侵襲性肺炎球菌疾病概論

PneumococcalDiseaseOverview,第一部分：肺炎球菌疾病介紹第二部分：全球肺炎球菌疾病負擔第三部分：中國肺炎球菌疾病負擔第四部分：肺炎球菌血清型分布第五部分：藥物經濟學,Contents,肺炎球菌疾病介紹,格蘭氏陽性雙球菌莢膜外覆多糖莢膜：血清分群/型依據主要毒力因子具有抗原活性發(fā)現：45個血清群，92血清型（20-25種可致?。?Serotype 19F; Photograph by Rob Smith (Wyeth),莢膜：毒性/自我保護主要毒力因子抵御不良環(huán)境保護不被吞噬,莢膜多糖：抗原性非T細胞依賴免疫反應單獨對人/動物無毒性,病原菌：肺炎球菌,菌/敗血癥菌血癥性肺炎,腦膜炎,中耳炎, 鼻竇炎, 非菌血癥性肺炎,進入血流,局部浸潤,定植,穿越粘膜屏障,侵襲性PD（IPD）,非侵襲性PD,IPD（invasive pneumococcal disease 侵襲性肺炎球菌疾?。┰谡o菌部位分離到肺炎球菌，如細菌性腦膜炎、菌/敗血癥、菌血癥性肺炎。,正常定植呼吸道粘膜不發(fā)病,抵抗力下降侵入粘膜,肺炎,鼻竇炎,中耳炎,菌血癥,腦膜炎,骨髓炎,肺炎,肺炎球菌致病機理,全球肺炎球菌疾病負擔,全球全人群肺炎球菌性腦膜炎疾病負擔,GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet 2016; 388: 1545-602GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Lancet 2016; 388: 1459544GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Lancet 2016; 388: 160358,全球全人群細菌性腦膜炎疾病負擔（GBD 2015數據）,細菌性腦膜炎中，肺炎球菌性腦膜炎疾病負擔最嚴重,全球全人群肺炎球菌性腦膜炎疾病負擔,GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet 2016, 388: 1545-602,全球全人群細菌性腦膜炎并發(fā)癥（GBD 2015數據）,細菌性腦膜炎中，肺炎球菌性腦膜炎引起的并發(fā)癥最嚴重,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,WHO估算全球5歲兒童死亡數病因分布, 2008,2008年，WHO估算全球約880萬名5歲兒童死亡47.6萬名（33.352.9萬）死于肺炎球菌感染（占所有死亡病例5%）,5歲因肺炎球菌疾病死亡兒童地區(qū)分布, 2008,WHO/IVB, 2012 /immunization/monitoring_surveillance/burden/estimates/Pneumo_hib/en/,5歲因肺炎球菌疾病死亡兒童病例分布, 2008,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,5歲兒童肺炎球菌疾病死亡率（/100,000人）,5歲兒童因肺炎球菌死亡人數最多的10個國家,*圓形大小代表因肺炎球菌死亡人數的多少。 *國家 (死亡人數): 印度 (142000), 尼日利亞 (86000), 埃塞爾比亞 (57000), 剛果(51000), 阿富汗 (31000), 中國 (30000), 巴基斯坦 (27000), 孟加拉國 (21000), 安哥拉 (20000), 及 烏干達 (19000).,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,BRAVO L C. Vaccine, 2009, 27(52): 7282-91.,亞洲部分地區(qū)全人群IPD病死率,亞太地區(qū)肺炎球菌疾病病死率,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,肺炎球菌感染可引發(fā)腦膜炎、菌血癥、肺炎等嚴重疾病1,世界衛(wèi)生組織關于肺炎球菌疫苗的立場文件（2012 年） OBrien KL, et al. Burden of disease caused by SP in children younger than 5 years blobal estimates. Lancet 2009; 374: 893-902,Lancet 2009年報告估算22000年全球有1450萬例5歲以下兒童嚴重肺炎球菌性疾病，導致826,000例1-59個月的幼兒死亡中國在全球5歲以下兒童肺炎球菌性疾病病例數最高的十個國家中位列第二，占比達12%,世界衛(wèi)生組織2012年報告：2008年全球約有880萬名5歲以下兒童死亡，其中約476,000名5歲以下兒童死于肺炎球菌感染。