由AAO理事會于1996年6月修訂并批準的AAO色碼，列于表5。雖然眼用制劑可認為是外用制劑（見IIIF2章節(jié)），但由于眼用制劑要求無菌（21CFR20050（A）（2），在此將其與注射劑分于同一組中，而且其描述、適用性和質量控制部分的內容通常與注射劑的要求相同。由于眼用制劑在于眼部，其相容性和安全性部分還應說明容器密封系統產生眼部刺激物質的可能性，或者藥品中引入顆粒物的可能性（見USP眼用軟膏劑）。更多信息見表4。表4注射劑或眼用制劑應提交的信息描述容器密封系統整體概述，以及對于每個包裝組件名稱，產品代碼，生產商，物理特征組成材料（每個材料的名稱，生產商，產品代碼）任何后續(xù)的加工處理過程例如，包裝組件的滅菌和去熱原適用性保護性視具體情況，對每個組件和/或容器密封系統進行說明光照，如果適用反應氣體（如氧氣）水汽透過（粉末）溶劑減失（液體制劑）無菌容器完整性或生物負荷的增加管子的密封性或泄漏檢查眼藥安全性視具體情況，對每個組成材料進行說明所有塑料，合成橡膠，粘合劑等的化學組成A對于人造橡膠封封件USP注射劑彈性膠塞測試對于玻璃組件USP容器耐化學腐蝕性測試玻璃容器對于金屬管的塑料組件和涂料USP生物反應測試如果有理由認為制劑賦形劑的提取性質與水不同例如由于高或低PH或由于增溶劑，則應將制劑作為提取介質。如果提取物的總量顯著超過水提的量，則應該提供提取物特征研究。對于需經過加熱滅菌的塑料或人造橡膠組件，當前通常要求使用適當的溶劑，121/1小時的提取物特征研究。相容性視具體情況，對每個組件和/或包裝系統進行說明對于金屬管的涂料涂層完整性測試對于人造橡膠組件溶脹效應的評價對于塑料組件包括管涂覆USP容器理化測試塑料測試對于眼用藥品微粒和眼部刺激物穩(wěn)定性研究也支持相容性性能對于組裝后的包裝系統功能性和/或藥物遞送質量控制對于申請人接收的每個包裝系統申請人的測試方法和接受標準C尺寸（圖紙）和性能指標監(jiān)測大多數塑料和人造橡膠組件的成分一致性例如推薦周期性與原始提取物特征信息進行比對針對供應商提供的每個包裝組件生產商放行的標準限度，視具體情況而定生產工藝的描述例如滅菌和去熱原規(guī)程或驗證穩(wěn)定性見第IIIC4節(jié)A包括任何用于包裝材料生產的的添加劑B塑料的檢測是針對包裝組件，而非未成形的樹脂。C注意申請人的接受試驗可能包括但不限于本表的描述、適應性、質量控制部分下的檢驗項目。D見人用和獸用藥品申請的無菌工藝驗證提交資料要求的指導原則（1994年11月）。表5AAO推薦的外用眼用制劑的蓋子和標簽色碼表分類顏色PANTONE編號抗感染藥褐色467抗炎藥/甾體類粉紅色197,212擴瞳劑和睫狀肌麻痹劑紅色485C非甾體抗炎藥灰色4C縮瞳藥綠色374,362,348受體阻斷劑黃色或藍色A黃色C290,281腎上腺素能激動劑例如普羅品紫色2583碳酸酐酶抑制劑橙色1585前列腺素類似物藍玉色326CAAAO說明，隨著新的藥物類別的開發(fā)，將來可能會對該編碼系統進行修改，即將藍色重新指派給新的藥物類別，并仍保持黃色為阻滯劑。F液體基質的口服制劑和局部用制劑，以及局部給藥系統很多種制劑都屬于這一類別。液相的存在意味著材料極有可能會從包裝組件向藥物制劑轉移。與水性溶液相比，半固體制劑和透皮系統具有較高粘度，并可能會使遷移物質遷移到這些制劑中的速率減慢。由于廣泛的接觸，這些制劑中的遷移物的量將主要取決于滲出材料對液體/半固體相的親和力，而不是其遷移速率。