口服降糖藥物PPT演示課件

糖尿病口服降糖藥,口服降血糖藥分類,雙胍類磺脲類- 葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類 非磺脲類促胰島素分泌劑二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4）,不同降糖藥的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254.,DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮類.,雙胍類(Biguanides),苯乙雙胍 (降糖靈)我國以往采用，目前已較少應用應用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲雙胍為目前國際、國內主要應用的雙胍類，引起乳酸性酸中毒的機會較少，但仍應警惕,二甲雙胍降血糖作用機理 (Metformin 美迪康 迪化糖錠 格華止),抑制肝內糖異生，減少肝葡萄糖輸出加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝取減少腸道葡萄糖吸收；改善血脂代謝不刺激胰島素分泌；單獨應用不引起低血糖增強機體對胰島素的敏感性；抑制細胞表面漿細胞抗原1的表達，降低PAI1,二甲雙胍適應癥,2型糖尿病肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量12歲以上青少年糖尿病,二甲雙胍治療效果,減輕空腹及餐后高血糖降低HbA1c(12)，與磺脲類效果相近降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高HDL膽固醇不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關,二甲雙胍用藥方法,開始時用小劑量，每次250mg日服23次，餐中或餐后服按需逐漸調整劑量，每日以2000mg為限老年人酌情減量,二甲雙胍副作用,最常見的為消化道反應，劑量依賴腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食最重要的為乳酸性酸中毒,二甲雙胍禁忌癥,對此藥呈過敏反應腎功能減退心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向妊娠,磺脲類分類,第一代磺脲類甲磺丁脲Tolbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、迪沙)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)第三代磺脲類格列美脲（亞莫利、萬蘇平）,磺脲類降血糖作用機理,主要刺激胰島素B細胞分泌胰島素與B細胞膜上的SU受體特異性結合，使KATP通道關閉，膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞內 Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應肝臟胰島素抵抗減輕外周(肌肉)胰島素抵抗減輕 降低HbA1c12%,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖),最便宜，降糖作用最強，作用時間最長 從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調整2.5mg/片，最大15mg/日，分早晚二次服對年老、體弱者應減量，以免發(fā)生嚴重低血糖,格列齊特(Gliclazide,達美康),為中效磺脲類，起效快一般早晚餐前各服一次含有氮雜環(huán)，降低血小板聚集作用較明顯，抑制氧化應激, 可延緩視網膜病變的發(fā)展普通片80mg，緩釋片30mg, 極限量4片,格列吡嗪（Glipizide,美吡噠、迪沙),為SU中短效、速釋制劑；高峰在餐后1.5小時，吸收迅速、完全極限量每日30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用,格列吡嗪控釋片 (Glipizide XL,瑞易寧),為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設計的控釋制劑可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn) 定的水平，治療窗較小每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)不能掰開服用,瑞易寧(格列吡嗪控釋片) 5mg/片 每日1-4片頓服,格列吡嗪,胃液可使此處膨脹，逐漸向上推動，藥物完全推光為24小時，不可咬碎，殼子隨糞便排出體外。,屬短效磺脲類；迅速吸收, 吸收完全口服后23小時出現(xiàn)血藥峰值主要在肝臟代謝, 約95%由膽汁排出少量(約5)由腎臟排泄對腎功能較差者可應用常用量每日30180mg，分23次服用。,格列喹酮(Gliquidone,糖適平),第三代磺脲類 （ Glimepiride, 格列美脲）,與細胞的65Kda蛋白結合，具有結合快,解離快的優(yōu)點，降糖作用快速、高效、持久有較強的胰島外作用，可增加外周組織對INS的敏感性，改善IR和高胰島素血癥血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可每日1mg-8mg,磺脲類副反應及處理,磺脲類主要副反應為低血糖，誘發(fā)因素如下：進餐延遲體力活動加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖皮疹，白細胞降低，甚至再障年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量對老年人即可過量)，可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡肝功異常,糖苷酶抑制劑,阿卡波糖（拜唐蘋）伏格列波糖（倍欣）：抑制雙糖水解酶(a一葡萄糖苷酶)作用強，是拜唐蘋的190270倍，而對a淀粉酶抑制作用為拜唐蘋的13000，0.2mg/片, 