侵襲性肺炎球菌疾病概論

PneumococcalDiseaseOverview,第一部分：肺炎球菌疾病介紹第二部分：全球肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān)第三部分：中國肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān)第四部分：肺炎球菌血清型分布第五部分：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),Contents,肺炎球菌疾病介紹,格蘭氏陽性雙球菌莢膜外覆多糖莢膜：血清分群/型依據(jù)主要毒力因子具有抗原活性發(fā)現(xiàn)：45個(gè)血清群，92血清型（20-25種可致?。?Serotype 19F; Photograph by Rob Smith (Wyeth),莢膜：毒性/自我保護(hù)主要毒力因子抵御不良環(huán)境保護(hù)不被吞噬,莢膜多糖：抗原性非T細(xì)胞依賴免疫反應(yīng)單獨(dú)對(duì)人/動(dòng)物無毒性,病原菌：肺炎球菌,菌/敗血癥菌血癥性肺炎,腦膜炎,中耳炎, 鼻竇炎, 非菌血癥性肺炎,進(jìn)入血流,局部浸潤,定植,穿越粘膜屏障,侵襲性PD（IPD）,非侵襲性PD,IPD（invasive pneumococcal disease 侵襲性肺炎球菌疾?。┰谡o菌部位分離到肺炎球菌，如細(xì)菌性腦膜炎、菌/敗血癥、菌血癥性肺炎。,正常定植呼吸道粘膜不發(fā)病,抵抗力下降侵入粘膜,肺炎,鼻竇炎,中耳炎,菌血癥,腦膜炎,骨髓炎,肺炎,肺炎球菌致病機(jī)理,全球肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),全球全人群肺炎球菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān),GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet 2016; 388: 1545-602GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Lancet 2016; 388: 1459544GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Lancet 2016; 388: 160358,全球全人群細(xì)菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān)（GBD 2015數(shù)據(jù)）,細(xì)菌性腦膜炎中，肺炎球菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重,全球全人群肺炎球菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān),GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet 2016, 388: 1545-602,全球全人群細(xì)菌性腦膜炎并發(fā)癥（GBD 2015數(shù)據(jù)）,細(xì)菌性腦膜炎中，肺炎球菌性腦膜炎引起的并發(fā)癥最嚴(yán)重,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),WHO估算全球5歲兒童死亡數(shù)病因分布, 2008,2008年，WHO估算全球約880萬名5歲兒童死亡47.6萬名（33.352.9萬）死于肺炎球菌感染（占所有死亡病例5%）,5歲因肺炎球菌疾病死亡兒童地區(qū)分布, 2008,WHO/IVB, 2012 /immunization/monitoring_surveillance/burden/estimates/Pneumo_hib/en/,5歲因肺炎球菌疾病死亡兒童病例分布, 2008,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),5歲兒童肺炎球菌疾病死亡率（/100,000人）,5歲兒童因肺炎球菌死亡人數(shù)最多的10個(gè)國家,*圓形大小代表因肺炎球菌死亡人數(shù)的多少。 *國家 (死亡人數(shù)): 印度 (142000), 尼日利亞 (86000), 埃塞爾比亞 (57000), 剛果(51000), 阿富汗 (31000), 中國 (30000), 巴基斯坦 (27000), 孟加拉國 (21000), 安哥拉 (20000), 及 烏干達(dá) (19000).,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),BRAVO L C. Vaccine, 2009, 27(52): 7282-91.,亞洲部分地區(qū)全人群IPD病死率,亞太地區(qū)肺炎球菌疾病病死率,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),肺炎球菌感染可引發(fā)腦膜炎、菌血癥、肺炎等嚴(yán)重疾病1,世界衛(wèi)生組織關(guān)于肺炎球菌疫苗的立場文件（2012 年） OBrien KL, et al. Burden of disease caused by SP in children younger than 5 years blobal estimates. Lancet 2009; 374: 893-902,Lancet 2009年報(bào)告估算22000年全球有1450萬例5歲以下兒童嚴(yán)重肺炎球菌性疾病，導(dǎo)致826,000例1-59個(gè)月的幼兒死亡中國在全球5歲以下兒童肺炎球菌性疾病病例數(shù)最高的十個(gè)國家中位列第二，占比達(dá)12%,世界衛(wèi)生組織2012年報(bào)告：2008年全球約有880萬名5歲以下兒童死亡，其中約476,000名5歲以下兒童死于肺炎球菌感染。