發(fā)展中國家肺炎球菌感染的發(fā)病率和死亡率遠高于工業(yè)化國家1,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,肺炎球菌性腦膜炎可導致嚴重后遺癥,約每3個肺炎球菌性腦膜炎患兒中超過1個會出現后遺癥,肺炎球菌性腦膜炎后遺癥發(fā)生風險,Edmond K, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:317-28.,死亡占比高在疫苗可預防疾病中，肺炎球菌疾病是導致全球5歲以下兒童死亡的重要病因（32%）。,高發(fā)病率 2歲以下兒童是侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）的易感人群。,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,OBrien KL, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009 Sep 12;374(9693):893-902.,全球5歲以下兒童死于疫苗可預防疾病的比例,侵襲性肺炎球菌性肺炎: 90%侵襲性肺炎球菌性腦膜炎: 7%其它: 3%,5歲以下兒童死于肺炎球菌性疾病的類型,全球兒童肺炎球菌疾病負擔,WHO立場文件-2012：全球約75% IPD病例和83%肺炎球菌腦膜炎病例發(fā)生于2歲兒童IPD病死率很高：在發(fā)展中國家，膿毒血癥病死率20%，腦膜炎病死率50%，幼齡嬰兒死亡率更高腦膜炎幸存者中，長期神經系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率高達58%,WHO position paper, 2012,中國肺炎球菌疾病負擔,病例數在全球居前十位的國家均在亞洲和非洲，占全球總病例數的66%,其它國家占34%.,中國居第二位，占全球總病例數的12%（印度第一，27%）,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,據估算中國5歲兒童肺炎球菌疾病病例數居全球第二,亞非其他國家54%,其他國家34%,中國兒童肺炎球菌疾病負擔,三類腦膜炎中，肺炎球菌腦膜炎疾病負擔最重,中國肺炎球菌腦膜炎疾病負擔,孫謹芳, 么鴻雁, 于石成, et al. 疾病監(jiān)測. 2015: 1008,DALY: 傷殘調整生命年; YLD: 傷殘造成的生命損失年; YLL: 早死造成的生命損失年,中國CDC采用來自GBD 2010的數據，分析中國細菌性腦膜炎疾病負擔,3類細菌性腦膜炎2010年疾病負擔對比分析,中國兒童肺炎球菌疾病負擔,菌血癥性肺炎是肺炎的嚴重形式衛(wèi)計委2011年中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報告：肺炎是中國5歲以下兒童主要死因的第二位1,1. 中國婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報告(2011).,中國兒童肺炎球菌疾病負擔,1-4歲嬰幼兒死亡原因1,1-11個月嬰兒死亡原因1,菌血癥性肺炎是肺炎的嚴重形式2010年權威醫(yī)學雜志柳葉刀發(fā)表 “2008年中國5歲以下兒童死亡原因調查報告”1-11個月嬰兒死亡原因近半是肺炎,1. Rudan I, et al. Lancet. 2010;375:10839.2. UNICEF/WHO. Pneumonia:The forgotten killer of children. 2006. P7.,中國兒童肺炎球菌疾病負擔,注：在中國Hib,肺炎球菌及流感病毒已有疫苗應用,菌血癥性肺炎是肺炎的嚴重形式肺炎球菌是我國5歲兒童肺炎的重要病原,2010年全球健康數據估算中國0-4歲兒童肺炎球菌占新發(fā)重癥急性下呼吸道感染病原18.3%1,系統(tǒng)綜述：估算中國0-4歲兒童新發(fā)重癥下呼吸道感染主要致病原占比,1. Rudan I, et al. J Glob Health. 2013 Jun;3(1):10401.,呼吸道合胞病毒28%,流感病毒17%,Hib5.8%,中國兒童肺炎球菌疾病負擔（南京）,2009-2013年南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院收治的IPD患兒43例,周凱,謝國錦,王曉衛(wèi),等.中華醫(yī)院感染學雜志.2015:3392,中國兒童肺炎球菌疾病負擔（重慶）,回顧性分析重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院2010-2014年收治的IPD患兒臨床資料102例,鄒志平. 深圳中西醫(yī)結合雜志. 2015: 189,102例患兒臨床診斷（多重感染嚴重）敗血癥82例化膿性腦膜炎40例胸腔積液10例腦積水10例顱腦外傷后并發(fā)敗血癥8例膿毒性休克7例,中國肺炎球菌腦膜炎疾病負擔,5歲以下兒童，尤其是1歲嬰兒是肺炎球菌腦膜炎發(fā)病和死亡的高發(fā)人群,孫謹芳, 么鴻雁, 于石成, et al. 