1液體基質的口服制劑典型的以液體為基質的制劑包括酏劑、乳劑、浸膏劑、流浸膏、溶液劑、凝膠劑、糖漿劑、醑劑、酊劑、芳香水劑，以及混懸劑。這些產品通常不是無菌的，但需對生物負載的變化或是否存在特定的微生物進行監(jiān)測。這些制劑通常以多劑量瓶，或單劑量或一次性使用的袋子或杯子包裝后上市銷售。該制劑可單獨使用，或先與某種相容的稀釋液或分散液混合后使用。瓶子常為玻璃或塑料瓶，常有帶襯墊的螺口蓋，還可能具有熱熔于瓶子上的防拆封簽或外蓋?？诜腆w制劑有時也可使用相同的瓶蓋襯墊和內封簽。袋子可為單層塑料或復合材料。瓶子和袋子還可使用由復合材料制成的外袋。單劑量杯可由金屬或塑料制成，并帶有由復合材料制成的熱封蓋。液體基質的口服制劑通常需要避免溶劑損失和微生物污染，某些時候還需要避光或避免與反應性氣體（例如氧氣）接觸。對于玻璃組件，能證明該組件符合USP容器玻璃容器的數據，可作為安全性和相容性的充分證據。對于低密度聚乙烯組件，能證明該組件能符合USP容器測試的數據，通常被認為是相容性的充分證據。USP在通則中沒有明確地說明聚乙烯（HDPE或LDPE）、聚丙烯（PP）或復合組件的安全性。對于液體基質的口服制劑，其塑料包裝組件（例如HDPE、LDPE、PP、復合組件）的浸出物對患者的暴露量，預期與采用相同包裝材料的食品產生的浸出物對于患者的暴露量具有可比性?；谶@一假設，適當地參考間接食品添加劑法規(guī)美國聯邦法規(guī)21CFR17418620，在該法規(guī)中規(guī)定的任何限度都被考慮到的情況下，通常認為組成材料的安全性得到了充分證明。對于患者僅服用相對較短時間的液體基質口服制劑（急性給藥方案），上述假設一般被認為是可行的。對于患者將長期（例如幾個月或幾年（慢性給藥方案）連續(xù)服用的液體基質的口服制劑，組成材料符合間接食品添加劑的要求可認為安全，這僅基于只有當患者對萃取物的暴露量可以預期不會超過經食物途徑的暴露量，或者暴露時間得到毒理學資料的支持。例如，如果制劑是水性基質，該基質中不含或幾乎不含助溶劑（或者其他物質，包括活性成分在內，這些物質與水相比，更易于從塑料包裝組件中萃取物質），并且符合間接食品添加劑法規(guī)的要求，通?？烧J為滿足安全性要求。如果制劑含有潛溶劑（或者出于某種原因，如果預期與水相比，其可從塑料包裝組件中萃取更大量的物質），那么則需要額外的萃取資料21，用以說明安全性方面的顧慮。對于液體基質的口服制劑，性能通常不是因素。更多信息請參見表。2局部用制劑局部用制劑包括氣霧劑、霜劑、乳劑、凝膠劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、粉劑、溶液劑，以及混懸劑。這些制劑通常用于局部（而不是全身）作用，而且通常用在皮膚或口腔粘膜的表面。局部用藥品還包括某些鼻和耳制劑，以及某些眼用制劑。眼用制劑在IIIE2章節(jié)論述。陰道和直腸制劑如果用于局部作用，也可認為是局部用制劑。某些局部用制劑是無菌制劑，或需要進行微生物限度檢查。在這些情況下，在確定適宜的包裝時，還需要進行額外的評估。液體基質的局部用制劑通常具有液體或半固體的一致性，并以單劑量或多劑量容器包裝（例如硬質瓶或罐子、軟管、或軟袋）的形式上市銷售。粉末制劑可裝于頂部為篩形的容器上市銷售?？咕苿┛勺鳛闊o菌敷料的一部分上市銷售。