發(fā)展中國家肺炎球菌感染的發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)高于工業(yè)化國家1,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),肺炎球菌性腦膜炎可導(dǎo)致嚴(yán)重后遺癥,約每3個(gè)肺炎球菌性腦膜炎患兒中超過1個(gè)會(huì)出現(xiàn)后遺癥,肺炎球菌性腦膜炎后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Edmond K, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:317-28.,死亡占比高在疫苗可預(yù)防疾病中，肺炎球菌疾病是導(dǎo)致全球5歲以下兒童死亡的重要病因（32%）。,高發(fā)病率 2歲以下兒童是侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）的易感人群。,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),OBrien KL, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009 Sep 12;374(9693):893-902.,全球5歲以下兒童死于疫苗可預(yù)防疾病的比例,侵襲性肺炎球菌性肺炎: 90%侵襲性肺炎球菌性腦膜炎: 7%其它: 3%,5歲以下兒童死于肺炎球菌性疾病的類型,全球兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),WHO立場文件-2012：全球約75% IPD病例和83%肺炎球菌腦膜炎病例發(fā)生于2歲兒童IPD病死率很高：在發(fā)展中國家，膿毒血癥病死率20%，腦膜炎病死率50%，幼齡嬰兒死亡率更高腦膜炎幸存者中，長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率高達(dá)58%,WHO position paper, 2012,中國肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),病例數(shù)在全球居前十位的國家均在亞洲和非洲，占全球總病例數(shù)的66%,其它國家占34%.,中國居第二位，占全球總病例數(shù)的12%（印度第一，27%）,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,據(jù)估算中國5歲兒童肺炎球菌疾病病例數(shù)居全球第二,亞非其他國家54%,其他國家34%,中國兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),三類腦膜炎中，肺炎球菌腦膜炎疾病負(fù)擔(dān)最重,中國肺炎球菌腦膜炎疾病負(fù)擔(dān),孫謹(jǐn)芳, 么鴻雁, 于石成, et al. 疾病監(jiān)測. 2015: 1008,DALY: 傷殘調(diào)整生命年; YLD: 傷殘?jiān)斐傻纳鼡p失年; YLL: 早死造成的生命損失年,中國CDC采用來自GBD 2010的數(shù)據(jù)，分析中國細(xì)菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān),3類細(xì)菌性腦膜炎2010年疾病負(fù)擔(dān)對(duì)比分析,中國兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),菌血癥性肺炎是肺炎的嚴(yán)重形式衛(wèi)計(jì)委2011年中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報(bào)告：肺炎是中國5歲以下兒童主要死因的第二位1,1. 中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報(bào)告(2011).,中國兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),1-4歲嬰幼兒死亡原因1,1-11個(gè)月嬰兒死亡原因1,菌血癥性肺炎是肺炎的嚴(yán)重形式2010年權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀發(fā)表 “2008年中國5歲以下兒童死亡原因調(diào)查報(bào)告”1-11個(gè)月嬰兒死亡原因近半是肺炎,1. Rudan I, et al. Lancet. 2010;375:10839.2. UNICEF/WHO. Pneumonia:The forgotten killer of children. 2006. P7.,中國兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān),注：在中國Hib,肺炎球菌及流感病毒已有疫苗應(yīng)用,菌血癥性肺炎是肺炎的嚴(yán)重形式肺炎球菌是我國5歲兒童肺炎的重要病原,2010年全球健康數(shù)據(jù)估算中國0-4歲兒童肺炎球菌占新發(fā)重癥急性下呼吸道感染病原18.3%1,系統(tǒng)綜述：估算中國0-4歲兒童新發(fā)重癥下呼吸道感染主要致病原占比,1. Rudan I, et al. J Glob Health. 2013 Jun;3(1):10401.,呼吸道合胞病毒28%,流感病毒17%,Hib5.8%,中國兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān)（南京）,2009-2013年南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院收治的IPD患兒43例,周凱,謝國錦,王曉衛(wèi),等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2015:3392,中國兒童肺炎球菌疾病負(fù)擔(dān)（重慶）,回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010-2014年收治的IPD患兒臨床資料102例,鄒志平. 