藥物化學(xué)第二章抗腫瘤藥物

第二章抗 腫 瘤 藥,Antineoplastic agents,本章學(xué)習(xí)重點(diǎn),抗腫瘤藥物按照作用靶點(diǎn)和作用原理的分類(lèi)； 烷化劑的分類(lèi)，干擾DNA和核酸合成的藥物的分類(lèi)，抗代謝藥物分類(lèi);烷化劑中氮芥類(lèi)的主要藥物的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理、理化性質(zhì)、相關(guān)的合成方法。 重點(diǎn)藥物氮甲、環(huán)磷酰胺、卡莫斯汀、順鉑、氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷、磺巰嘌呤鈉、甲氨喋呤,腫瘤分類(lèi),什么是腫瘤？,腫瘤是指人體器官組織的正常細(xì)胞在各種因素影響下突變?yōu)楫惓＜?xì)胞，且過(guò)度增殖失控生長(zhǎng)，而形成的新生物。,腫瘤的治療方法？,手術(shù)治療放射治療藥物治療(化學(xué)治療)生物治療/基因治療,抗腫瘤藥物的分類(lèi),作用機(jī)制和靶標(biāo)不同,1 直接作用于DNA的藥物,作用原理：主要通過(guò)直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能、使DNA在細(xì)胞增殖過(guò)程中不能發(fā)揮作用。分類(lèi)：烷化劑類(lèi) 金屬鉑絡(luò)合物 作用于DNA的天然物質(zhì) DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等,一、烷化劑,作用原理：在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。 毒副作用：具有細(xì)胞毒作用，對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：分為氮芥類(lèi)、氮丙啶類(lèi)、甲磺酸酯類(lèi)、亞硝基脲類(lèi)、三氮烯咪唑類(lèi)和肼類(lèi)等。,P-11,（一）氮芥類(lèi),烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基； 載體部分可以用以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性和抗腫瘤活性，也會(huì)影響藥物的毒性。,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 雜環(huán)氮芥 甾類(lèi)氮芥,載體部分,烷基化部分,P-11,氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物的起源,第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣。發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用。由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用。,芥子氣,P-11,1氮芥類(lèi)藥物的作用機(jī)制,X、Y分別代表細(xì)胞成分的親核中心,脂肪氮芥的氮原子和位的氯原子作用生成乙撐亞胺離子，極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)。,R為脂肪烴推電子作用SN2反應(yīng)強(qiáng)烷化劑選擇性差,P-12,R為芳香烴 吸電子作用 SN1反應(yīng) 降低毒性,P-12,芳香氮芥由于氮原子的孤對(duì)電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱氮原子的堿性，作用機(jī)制也發(fā)生改變。,2氮芥類(lèi)藥物及其發(fā)展,苯丁酸氮芥（瘤可寧）,美法倫（溶肉瘤素）,烏拉莫司汀,P-13,苯乙酸氮芥,磷酸雌莫司?。ㄇ傲邢侔?、胰腺癌）,潑尼莫司?。◥盒粤馨土觯?P-13,腫瘤細(xì)胞中存在甾體激素受體,3. 代表藥物,*氮甲（formylmerphalan）,化學(xué)名：（）N-甲酰對(duì)雙（氯乙基氨基)苯丙氨酸 臨床應(yīng)用：本品對(duì)精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著、對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效。 手性：存在二個(gè)旋光異構(gòu)體，左旋體效用強(qiáng)，右旋體比較弱，臨床使用消旋體。,P-13,異芳芥（抗瘤氨酸）對(duì)慢性粒細(xì)胞型白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤療效較好。,鄰脂苯芥對(duì)鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效，但毒性較大。,P-13,* 環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）,化學(xué)名：N,N雙（2氯乙基）四氫2H1,3,2氧氮磷雜環(huán)己烷2胺2氧化物一水合物，又名癌得星。 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰氨基。,P-14,合成,P-14, 臨床應(yīng)用：本品的抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。,異環(huán)磷酰胺比環(huán)磷酰胺治療指數(shù)高、毒性小，與其它烷化劑無(wú)交叉耐藥性。臨床用于乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌有效。,曲磷胺對(duì)何杰金氏病和慢性白血病療效較好。,P-16,（二）亞乙基亞胺類(lèi)(氮丙啶類(lèi)),最早用于臨床，其治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似。