腦出血的診斷和治療

腦出血的診斷和治療北京大學(xué)第三醫(yī)院 樊東升,Slide No. 2 ,腦出血: 流行病學(xué),Slide No. 3 ,高死亡率(30-50%)高致殘率: 僅20%恢復(fù)自理能力 缺乏有效的治療手段 所有研究都是負(fù)性或中性的,1-2,腦出血 : 流行病學(xué),Slide No. 4 ,呼吸功能障礙,血壓,通過CT掃描明確診斷:缺血性或出血性卒中,機(jī)械通氣,目前的治療措施,顱內(nèi)壓,癥狀發(fā)生,降壓藥物,預(yù)防,甘露醇,外科治療,開顱手術(shù),立體定向抽吸,目前腦出血的治療方法,抽搐,Slide No. 5 ,STICH 研究,1,033名患者入選試驗根據(jù)臨床情況，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)在癥狀發(fā)作72小時內(nèi)入選早期手術(shù)早期未行手術(shù) (但20%的患者在稍后行手術(shù))對死亡率無影響對臨床結(jié)局無影響8分?jǐn)U展的GOS,Mendelow AD, et al, Lancet 2005;365:387,Slide No. 6 ,腦出血 (ICH) 專家引言,“對于中風(fēng)確切的治療措施, 有很大的醫(yī)療需求For a proven treatment in stroke there is a huge unmet need”Dr Philip Teal,象所有其他參與中風(fēng)的研究者,我經(jīng)歷了很多失敗的試驗,總是感到很失望- 因此這項研究很受歡迎“Like all stroke trialists, Ive been involved in many negative studies and Im used to disappointment so this is most welcome”Dr Stephen Davis,對于致殘率和致死率很高的中風(fēng),我們期盼有確切療效的藥物“There is a need for treatment for this deadly and disabling form of stroke”Dr Thorsten Steiner,盡管經(jīng)過幾十年的探索和研究, 目前對于腦內(nèi)出血仍然沒有有效的治療“ICH has no effective treatment so far, despite decades of research and clinical trials”Dr Stephan Mayer,引自世界中風(fēng)大會, 2004,Slide No. 7 ,早期血腫增加,腦內(nèi)出血在起病內(nèi)數(shù)分鐘完成神經(jīng)功能的惡化歸因于腦水腫和出血周圍的占位效應(yīng),Mayer. Stroke 2003; 34:224-229,傳統(tǒng)的觀點(diǎn),早期血腫持續(xù)擴(kuò)大繼發(fā)多灶性出血損傷組織的再出血,近期的觀點(diǎn),Slide No. 8 ,ICH早期出血是持續(xù)性的,第一次 CT 掃描 發(fā)病后1小時(A) 6小時后癥狀惡化，第二次CT檢查血腫明顯增加 (B),Source: Reproduced by permission from Qureshi AI, et al, Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, N Engl J Med 2001; 344(19): 1450-1460.,Slide No. 9 ,ICH早期血腫體積增加的研究,Brott et al 1997, Stroke 1997;28:1-5.,Brott et al (1997): 對103例ICH發(fā)作3小時內(nèi)的病人進(jìn)行掃描基線掃描后1小時內(nèi)有2/3的病例有血腫體積增加 !有38%的患者其血腫體積增加高達(dá)33%以上,Slide No. 10 ,腦出血體積是30天臨床結(jié)局的決定性因素,對于出血量 30 ml 的患者, 幾乎不可能有好的預(yù)后,能否通過早期抑制血腫的增加來改善腦出血患者的預(yù)后?!,Source: Broderick, et al, Stroke. 1993;24:987.,Slide No. 11 ,呼吸功能障礙,血壓,通過CT掃描明確診斷（缺血性卒中或出血性卒中）,機(jī)械通氣,目前的治療措施,持續(xù)出血,顱內(nèi)壓,癥狀發(fā)生,未來的目標(biāo)：早期干預(yù)，靶向治療,降壓藥物,預(yù)防,甘露醇,外科治療,開顱手術(shù),立體定向抽吸,血栓形成,腦出血新的治療方向,抽搐,Slide No. 12 ,Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.,活化血小板,血小板,TF,VIIIa,Va,VIIa,X,II,組織因子 - 呈遞細(xì)胞,Va,TF,VIIa,Xa,IIa,IX,V,Va,II,VIII/vWF,VIIIa,IXa,X,IXa,IIa,Xa,正常凝血過程,凝血酶爆發(fā),Slide No. 13 ,rFVIIa的作用機(jī)制,rFVIIa / 組織因子相互作用 (TF只在損傷部位暴露),凝血酶原,在活化血小板表面激活FX 產(chǎn)生“凝血酶爆發(fā)” (血小板只在損傷部位活化),凝血酶爆發(fā),凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,Slide No. 14 ,rFVIIa作用于損傷局部(組織因子和活化的血小板):快速抑制持續(xù)出血避免血栓的發(fā)生改善病人的預(yù)后,Image courtesy S. Kasner, MD.,rFVIIa的作用機(jī)制與腦出血的治療,Slide No. 15 ,rFVIIa的國際多中心研究,全球多中心研究#1371研究（400個病人）rFVIIa 劑量: 40, 80 and 160 g/kg,Slide No. 16 ,應(yīng)用于腦出血的臨床證據(jù),N = 400 病人進(jìn)行隨機(jī),CT基礎(chǔ)值,安慰劑 N = 100,諾其40 g/kgN = 100,諾其 80 g/kgN = 100,諾其 160 g/kgN = 100,療效用藥后24h血腫增加的百分比,臨床轉(zhuǎn)歸 死亡率 mRS Barthel 指數(shù) E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL,24 小時,90 天,60 分鐘,3 小時,基礎(chǔ)狀態(tài)，24小時和72小時進(jìn)行CT 掃描,安全性不良事件觀察90天時的不良事件,Slide No. 17 ,Australia New Zealand10 sites,United States11 sites,Canada6 sites,Europe 40 sites,Asia6 sites,20 國家 73 中心 入選時間: 8/29/02 至 6/3/04,Slide No. 18 ,應(yīng)用于腦出血的臨床證據(jù),1. Brott T et al. Stroke. 1997;28:1-52. Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.,迄今為止規(guī)模最大的腦出血藥物學(xué)治療研究,Slide No. 19 ,結(jié)果: 開始治療的時間,400 病人隨機(jī) ITT病例 = 399 1人退出治療時間平均 癥狀發(fā)作-CT 間隔 114 35 min平均 CT-治療間隔 54 21 min平均 癥狀發(fā)作-治療時間 167 32 min,0,2 hrs,3 hrs,1 hr,癥狀發(fā)作-CT,CT治療,Slide No. 20 ,治療24h后出血量的平均改變,29%,p-Value,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,安慰劑,p=0.0112 綜合 rFVIIa vs 安慰劑,p=0.006 綜合 rFVIIa vs 安慰劑,ICH + IVH 體積,ICH 體積,Slide No. 21 ,16%,治療24h后出血量的平均改變,29%,14%,11%,P=0.015*,P=0.012*,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,安慰劑,治療組聯(lián)合,14%,*ICTR values,52% RR,45% RR,62% RR,RR = relative reduction 相對下降,rFVIIa 組減少持續(xù)出血達(dá)52%,Slide No. 22 ,rFVIIa 組減少7-14ml,72h后腦損傷體積的絕對改變,p 0.05,p 0.05,p 0.005,p0.05,p0.005,-1.6,-2.9,-5.1,-3.9,-6.5,-8.0,-7.1,-11.2,-13.8,Slide No. 23 ,死亡率降低 38,* Chi-square test,相對降低,p Value*,29%,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,安慰劑,p=0.025 綜合 rFVIIa vs 安慰劑,Slide No. 24 ,01無明顯功能障礙,100%,80%,60%,40%,20%,0%,160 g/kg,80 g/kg,40 g/kg,Placebo,23輕至中度功能障礙,45中重度至重度功能障礙,6死亡,90天時mRS,Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.,Slide No. 25 ,90天時的巴氏指數(shù),Barthel Index 95100: full functionality; Barthel Index 60: functional independence; Barthel Index 050: severely functionally impaired.,完全功能恢復(fù),嚴(yán)重功能障礙,死亡,生活自理,Slide No. 26 ,各項評分的具體結(jié)果,Slide No. 27 ,血栓發(fā)生的嚴(yán)重不良事件,血栓發(fā)生的頻率( SAEs),* Fis