深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2015: 189,102例患兒臨床診斷（多重感染嚴(yán)重）敗血癥82例化膿性腦膜炎40例胸腔積液10例腦積水10例顱腦外傷后并發(fā)敗血癥8例膿毒性休克7例,中國肺炎球菌腦膜炎疾病負(fù)擔(dān),5歲以下兒童，尤其是1歲嬰兒是肺炎球菌腦膜炎發(fā)病和死亡的高發(fā)人群,孫謹(jǐn)芳, 么鴻雁, 于石成, et al. 疾病監(jiān)測. 2015: 1008,DALY: 傷殘調(diào)整生命年; YLD: 傷殘?jiān)斐傻纳鼡p失年; YLL: 早死造成的生命損失年,中國CDC采用來自GBD 2010的數(shù)據(jù)，分析中國細(xì)菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān),Li Y, Yin Z, Shao Z, et al. Emerg Infect Dis, 2014,20(1):61-9.,中國兒童細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病率,中國全人群細(xì)菌性腦膜炎年發(fā)病率為1.84-2.93/100,000人，其中，5歲兒童為6.95-22.3/100,000人,中國4地區(qū)共監(jiān)測到實(shí)驗(yàn)室確診細(xì)菌性腦膜炎病例74例（全人群）,2歲兒童細(xì)菌性腦膜炎病例共24例,中國兒童細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病率（山東）,山東省細(xì)菌性腦膜炎流行病學(xué)多中心監(jiān)測：所有病例數(shù)：309例病原菌檢測陽性：61例,細(xì)菌性腦膜炎病例中，6歲人群占37.93%,張巖, 李漫時(shí), 宋立志, 等. 疾病監(jiān)測, 2014,(01):48-51.,37.93%,回顧性收集南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院2011-2015年住院的細(xì)菌性腦膜炎患兒臨床資料95例（中位年齡0.44歲）,中國兒童細(xì)菌性腦膜炎病原構(gòu)成（廣東）,彭瓊玲, 吳渚, 劉朵朵, 陶少華. 臨床兒科雜志. 2016. (06): 425-429.,中國兒童細(xì)菌性腦膜炎病原構(gòu)成（浙江）,注：新生兒組(0-28d)42株；嬰兒組(1歲)42株；兒童組(1歲)18株,回顧性分析溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2004-2015年腦膜炎患兒臨床資料100例，分離出病原菌102株,林羅娜, 林立, 溫順航, 等. 臨床兒科雜志. 2016. (02): 105-110.,中國兒童細(xì)菌性腦膜炎病原構(gòu)成（河南）,2010-2013河南濮陽細(xì)菌性腦炎、腦膜炎流行病學(xué)多中心監(jiān)測：所有病例數(shù)：240例病原菌檢測陽性：36例，全為4歲兒童（1歲嬰兒28例）,廣西貴港市急性腦炎、腦膜炎流行病學(xué)多中心監(jiān)測：所有病例數(shù)：883例，其中，0-4歲嬰幼兒占50.17%死亡病例數(shù)：41例,中國兒童細(xì)菌性腦膜炎病原構(gòu)成（廣西）,譚毅, 謝藝紅, 楊進(jìn)業(yè), 等. 中國公共衛(wèi)生, 2014,(03):353-356.,中國兒童敗血癥病原構(gòu)成（浙江）,回顧性分析2005-2014年浙江2家醫(yī)院兒科收治的兒童敗血癥患兒血培養(yǎng)病原菌，比較前5年(2005-2009年,143例)和后5年(2010-2014年, 96例)病原菌構(gòu)成。,黃夢, 李克誠, 徐旭. 中國生化藥物雜志. 2016. (02): 165-168.,中國兒童侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）住院負(fù)擔(dān)（上海）,宋圣帆, 葉露, 胡善聯(lián), 等. 中國衛(wèi)生資源, 2014,(04):277-280.,2011年上海地區(qū)所有醫(yī)院全年齡段人群IPD（腦膜炎，菌血癥和肺炎）住院醫(yī)療數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：肺炎住院患者數(shù)：27,723例腦膜炎住院患者數(shù)：250例未見菌血癥住院患者,5歲兒童肺炎球菌性肺炎發(fā)病率較高、住院時(shí)間較長、醫(yī)療花費(fèi)較高,中國兒童IPD住院負(fù)擔(dān)（上海）,宋圣帆, 葉露, 胡善聯(lián), 等. 中國衛(wèi)生資源, 2014,(04):277-280.,2011年上海地區(qū)所有醫(yī)院全年齡段人群IPD（腦膜炎，菌血癥和肺炎）住院醫(yī)療數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：肺炎住院患者數(shù)：27,723例腦膜炎住院患者數(shù)：250例未見菌血癥住院患者,5歲兒童肺炎球菌性腦膜炎發(fā)病率高、住院時(shí)間長、醫(yī)療花費(fèi)高,中國兒童肺炎球菌耐藥性,肺炎球菌對(duì)第3代頭孢菌素頭孢曲松的不敏感率由2.8%迅速上升至24.7%。,姚開虎等. 中國當(dāng)代兒科雜志 2008;10(3):275-279,2006-2007年，收集全國四所有代表性兒童醫(yī)院（北京兒童醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、廣州兒童醫(yī)院和深圳兒童醫(yī)院）5歲住院肺炎兒童中臨床分離的肺炎球菌，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)將其與2000-2002年的研究進(jìn)行對(duì)比,回顧性分析2011-2015年浙江下呼吸道感染的學(xué)齡前患兒痰標(biāo)本3317例，培養(yǎng)分離獲得肺炎球菌陽性302例，分別進(jìn)行藥敏試驗(yàn),王利民, 吳俊琪, 方寅飛. 