抑制小腸-糖苷酶活性 延緩葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不興奮胰島素分泌,阿卡波糖作用機理,消化/吸收,用阿卡波糖,不用阿卡波糖,阿卡波糖 延緩碳水化合物的吸收,十 二 指 腸,空 腸,回 腸,阿卡波糖適應癥,用于2型糖尿病治療可單獨應用也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應用，提高療效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應減量，并注意低血糖的發(fā)生,阿卡波糖用藥方法,原則：開始量小，緩慢增加在就餐時，先服藥隨即進餐，嚼服，過早或過遲服藥降低效果開始時每日23次，每次25mg以后逐步、 緩慢加量，最多至每日100mgTid老年人用量酌減,阿卡波糖治療效果,可顯著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低HbA1c降低約0.51不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數(shù)病人體重可下降單獨應用一般不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應采用葡萄糖治療，其他糖類無效,阿卡波糖副作用,主要副作用為消化道反應，由于治療初期碳水化合物在小腸內未完全吸收，到達結腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經數(shù)周后，小腸中、下段糖苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小腸內逐漸吸收，不到達結腸，消化道反應即減輕、消失,阿卡波糖禁忌癥,對此藥呈過敏反應腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐2.0mg/dl肝硬化疝氣患者糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術、酮癥酸中毒妊娠、哺乳合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱糖苷酶抑制劑的效果,胰島素增敏劑(噻唑烷二酮）,激活PPARr(過氧化物酶體增殖體激活受體)，PPARr為核轉錄因子，可調控多種影響糖、脂代謝基因的轉錄，增加胰島素敏感性減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝中糖異生作用促進外周組織對胰島素引起的CLUT4介導的葡 萄糖攝取,吡格列酮: 15-30mg/d羅格列酮：4-8mg/d,格列酮副作用及禁忌癥,常見副作用為水腫，肝損，增重骨折？心梗（meta-羅格列酮）？膀胱癌（吡格列酮）,與胰島細胞膜處依賴ATP的鉀離子通道上的36 Kd蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，細胞去極化,鈣通道開放，鈣離子內流，促使胰島素分泌,非磺酰脲類促胰島素分泌劑,非磺酰脲類促胰島素分泌劑,瑞格列奈：苯甲酸衍生物，0.5mg, 1mg, 2mg此藥特點為能快速使胰島素釋放，主要是第一時相，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時服用92經糞便排出，無腎毒性那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片,1960年代 研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌 研究結果表明一定存在某些腸道因子可以促進B細胞對口服葡萄糖的反應，產生更多的胰島素 1969年Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應而能產生這種效應的腸道因子則稱為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史,GLP-1在人體中的效用: 調節(jié)血糖的作用機制,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,增加細胞反應, 細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,促進飽脹感降低食欲,降低細胞負荷,細胞:減少餐后胰高血糖素分泌,肝臟: 胰高血糖素水平下降減少肝糖輸出,胃:延緩胃排空,DPP-4抑制劑,阻斷GLP - 1和GLP快速降解為斷裂的肽類, GLP - 1和GLP完整的分子結構保持的時間得以延長,升高了內源性腸促胰島素水平,充分發(fā)揮其在血糖調節(jié)中的有益作用,目前以GLP-1為通道改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物利那魯肽(Liraglutide)能模擬GLP-1的糖代謝調節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑 艾塞那肽(exendin-4)延長內源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑西格列汀 (捷諾維) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 維格列?。丫S樂） 沙格列汀（安立澤）,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,副反應,過敏（蕁麻疹/血管神經性水腫）？