疾病監(jiān)測. 2015: 1008,DALY: 傷殘調整生命年; YLD: 傷殘造成的生命損失年; YLL: 早死造成的生命損失年,中國CDC采用來自GBD 2010的數據，分析中國細菌性腦膜炎疾病負擔,Li Y, Yin Z, Shao Z, et al. Emerg Infect Dis, 2014,20(1):61-9.,中國兒童細菌性腦膜炎發(fā)病率,中國全人群細菌性腦膜炎年發(fā)病率為1.84-2.93/100,000人，其中，5歲兒童為6.95-22.3/100,000人,中國4地區(qū)共監(jiān)測到實驗室確診細菌性腦膜炎病例74例（全人群）,2歲兒童細菌性腦膜炎病例共24例,中國兒童細菌性腦膜炎發(fā)病率（山東）,山東省細菌性腦膜炎流行病學多中心監(jiān)測：所有病例數：309例病原菌檢測陽性：61例,細菌性腦膜炎病例中，6歲人群占37.93%,張巖, 李漫時, 宋立志, 等. 疾病監(jiān)測, 2014,(01):48-51.,37.93%,回顧性收集南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院2011-2015年住院的細菌性腦膜炎患兒臨床資料95例（中位年齡0.44歲）,中國兒童細菌性腦膜炎病原構成（廣東）,彭瓊玲, 吳渚, 劉朵朵, 陶少華. 臨床兒科雜志. 2016. (06): 425-429.,中國兒童細菌性腦膜炎病原構成（浙江）,注：新生兒組(0-28d)42株；嬰兒組(1歲)42株；兒童組(1歲)18株,回顧性分析溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院2004-2015年腦膜炎患兒臨床資料100例，分離出病原菌102株,林羅娜, 林立, 溫順航, 等. 臨床兒科雜志. 2016. (02): 105-110.,中國兒童細菌性腦膜炎病原構成（河南）,2010-2013河南濮陽細菌性腦炎、腦膜炎流行病學多中心監(jiān)測：所有病例數：240例病原菌檢測陽性：36例，全為4歲兒童（1歲嬰兒28例）,廣西貴港市急性腦炎、腦膜炎流行病學多中心監(jiān)測：所有病例數：883例，其中，0-4歲嬰幼兒占50.17%死亡病例數：41例,中國兒童細菌性腦膜炎病原構成（廣西）,譚毅, 謝藝紅, 楊進業(yè), 等. 中國公共衛(wèi)生, 2014,(03):353-356.,中國兒童敗血癥病原構成（浙江）,回顧性分析2005-2014年浙江2家醫(yī)院兒科收治的兒童敗血癥患兒血培養(yǎng)病原菌，比較前5年(2005-2009年,143例)和后5年(2010-2014年, 96例)病原菌構成。,黃夢, 李克誠, 徐旭. 中國生化藥物雜志. 2016. (02): 165-168.,中國兒童侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）住院負擔（上海）,宋圣帆, 葉露, 胡善聯, 等. 中國衛(wèi)生資源, 2014,(04):277-280.,2011年上海地區(qū)所有醫(yī)院全年齡段人群IPD（腦膜炎，菌血癥和肺炎）住院醫(yī)療數據統(tǒng)計：肺炎住院患者數：27,723例腦膜炎住院患者數：250例未見菌血癥住院患者,5歲兒童肺炎球菌性肺炎發(fā)病率較高、住院時間較長、醫(yī)療花費較高,中國兒童IPD住院負擔（上海）,宋圣帆, 葉露, 胡善聯, 等. 中國衛(wèi)生資源, 2014,(04):277-280.,2011年上海地區(qū)所有醫(yī)院全年齡段人群IPD（腦膜炎，菌血癥和肺炎）住院醫(yī)療數據統(tǒng)計：肺炎住院患者數：27,723例腦膜炎住院患者數：250例未見菌血癥住院患者,5歲兒童肺炎球菌性腦膜炎發(fā)病率高、住院時間長、醫(yī)療花費高,中國兒童肺炎球菌耐藥性,肺炎球菌對第3代頭孢菌素頭孢曲松的不敏感率由2.8%迅速上升至24.7%。,姚開虎等. 中國當代兒科雜志 2008;10(3):275-279,2006-2007年，收集全國四所有代表性兒童醫(yī)院（北京兒童醫(yī)院、上海復旦大學附屬兒科醫(yī)院、廣州兒童醫(yī)院和深圳兒童醫(yī)院）5歲住院肺炎兒童中臨床分離的肺炎球菌，并進行藥敏試驗將其與2000-2002年的研究進行對比,回顧性分析2011-2015年浙江下呼吸道感染的學齡前患兒痰標本3317例，培養(yǎng)分離獲得肺炎球菌陽性302例，分別進行藥敏試驗,王利民, 吳俊琪, 方寅飛. 中國衛(wèi)生檢驗雜志. 2016. (09): 1349-1352.,肺炎球菌對抗菌藥物的耐藥率總體呈增長趨勢,中國兒童肺炎球菌耐藥性,2010-2013年，重慶兒童IPD和NP肺炎球菌對抗菌藥物的不敏感性比較,侵襲性肺炎球菌耐藥性高于非侵襲性菌株,Kang LH, Liu MJ, Xu WC, et al. Saudi Med J. 2016. 