,P-16,曲他胺（TEM）,氮芥類(lèi)藥物通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)榈ゆf活性中間體發(fā)揮烷化作用。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。,X = O 替派X = S 塞替派,用于臨床的：替哌主要用于治療白血病。塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治療。,P-16,亞胺醌,三亞胺醌,卡波醌,苯醌類(lèi)化合物：可干擾酶的氧化-還原過(guò)程，能抑制有絲分裂。降低了氮原子的電子云密度，也降低其毒性。,P-16,苯醌類(lèi)藥物作用機(jī)制：,P-17,生物還原過(guò)程,絲裂霉素 C（Mitomycin C）,化學(xué)名：laS（1a,8,8a,8b）6氨基8（氯甲酰氧基）甲基1,la,2,8 ,8a,8b六氫8a甲氧基5甲基氮雜環(huán)丙烷并2,3：3,4吡咯并1,2a吲哚4，7二酮。,P-17,作用機(jī)制：,臨床應(yīng)用：絲裂霉素對(duì)各種腺癌有效。通常與其它抗癌藥合用，治療胃的腺癌。,P-18,（三）甲磺酸酯類(lèi),作用機(jī)制：甲磺酸酯是較好的離去基團(tuán)，生成的正碳離子可與DNA中鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合產(chǎn)生單分子或雙分子交聯(lián)，毒害腫瘤細(xì)胞。臨床應(yīng)用：臨床上對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著，也可用于原發(fā)性血小板增多癥及紅細(xì)胞增多癥。,白消安,P-19,非氮芥類(lèi)烷化劑；1-8個(gè)次甲基的雙甲磺酸酯具抗腫瘤活性，為雙功能烷化劑。,（四）亞硝基脲類(lèi),卡莫司?。╟armustine）,P-19,化學(xué)名：N,N-雙(2-氯乙基)-N-亞硝基脲，別名卡氮芥，BCNU。,特點(diǎn)：易通過(guò)血腦屏障，用于治療腦瘤和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；化學(xué)性質(zhì)：酸性條件下穩(wěn)定，堿性條件下分解放出氮和二氧化碳；作用機(jī)理：亞硝基使氮原子與相鄰羰基之間的鍵不穩(wěn)定，分解生成親電性基團(tuán)，使DNA產(chǎn)生烷基化，造成鏈間交聯(lián)和單鏈的破壞；臨床應(yīng)用：用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，與其它抗腫瘤藥合用可增強(qiáng)療效。,P-19,其它亞硝基脲類(lèi)藥物：,P-20,1 直接作用于DNA的藥物,作用原理：主要通過(guò)直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結(jié)合和功能、使DNA在細(xì)胞增殖過(guò)程中不能發(fā)揮作用。分類(lèi)：烷化劑類(lèi) 金屬鉑絡(luò)合物 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等,二、金屬鉑配合物,物理學(xué)家B.Rosenberg（ 1961年），細(xì)胞有絲分裂形狀非常象電場(chǎng)或磁偶極場(chǎng)方向圖。猜想在細(xì)胞分裂中或許有類(lèi)似偶極子的物質(zhì)參加。用大腸桿菌作試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在電場(chǎng)作用下，變成比正常長(zhǎng)300倍的絲狀物?；瘜W(xué)家分離可能是(NH4)2PtCl6，但把其加入到培養(yǎng)基沒(méi)有出現(xiàn)絲狀化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再試有絲狀化?；钚晕餅镻t(NH3)2Cl4。通過(guò)小鼠試驗(yàn)，1969年首次報(bào)道順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈抑制活性。從化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)進(jìn)行研究，花費(fèi)10多年，合成大約1000種配合物。,發(fā)現(xiàn),P-21,* 順鉑（cisplatin）,化學(xué)名：順式-二氨二氯鉑，反式異構(gòu)體無(wú)效臨床應(yīng)用：用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤和白血病等。與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，而無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。,P-21,作用機(jī)理：與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。 活潑離子與DNA的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基結(jié)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，破壞兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)。,P-21,結(jié)構(gòu)改造：用不同的胺類(lèi)和酸根與鉑（）絡(luò)合，合成了一系列鉑的配合物。,P-22,該藥物水溶性差，水溶液不穩(wěn)定，水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物和有毒低聚物。,*中性絡(luò)合物一般比離子絡(luò)合物具有更高的抗腫瘤活性。 *烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代順鉑中的氨，可明顯增加其治療指數(shù)。 *雙齒配位體替兩個(gè)單齒配位體，一般可以增加其抗腫瘤活性。 *取代的配位體要有合適的水解速率，以讓配合物有足夠的穩(wěn)定性達(dá)到作用部位。它們的水解速率和藥物活性有如下的關(guān)系： NO3H2OCl BrIN3SCNNH3CN 高毒性 活性 非活性 低毒性 *平面正方形和八面體構(gòu)型的鉑配合物抗腫瘤活性高于其它構(gòu)型的鉑配合物。,鉑類(lèi)化合物基本構(gòu)效關(guān)系,P-22,三、作用于DNA的天然產(chǎn)物,直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解。,博來(lái)霉素（bleomycin，BLM）,P-23,根據(jù)作用機(jī)制不同,四、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物,P-25,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)：細(xì)胞的一種基本核酶，在與DNA有關(guān)的遺傳功能，如細(xì)胞復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂中顯示重要作用。,（一）作用于Topo的抗腫瘤藥物,P-26,（二）作用于Topo的抗腫瘤藥物,1. 嵌入型抗腫瘤藥物,作用機(jī)制：結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA的CG堿基對(duì)層之間，使DNA與Topo 形成的復(fù)合物僵化，DNA斷裂。每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)。,P-28,米托蒽醌,比生群,P-29,2. 非嵌入型抗腫瘤藥物,鬼臼毒的糖苷衍生物,P-30,結(jié)構(gòu)改造：增加藥物的水溶性在依托泊苷的4 位酚羥基上引入磷酸酯結(jié)構(gòu)，得到依托泊苷的前藥： 依托泊苷磷酸酯,P-30,抗腫瘤藥物的分類(lèi),作用機(jī)制和靶標(biāo)不同,2 抗代謝的抗腫瘤藥物,藥物作用機(jī)理：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。作用特點(diǎn)：抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄，臨床上多數(shù)用于治療白血病。由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，一般無(wú)交叉耐藥性。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等。,P-31,一、嘧啶拮抗物,（一）尿嘧啶衍生物,* 氟尿嘧啶(fluorouracil),化學(xué)名：5氟2,4（1H,3H）嘧啶二酮，又名5氟尿嘧啶（5Fu）。臨床應(yīng)用：本品抗癌譜比較廣，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。,P-31,理化性質(zhì)：白色或類(lèi)白色結(jié)晶，略溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿。稀鹽酸或氫氧化鈉中溶解,藥物設(shè)計(jì)思路,本品為尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快。 由電子等排原理，以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以5-Fu抗腫瘤作用最好。,尿嘧啶,5-氟尿嘧啶,氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等；C-F鍵穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解。,用氟取代尿嘧啶中的氫原子后，由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解，可在分子水平代替正常代謝物，抑制胸苷酸合成酶（TS）。 5-Fu及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账?FUDRP)，與TS結(jié)合，再與5，10-次甲基四氫葉酸作用，由于C-F鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。從而抑制DNA的合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,作用機(jī)制,作用機(jī)制,胸甘酸合成酶,結(jié)構(gòu)改造：前藥原理-氟尿嘧啶衍生物,前藥卡培他濱,P-33,卡培他濱,（二）胞嘧啶衍生物,* 鹽酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride）,化學(xué)名：4-氨基-1-D-阿拉伯呋喃糖基2-(1H)-嘧啶酮，又稱(chēng)ARA-C。理化性質(zhì)：白色細(xì)小針狀結(jié)晶，極易溶于水，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。,P-33,通過(guò)在在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過(guò)抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。,作用機(jī)制,主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。,臨床應(yīng)用,合成,結(jié)構(gòu)改造：阿糖胞苷在體內(nèi)容易脫氨基失活，將其氨基用脂肪酸?；?