中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志. 2016. (09): 1349-1352.,肺炎球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率總體呈增長趨勢,中國兒童肺炎球菌耐藥性,2010-2013年，重慶兒童IPD和NP肺炎球菌對(duì)抗菌藥物的不敏感性比較,侵襲性肺炎球菌耐藥性高于非侵襲性菌株,Kang LH, Liu MJ, Xu WC, et al. Saudi Med J. 2016. 37(4): 403-13.,中國兒童侵襲性肺炎球菌耐藥性,肺炎球菌對(duì)2種及以上抗菌藥物耐藥的比例,2010年，從北京上呼吸道感染患兒中得到140株肺炎球菌菌株，以此分析肺炎球菌對(duì)抗生素的耐藥情況。,Zhou L,et al.Vaccine 29 (2011) 7704 7710,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性（北京）,肺炎球菌對(duì)3種及以上抗菌藥物耐藥的比例,2013-2014年，北京兒童醫(yī)院收集該院14歲住院患兒肺炎球菌187株(其中侵襲性菌株21株，非侵襲性菌株166株)，分別進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。,Lyu S, Yao KH, Dong F, et al.Pediatr Infect Dis J. 2016. 35(3): 316-21.,92.9%,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性（北京）,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性,我國肺炎球菌對(duì)常用抗生素的多重耐藥發(fā)生率高,多重耐藥83.3%,2012亞太耐藥監(jiān)測網(wǎng)(ANSORP):我國肺炎球菌多重耐藥比例2,在過去的幾十年里，肺炎球菌耐藥的流行病學(xué)一致受到抗菌素的廣泛應(yīng)用、耐藥克隆的傳播、和PCV疫苗引入的影響。在抗菌素被廣泛亂用、耐藥克隆大量傳播，而 PCV疫苗應(yīng)用較少的許多亞洲國家，肺炎球菌的耐藥尤其嚴(yán)重1,血清型19A是大環(huán)內(nèi)酯類藥耐藥和多重耐藥在亞洲地區(qū)發(fā)生率高的一個(gè)主要原因2,19A分離株多重耐藥80%,1. Song JH. Expert Rev Resp Med. 2013;7(5):491-8.2. Kim SH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1418-26.,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性,2010-2011年我國10個(gè)城市13家醫(yī)院臨床分離的非重復(fù)性肺炎球菌耐藥研究結(jié)果-不同年齡組耐藥率比較,我國5歲以下兒童肺炎球菌抗菌藥物耐藥率高于其他年齡組,=5歲兒童組耐藥率均顯著高于其它年齡組(P5%血清型),侵襲性肺炎球菌血清型分布(頻率5%血清型),中國兒童IPD血清型分布（全國性Meta-分析）,Su N, Han X, Yang YM, Lin JT. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016. 96(18): 1465-9.,全國性Meta分析選擇1980-2013年間發(fā)表的中國內(nèi)地侵襲性肺炎患兒體內(nèi)分離出的肺炎球菌文獻(xiàn)共分析相關(guān)文獻(xiàn)39篇可分型肺炎球菌樣本總數(shù)為7391株,血清型,血清型,中國兒童IPD血清型分布（全國性綜述）,18 歲人群肺炎球菌相關(guān)病例研究中，5 歲人群侵襲性肺炎菌株19A、19F、14 比例之和超過50%，PCV7、沛兒13覆蓋率分別為60. 2%、87. 7%1,1. 韋寧, 等. 中國疫苗和免疫. 2014;20(6):547-55.,中國5歲人群IPD血清型分布圖,Lyu S, Yao KH, Dong F, et al.Pediatr Infect Dis J. 2016. 35(3): 316-21.,2013-2014年北京兒童醫(yī)院收集14歲住院患兒侵襲性肺炎球菌21株,中國兒童IPD血清型分布（北京）,血清型,兒童IPD血清型分布（深圳）,2010-2013深圳IPD患兒76例，分離得到肺炎球菌74株,陸燦. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2015. (07): 990-992.,血清型,2009-2012年，深圳市兒童醫(yī)院收集14歲以下IPD患兒肺炎球菌分離株89株,Ma X,et al. PLoS One. 2013 Jun 28,兒童IPD血清型分布（深圳）,2010-2013年，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收集11歲IPD患兒侵襲性肺炎球菌51株,Kang LH, Liu MJ, Xu WC, et al.Saudi Med J. 2016. 37(4): 403-13.,兒童IPD血清型分布（重慶）,血清型,兒童IPD血清型分布（南京）,2009-2013年南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院收治的IPD患兒43例分離得到侵襲性肺炎球菌51株,周凱,謝國錦,王曉衛(wèi),等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2015:3392,血清型,兒童IPD血清型分布（南京）,2007-2011年南京市兒童侵襲性肺炎球菌56株(約50%來自肺炎患者),苗丹青, 徐飛, 李軍強(qiáng)等. 中國醫(yī)學(xué)工程. 2016. (02): 12-15.,王