概述(白血病)

,內(nèi) 科 學(xué),1,第九章 白血病,吳德沛 教授江蘇省血液研究所蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部止血與血栓重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,2,3,第一節(jié) 概 述,白血病(leukemia)是一類源于造血干細(xì)胞的惡性 克隆性疾病白血病細(xì)胞的特點(diǎn)： 自我更新增強(qiáng)、增殖失控、 分化障礙、凋亡受阻最終使正常造血受抑制，并可浸潤其他器官組織,4,急性白血病(Acute leukemia，AL)慢性白血病(chronic leukemia，CL),慢性髓系白血病 (CML)慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL),急性髓系白血病 (AML)急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)急性混合細(xì)胞白血病 (MPAL),少見類型白血病,毛細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞白血病等,5,發(fā) 病 情 況,發(fā)病率約為3-4/10萬AML最常見，其次為ALL、CMLCLL少見，發(fā)病率明顯低于西方國家成人最常見的白血病類型是AML，兒童則為ALL占我國惡性腫瘤所致死亡率的第6位(男性)和第7位(女性)占兒童及35歲以下成人惡性腫瘤死亡率的第一位,6,病 因,生物因素：人類T淋巴細(xì)胞病毒型物理因素： X射線、射線等電離輻射 發(fā)病風(fēng)險的高低取決于放射劑量、時間和年齡 照射可致DNA突變、斷裂和重組，引起骨髓抑制化學(xué)因素： 工業(yè)毒物：苯及含苯的有機(jī)溶劑 藥物：乙雙嗎啉、烷化劑及拓樸異構(gòu)酶抑制劑遺傳因素：同卵雙胎、具有遺傳傾向的綜合征其他血液?。篗DS、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、PNH,7,發(fā) 病 機(jī) 制,可能是多步驟的，至少兩類分子事件共同參與二次打擊學(xué)說 克隆性異常造血細(xì)胞生成，并獲得增殖和/ 或生存優(yōu)勢，多有凋亡受阻 造血細(xì)胞分化阻滯或分化紊亂,兩類分子事件共同參與白血病發(fā)生,8,第二節(jié) 急性白血病,9,AML的FAB分型,1976年由法-英-美協(xié)作組提出以骨髓形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)共分8型原始細(xì)胞比例下限為 30%,10,11,AML的WHO分型,最新版本在2008年提出綜合考慮骨髓形態(tài)學(xué)(morphology)、免疫學(xué)(immunology)、細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetics)和分子生物學(xué)(molecular biology)特點(diǎn)，即MICM分型原始細(xì)胞比例下限為 20%當(dāng)原始細(xì)胞比例10109/L者稱為白細(xì)胞增多性白血病，100109/L者稱為高白細(xì)胞性白血病小部分患者白細(xì)胞可80g/L（合并白細(xì)胞淤滯除外） 維持血小板10109/L 輸注前宜輻照和使用去白細(xì)胞濾器防治高尿酸血癥腎病 水化、堿化、降尿酸 糾正電解質(zhì)失衡維持營養(yǎng),24,抗白血病治療,誘導(dǎo)緩解治療,緩解后治療,鞏固化療,造血干細(xì)胞移植,25,完全緩解的定義,白血病的癥狀和體征消失外周血中性粒細(xì)胞絕對值1.5109/L， PLT100109/L，血涂片中無白血病細(xì)胞骨髓中原始粒型+型（原單十幼單或原淋十幼淋）5%，M3型原粒十早幼粒5%，無Auer小體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常理想的CR為初診時免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志均消失,26,非APL的誘導(dǎo)緩解治療,“3+7”方案蒽環(huán)類藥物+標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷最常用的是IA方案和DA方案，總CR率為50%80%，但I(xiàn)A的1療程CR率高于DA高三尖衫酯堿(HTT)與上述方案聯(lián)合組成HAD、HAA等方案，可進(jìn)一步提高CR率中、大劑量Arac聯(lián)合蒽環(huán)類的方案不能提高CR率，但可延長年輕患者的DFS,27,常用化療方案,28,復(fù)查骨髓時機(jī)骨髓抑制期（?