還有許多制劑，是以壓力氣霧劑、手泵噴霧劑的形式上市銷售的。硬質瓶或罐子通常是由玻璃或聚丙烯材料制成的，并帶有螺口蓋。相同的瓶蓋墊片和內封墊有時也用于口服固體制劑的包裝。軟管通常是用金屬制成，或有金屬內襯的低密度聚乙烯或復合材料制成。軟管根據管口分為密封型和開口型。對于前者，貯存期間產品不接觸管帽。軟管的尺寸通常會根據目標灌裝容量進行裁剪。灌裝容量通常采用測定堆密度的方法進行工藝過程控制。雖然軟管可能有內襯層，但通常管帽沒有襯墊。鋁管一般具有內襯層。管的內襯層通常為漆或蟲膠，其組成應予以說明。軟管以折疊或卷軋開口端的方式進行密封。折疊方式（卷纏折疊或鞍形折疊），以及任何密封劑的類型和組成，均應予以說明。如果軟管材料僅通過加熱即可自密封，也應予以說明。如果上市包裝包括獨立的涂藥裝置，應對其進行描述。如果涂藥器是密封件的一部分，則可能會接觸產品，因此，應視具體情況提供涂藥器與制劑的相容性。敷料包括裝于軟袋中的繃帶材料（例如USP的吸水紗布，或USP的紗布繃帶）上的制劑。袋子應保持敷料的無菌和物理穩(wěn)定性。與吸入氣霧劑不同，局部用氣霧劑并非用于吸入。不需要對噴出的液滴的大小進行精確的控制，劑量通常也不用定量?？梢允褂脟婌F器將制劑應用于皮膚（局部用氣霧劑）或口腔（舌氣霧劑，并應說明噴霧器的功能性。局部用氣霧劑可為無菌產品，或者符合微生物限度的接受標準。當局部用制劑為液體基質時，其包裝系統應能阻止溶劑損失，并且視具體情況提供遮光保護。由于這些制劑在使用時可能接觸到破損或者遭受其它損傷的粘膜或皮膚，因此需對這些包裝組件的組成材料的安全性進行評估。對于液體和半固體制劑，在確定安全性和相容性時，采用與IIIF1章節(jié)的規(guī)定相同的資料可被接受。對于固體制劑，視具體情況參考間接食品添加劑法規(guī)，通常被認為足以證明其安全性。更多信息請參見表6。3局部給藥系統局部給藥系統是一種經正常皮膚或其他體表傳遞藥物的自成一體的獨立制劑。USP的制劑定義了3種類型的局部給藥系統透皮、眼內、宮內。透皮給藥系統通常以膠層應用于皮膚，并將放置較長時間。眼內系統插入到下眼瞼下，通常放置7天。宮內系統不使用膠粘劑放置，放置時間可長達1年。透皮給藥系統常包括外屏障層、藥物貯庫層（含有或不含控速膜）、壓敏膠層，以及保護層。眼內給藥系統通常由包含于控速膜內的藥物處方組成。宮內給藥系統可由浸漬活性成分的塑料材料或鍍膜金屬組成。為保持放入子宮后保持原位，這種系統被設計成特殊形狀。上述每一種系統通常以單劑量軟泡罩包裝，或者以帶有預成型套或外袋的預成型托盤包裝。對局部給藥系統的相容性和安全性的證明方式，應與局部用制劑相同。對于控速膜，應說明其性能和質量控制。對于每種給藥系統，應制定適宜的微生物限度，并進行驗證。微生物標準正在開發(fā)當中，因此對于具體的申請，應咨詢相關審評部門。更多信息請參見表6。表6以液體為基質的口服和局部用制劑和局部給藥系統應遞交的信息描述容器密封系統整體概括描述，附加針對每個包裝組件名稱、產品代碼、生產商、物理性質組成材料（針對每個名稱，生產商，產品代碼）任何附加的處理描述（例如清洗成分的程序適用性保護對每個組分和/或容器密封系統，視具體情況而定光照反應氣體（如氧氣）溶劑減失水分透過（液體基質的口服制劑需符合USP關于密封容器或A級容器的要求）微生物污染（容器完整性，生物負荷量的增加，微生物限度，視具體情況而定）軟管（局部制劑）或單元劑量的容器液體基質的口服制劑）的密封完整