，得到前藥，在體內(nèi)代謝為阿糖胞苷而起作用，抗腫瘤效果比阿糖胞苷強(qiáng)而持久,P-33,二、嘌呤拮抗物,腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是DNA和RNA的主要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤合成的重要中間體。嘌呤類(lèi)抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物。,H2O,.,巰嘌呤 (mercaptopurine),化學(xué)名： 6-嘌呤硫醇一水合物，別名 6-巰基嘌呤，6-MP,理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，水中和乙醇中極微溶解，乙醚中幾乎不溶。,巰嘌呤 磺巰嘌呤鈉（mercaptopurine） （sulfomercaprine sodim）,P-35,水溶性差,在巰基上以二硫鍵引入水溶性的磺酸基,巰嘌呤和磺巰嘌呤鈉的合成,其它衍生物：,P-36,三、葉酸拮抗物,葉酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。,P-36,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,化學(xué)名：N4（2,4-二氨基6蝶啶基）甲基甲氨基苯甲?；鵏谷氨酸。理化性質(zhì)：橙黃色結(jié)晶粉末，幾乎不溶于水和乙醇，可溶于稀鹽酸，易溶于稀堿溶液。,P-37,作用機(jī)制,甲氨蝶呤為葉酸的拮抗劑，和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍，二氫葉酸還原酶的結(jié)合幾乎是不可逆的，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,臨床應(yīng)用：主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。中毒解救：甲氨蝶呤大劑量引起中毒，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸，與甲氨蝶呤合用可降低毒性。,抗腫瘤藥物的分類(lèi),作用機(jī)制和靶標(biāo)不同,G1期,S期,G2期,M期,細(xì)胞周期,3 抗有絲分裂的藥物,P-39,藥物干擾細(xì)胞周期的有絲分裂階段（M期），可抑制細(xì)胞分裂和增殖。抗有絲分裂藥物作用于細(xì)胞中的微管，阻止了染色體向兩極中心體的移動(dòng)，抑制細(xì)胞分裂和增殖。,P-39,1、在微管蛋白上有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物,秋水仙堿（colchicine）,P-39,一、微管組裝抑制劑,百合科植物秋水仙典型抗有絲分裂藥物毒性較大,長(zhǎng)春堿類(lèi),P-39,2、在微管蛋白上有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物,一、微管組裝抑制劑,長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine, NRB）,P-40,長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤藥物通過(guò)與為受損的微管蛋白在“生長(zhǎng)末端”(the growing ends)有較高親和力，而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管。又可誘導(dǎo)微管的解聚，使仿錘體不能形成，使有絲分裂停止于中期，從而阻止癌細(xì)胞分裂增值。,作用在聚合狀態(tài)微管的藥物,二、微管穩(wěn)定劑及微管組裝促進(jìn)劑,紫杉烷類(lèi)藥物,紫杉醇(paclitaxel,商品名taxol),最先從美國(guó)西海岸的短葉紅豆杉的樹(shù)皮中提取得到的具有紫杉烯環(huán)的二萜類(lèi)化合物。,紫杉烷類(lèi)藥物,P-41,作用機(jī)制：通過(guò)誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。使維管束的正常動(dòng)態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成正常的有絲分裂紡錘體，抑制細(xì)胞分裂和增殖。,臨床作用：紫杉醇主要用治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌。 多西紫杉醇較紫杉醇抗腫瘤譜更廣，對(duì)除腎癌、結(jié)腸癌、直腸癌以外的其他實(shí)體瘤都有效。,抗腫瘤藥物的分類(lèi),作用原理不同,蛋白激酶抑制劑蛋白酶體抑制劑,四、作用于腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的藥物,1、Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑,2、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,3、多激酶靶點(diǎn)的抑制劑,1.烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型不包括（ ）A. 氮芥類(lèi) B. 乙撐亞胺類(lèi) C. 亞硝基脲類(lèi) D. 磺酸酯類(lèi)E. 硝基咪唑類(lèi)2.抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于（ ）A. 亞硝基脲類(lèi)烷化劑 B. 氮芥類(lèi)烷化劑 C. 嘧啶類(lèi)抗代謝物 D. 嘌呤類(lèi)抗代謝物 E. 葉酸類(lèi)抗代謝物3.下列哪個(gè)藥物不是抗代謝藥物（ ）A. 鹽酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C. 氟尿嘧啶 D. 卡莫司汀E. 巰嘌呤,比較選擇題A. 鹽酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C.