；熀蟮?14天）恢復(fù)期（?；熀蟮?128天） 1療程獲CR者DFS長 2個標(biāo)準(zhǔn)療程仍未CR者提示存在原發(fā)耐 藥，需換化療方案或行allo-HSCT,非APL的誘導(dǎo)緩解治療,29,APL的誘導(dǎo)緩解治療,全反式維甲酸(ATRA)+蒽環(huán)類藥物 ATRA：2045mg/(m2d)砷劑小劑量能誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化，大劑量能誘導(dǎo)其凋亡，國內(nèi)常用的誘導(dǎo)方案為ATRA+蒽環(huán)類+砷劑不能耐受蒽環(huán)類的選用ATRA+砷劑治療過程中需高度警惕分化綜合征,30,分化綜合征,初診時白細(xì)胞較高及治療后迅速上升者較易發(fā)生機(jī)制：細(xì)胞因子大量釋放、黏附分子表達(dá)增加臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、 胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急 性腎功能衰竭甚至死亡竭治療 出現(xiàn)上述任一表現(xiàn)，均可考慮加用激素，同時 予吸氧、利尿、可暫停ATRA,31,緩解后治療,CNSL預(yù)防 初診WBC100109/L、伴髓外病變、 M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者應(yīng)在CR 后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥至少1次 APL患者CR后至少預(yù)防性鞘內(nèi)用藥3次APL：獲取分子學(xué)緩解后需以化療、ATRA及砷劑交替維持治療約2年,32,緩解后治療,年齡60歲的患者，根據(jù)危險度分組選擇不同的治療方案預(yù)后不良組:首選異基因移植(allo-HSCT)預(yù)后良好組(非APL):首選大劑量阿糖胞苷(HD Ara-c)為基礎(chǔ)的化療預(yù)后中等組:配型相合的allo-HSCT和HD Ara-C為基礎(chǔ)的化療均可選用自體移植：無法行allo-HSCT的預(yù)后不良組、部分預(yù)后中等組及預(yù)后良好組,33,緩解后治療,無法進(jìn)行危險度分組者參考預(yù)后中等組治療若初診時的WBC100109/L，按預(yù)后不良組治療因年齡、合并癥等原因無法采用上述方案者，可用常規(guī)劑量的不同藥物組成化療方案輪換鞏固維持,34,復(fù)發(fā)的定義,CR后在外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞骨髓原始細(xì)胞5%(除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等)髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤,35,復(fù)發(fā)、難治性AML的治療(非APL),無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量阿糖胞苷組成的聯(lián)合方案含G-CSF的預(yù)激方案HSCT：再誘導(dǎo)達(dá)CR后應(yīng)盡快進(jìn)行臨床試驗(yàn)：耐藥逆轉(zhuǎn)劑、新的靶向藥物、生物治療,36,ATOATRA再誘導(dǎo)CR后融合基因轉(zhuǎn)陰者: 自體HSCT或砷劑（不適合移植者）CR后融合基因仍陽性者 allo-HSCT或參加臨床試驗(yàn),復(fù)發(fā)APL的治療,37,老年AL的治療,常伴有不良染色體核型 合并一定基礎(chǔ)疾病 可能由MDS轉(zhuǎn)化或繼發(fā)于一定的理化因素 提倡個體化治療多數(shù)患者化療需減量用藥，以降低治療相關(guān)死亡率體質(zhì)好，支持條件佳者可采用類似年輕患者的治療方案有HLA相合同胞供體者可行非清髓性造血干細(xì)胞移植(NST),38,預(yù) 后,若不經(jīng)特殊治療，平均生存期僅3個月左右部分患者可通過現(xiàn)代治療長期生存APL若能避免早期死亡，則預(yù)后良好，多可治愈以下類型預(yù)后較差 繼發(fā)于放、化療或MDS 需要多療程化療方能緩解 多藥耐藥 復(fù)發(fā) 合并髓外白血病,39,展 望,全基因組測序、全外顯子測序、第二代測序等基因組技術(shù)的飛速發(fā)展有望發(fā)現(xiàn)更多白血病相關(guān)的