37(4): 403-13.,中國兒童侵襲性肺炎球菌耐藥性,肺炎球菌對2種及以上抗菌藥物耐藥的比例,2010年，從北京上呼吸道感染患兒中得到140株肺炎球菌菌株，以此分析肺炎球菌對抗生素的耐藥情況。,Zhou L,et al.Vaccine 29 (2011) 7704 7710,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性（北京）,肺炎球菌對3種及以上抗菌藥物耐藥的比例,2013-2014年，北京兒童醫(yī)院收集該院14歲住院患兒肺炎球菌187株(其中侵襲性菌株21株，非侵襲性菌株166株)，分別進行藥敏試驗。,Lyu S, Yao KH, Dong F, et al.Pediatr Infect Dis J. 2016. 35(3): 316-21.,92.9%,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性（北京）,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性,我國肺炎球菌對常用抗生素的多重耐藥發(fā)生率高,多重耐藥83.3%,2012亞太耐藥監(jiān)測網(ANSORP):我國肺炎球菌多重耐藥比例2,在過去的幾十年里，肺炎球菌耐藥的流行病學一致受到抗菌素的廣泛應用、耐藥克隆的傳播、和PCV疫苗引入的影響。在抗菌素被廣泛亂用、耐藥克隆大量傳播，而 PCV疫苗應用較少的許多亞洲國家，肺炎球菌的耐藥尤其嚴重1,血清型19A是大環(huán)內酯類藥耐藥和多重耐藥在亞洲地區(qū)發(fā)生率高的一個主要原因2,19A分離株多重耐藥80%,1. Song JH. Expert Rev Resp Med. 2013;7(5):491-8.2. Kim SH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1418-26.,中國兒童肺炎球菌多重耐藥性,2010-2011年我國10個城市13家醫(yī)院臨床分離的非重復性肺炎球菌耐藥研究結果-不同年齡組耐藥率比較,我國5歲以下兒童肺炎球菌抗菌藥物耐藥率高于其他年齡組,=5歲兒童組耐藥率均顯著高于其它年齡組(P5%血清型),侵襲性肺炎球菌血清型分布(頻率5%血清型),中國兒童IPD血清型分布（全國性Meta-分析）,Su N, Han X, Yang YM, Lin JT. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016. 96(18): 1465-9.,全國性Meta分析選擇1980-2013年間發(fā)表的中國內地侵襲性肺炎患兒體內分離出的肺炎球菌文獻共分析相關文獻39篇可分型肺炎球菌樣本總數為7391株,血清型,血清型,中國兒童IPD血清型分布（全國性綜述）,18 歲人群肺炎球菌相關病例研究中，5 歲人群侵襲性肺炎菌株19A、19F、14 比例之和超過50%，PCV7、沛兒13覆蓋率分別為60. 2%、87. 7%1,1. 韋寧, 等. 中國疫苗和免疫. 2014;20(6):547-55.,中國5歲人群IPD血清型分布圖,Lyu S, Yao KH, Dong F, et al.Pediatr Infect Dis J. 2016. 35(3): 316-21.,2013-2014年北京兒童醫(yī)院收集14歲住院患兒侵襲性肺炎球菌21株,中國兒童IPD血清型分布（北京）,血清型,兒童IPD血清型分布（深圳）,2010-2013深圳IPD患兒76例，分離得到肺炎球菌74株,陸燦. 國際檢驗醫(yī)學雜志. 2015. (07): 990-992.,血清型,2009-2012年，深圳市兒童醫(yī)院收集14歲以下IPD患兒肺炎球菌分離株89株,Ma X,et al. PLoS One. 2013 Jun 28,兒童IPD血清型分布（深圳）,2010-2013年，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院收集11歲IPD患兒侵襲性肺炎球菌51株,Kang LH, Liu MJ, Xu WC, et al.Saudi Med J. 2016. 37(4): 403-13.,兒童IPD血清型分布（重慶）,血清型,兒童IPD血清型分布（南京）,2009-2013年南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院收治的IPD患兒43例分離得到侵襲性肺炎球菌51株,周凱,謝國錦,王曉衛(wèi),等.中華醫(yī)院感染學雜志.2015:3392,血清型,兒童IPD血清型分布（南京）,2007-2011年南京市兒童侵襲性肺炎球菌56株(約50%來自肺炎患者),苗丹青, 徐飛, 李軍強等. 中國醫(yī)學工程. 2016. (02): 12-15.,王