胰腺炎,其他,膽酸螯合劑多巴胺-2受體激動劑胰淀素類似物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑,口服降血糖藥分類,磺脲類雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類 非磺脲類促胰島素分泌劑二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4）,胰島素治療,胰島素應用是近代醫(yī)學史上的成功范例,在1920s前, 糖尿病沒有治療的辦法,1922 Banting & Best分離和提純胰島素，制造了世界上第一支胰島素。,悲傷無助的母親抱著哭鬧不止的15個月大的小JL,注射了2個月的胰島素后，小JL看上去健康多了，還有點壞脾氣。,Ted Ryder在1922年開始使用胰島素治療，那年他6歲，死于1992, 他是用于胰島素治療后生存最久的人。,胰島素應用是近代醫(yī)學史上的成功范例,胰島素的結構,S,S,A鏈,B鏈,胰島素分類,動物胰島素: RI/NPH/PZI人胰島素: R/N/預混30R/預混50R胰島素類似物速效：門冬/賴脯/賴谷預混（雙時相）：門冬胰島素30、賴脯胰島素25/75、賴脯胰島素50/50長效：甘精/地特,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart (Novolog) B28 門冬氨酸替代脯氨酸,Insulin lispro (Humalog)B28脯氨酸 and B29賴氨酸調換,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,3,B,超短效胰島素類似物的分子結構,甘精胰島素的結構,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 鏈,B 鏈,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,15,19,25,1,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”,1,胰島素給藥途徑,靜脈經皮皮下注射皮下泵入高壓胰島素流瞬時注射離子電滲法低頻超聲肺吸入口腔/鼻腔粘膜吸收口服,胰島素在糖尿病治療中的角色,“我們既沒有盡早的開始胰島素的治療，同時也沒有做到足量、足療程。” - Robert Turner MA, MD, FRCP 英國牛津大學, UK UKPDS試驗主策劃人,Leahy,JL. Curr Opin Endo Diab 2003;10:99-103.,(1938-1999),使用最大劑量聯(lián)合口服藥物治療 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，則加用胰島素治療 HbA1c 8.5%，考慮開始胰島素強化治療 HbA1c 8.0% 并有高血糖癥狀, 應開始胰島素治療; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖過渡波動, 則無論HbA1c 多少均應開始胰島素治療 (grade A) HbA1c 10%則應開始胰島素治療以控制血糖并逆轉葡萄糖毒性; 胰島素治療方案可在葡萄糖毒性逆轉后調整或停止 (grade A),ACE/AACE Diabetes Road Maps,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰島素?(1）,1型糖尿病:全部使用胰島素妊娠期糖尿病:全部使用胰島素繼發(fā)性糖尿病需要用胰島素難以分型的消瘦糖尿病病人（胰島素應為一線藥物-亞太地區(qū)2型糖尿病政策組）2型糖尿病發(fā)展到需用胰島素控制代謝階段或維持生存階段、或下列情況,2型糖尿病使用胰島素的適應癥急性代謝紊亂急性應激:圍手術期,圍產期,嚴重感染,嚴重精神應激經OHA治療,代謝不能控制正常者(Taskinen:FBS7.8mmolL或HbA1C8%時)長期BG過高者: FBS 250mg/dl以上有嚴重眼、腎、神經、心血管和皮膚并發(fā)癥消瘦2型病人伴有并發(fā)癥（可先用胰島素）伴慢性消耗性疾病:結核病,癌癥和肝硬化等有嚴重的肝腎功能不全者 OHA繼發(fā)性失效,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2),美國40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測可能有更多的病人需用胰島素 長海醫(yī)院 30% （糖尿病門診每年3萬人次）華東5城市降糖藥市場分析磺脲類 46 %雙胍類 18.21 %a-糖苷酶抑制劑 21.17 %胰島素 14.58 %其它 4 % 結論: 以美國為參照物,我國至少有25% 2型糖尿病應使用而未使用胰島素(引自2001年3月糖尿病熱點討論會.上海),單一用藥的藥物選擇,為什么應當使用胰島素而未使用?,2型糖尿病胰島素治療的障礙: 病人方面,障礙 解決方法對注射的恐懼 注射器, 筆, 針頭大有改進 對低血糖的恐懼 2型糖尿病的低血糖出現(xiàn)率低對體重增加的恐懼 與體重的輕-重度增加相比， 控制血糖更為重要誤區(qū)一曰:胰島素是“激素”,激素有副作用二曰:注射胰島素會使“非胰島素依賴型糖尿病”變成“依賴型三曰:使用胰島素會“上癮”，用上就再也撤不掉,糖尿病教育,加拿大50%社區(qū)或家庭醫(yī)生不敢或不會用胰島素(Dr.Thomson2001年4月)顧慮 解釋胰島素會加重糖尿病 糖尿病是一個進展性的疾病 早期干預至關重要 不方便 新的使用裝置 (筆,泵)， 且胰島素制劑也不斷改進胰島素治療導致動脈硬化? 各種臨床驗證尚未發(fā)現(xiàn)外源性胰島 素可引起動脈硬化 (UKPDS, DCCT,DIGAMI),2型糖尿病胰島素治療的障礙: 醫(yī)護人員,胰島素治療的 益處,臨床經驗多最有效的降糖方法能減少任何HbA1c無極限治療劑量對TG和HDL有益,Nathan DM et